Naujos įžvalgos ir galimas terapinis CB2 kanabinoidų receptorių taikymas esant CNS sutrikimams, 2 dalis

4.1.2. Depresija ir CB2R-ECS

Kadangi neurouždegimas vis labiau susijęs su daugeliu CNS sutrikimų, o mikroglijos ląstelės, smegenų vidinės imuninės ląstelės, yra pagrindiniai neurouždegiminių atsakų veiksniai, iškėlėme hipotezę, kad CB2R, išreikšti mikroglijoje ir dopamineuronuose, moduliuoja elgesio atsakymus CB2R sąlyginio išmušimo (cKO) atveju. .

Neurouždegimas yra uždegiminė reakcija, kuri veikia mūsų nervų sistemą ir naikina bei pažeidžia nervų ląsteles. Šis uždegiminis atsakas gali turėti keletą neigiamų pasekmių mūsų smegenims, iš kurių ne mažiau svarbus yra atminties praradimas.

Kai mūsų nervų sistema yra pažeista arba paveikta uždegimo, mūsų atmintis gali smarkiai nukentėti. Kartais galime pamiršti savo vardus ar mėgstamus dalykus ir gali būti paveiktas mūsų mąstymas, todėl sunku atlikti kasdienę veiklą. Šie klausimai gali sukelti nusivylimą ir nerimą, tačiau neturėtume prarasti vilties. Kai kurie metodai buvo labai sėkmingi, padėdami mums pagerinti atmintį ir užkirsti kelią nervų uždegimui.

Pirmas žingsnis yra skatinti mūsų nervų sistemos sveikatą išlaikant savo kūną sveiką. Tai apima sveiko kūno palaikymą mankštinantis, sveiką mitybą ir normalaus miego režimo palaikymą. Šios priemonės padės padidinti deguonies ir maistinių medžiagų, kurios yra svarbios nervų ląstelių funkcionavimui ir tinkamam atkūrimui, tiekimą.

Antrasis žingsnis yra pagerinti mūsų smegenų funkciją nuolat mokantis ir dalyvaujant sudėtingoje veikloje. Šia veikla stimuliuojant smegenis bus lengviau prisiminti ir išmokti naują informaciją, taip pat gali padėti išvengti neurouždegimo.

Galiausiai, teigiamas mąstymas ir optimistiškas požiūris taip pat labai svarbūs, kad mūsų kūnas ir smegenys būtų sveiki. Tyrimai rodo, kad teigiamas mąstymas ir teigiamos emocijos padeda sumažinti stresą ir nerimą, o tai ypač svarbu sušvelninant neurouždegimo padarinius.

Apibendrinant galima pasakyti, kad nors neurouždegimas gali paveikti mūsų atmintį, mes galime užkirsti kelią jo poveikiui ir jį sušvelninti išlikdami sveiki, užsiimdami sudėtinga veikla ir pozityviai mąstydami. Nepraraskite vilties ir tikėkite, kad galite pagerinti savo gyvenimą ir smegenų veiklą. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šie poveikiai gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šie poveikiai gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Tyrimų duomenys atskleidė, kad CB2R mikroglijos ir dopamino neuronuose yra susiję su CB2R neuroimuniniu moduliuojančiu poveikiu CNS sutrikimų pelių modeliuose. Modeliuojant depresiją pelių modeliuose, svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad yra įvairių depresijos tipų su gretutinėmis ligomis su psichikos ir neurologiniais sutrikimais.

Yra apribojimų ir, kad būtų naudingas, gyvūnų modelis nebūtinai turi būti tobulas sutrikimo atkartojimas nuspėjimo, veido ir konstrukcijos pagrįstumo požiūriu. Pavyzdžiui, didžiajai depresijai būdinga prislėgta nuotaika ir anhedonija – malonumo trūkumas, įskaitant kitus simptomus, tokius kaip sumažėjęs apetitas ir lytinis potraukis bei sutrikęs miegas.

Nors anhedoniją galima modeliuoti tiriant graužikus, depresinę nuotaiką sunku apibūdinti. Tačiau ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad ECS yra atsakingas už depresijos moduliavimą, o pranešimai, kad tarp ECS signalizacijos ir depresijos yra neigiamas ryšys [76].

Rimonabanto, CB1R antagonisto, naudojamo nutukimui dėl savižudybės ir depresijos rizikos gydyti, pašalinimas sulaukė didesnio susidomėjimo CB1R vaidmeniu veikiant nuotaiką ir emocinį elgesį. Kai kuriuose tyrimuose buvo tiriamas CB1R vaidmuo gydant depresiją naudojant daugiau pagrindinių ir klinikinių komponentų bei tokių veiksnių kaip stresas, sąveika su endokrinine sistema ir kanapių bei depresijos vartojimas, o rezultatai atskleidžiami. Kita vertus, CB2Rin afektinių sutrikimų dalyvavimas nesulaukė daug dėmesio [49].

Ankstesni tyrimai rodo, kad per didelė CB2R ekspresija sukėlė į depresiją panašų atsaką. CB2xP pelės (per daug ekspresuojančios CB2R) sumažino nejudrumo laiką ūminiuose depresijos modeliuose (uodegos pakabos ir naujumo nustatymo bei maitinimo testai) [72]. Mutantams (Cnr2−/− pelėms) pasireiškė adepresinis elgesys atliekant uodegos pakabos testą [56].

Atsižvelgiant į tai, rezultatai, gauti su dopamino neuronų ląstelių tipui būdingomis CB2R sąlyginio išmušimo (DAT-Cnr2) pelėmis, parodė į depresiją panašų elgesį, kurį rodo pailgėjęs nejudrumo laikas uodegos pakaboje ir priverstinio plaukimo testai [12]. Tačiau farmakologinis tyrimas, naudojant GW405833, CB2R agonistą, parodė, kad ūmus agonisto vartojimas nepakeitė nejudrumo laiko priverstinio plaukimo teste [77].

Svarbu atkreipti dėmesį į kai kurių šių gyvūnų depresijos modelių, kurie buvo suabejoti mokslo bendruomenėje, pagrįstumą ir mišrius bei prieštaringus atsakymus. Nepaisant to, CMS yra dažniausiai naudojamas gyvūnų depresijos modelis, kurio klinikinėje aplinkoje stebimas panašus elgsenos ir fiziologinis poveikis pacientams, sergantiems depresiniais sutrikimais [78–80].

CB2R dalyvavimas depresijoje buvo įrodytas tyrime su pelėmis, kurioms buvo taikoma CMS. Rezultatai parodė, kad CB2R baltymo lygis, išmatuotas imunoblotingu viso smegenų ekstrakte, buvo padidintas pelėms, kurioms buvo taikomas CMS 4 savaites [17, 45]. Tačiau kitas tyrimas parodė CB2R mRNR lygio sumažėjimą pelių, kurioms buvo taikoma CMS 7–8 savaites, hipokampe, palyginti su nepatyrusiomis kontrolinėmis grupėmis [72].

Prieštaravimas gali kilti dėl CMS poveikio laiko skirtumų ir smegenų sričių skirtumų, naudojamų CB2R mRNR lygiui matuoti. CMS protokolui būdingas sumažėjęs sacharozės suvartojimas, naudojamas kaip anhedonijos tipo atsako matas, būdingas depresijos požymis. Tyrimai su transgeninėmis pelėmis, kurios per daug ekspresuoja CB2R, parodė, kad nepakito sacharozės suvartojimas ir pelių nejudrumo laikas. atitinkamai į uodegos pakabos bandymą [72].

Tačiau kitame tyrime, atliktame siekiant įvertinti CB2R ligando sacharozės vartojimo poveikį ir kasdien švirkščiant JWH-015, CB2R agonisto, arba AM630, aCB2R antagonisto, nepakeitė CMS sukelto sacharozės vartojimo sumažėjimo [16]. ,17].

Apibendrinant, ikiklinikinių tyrimų rezultatai rodo galimą elgsenos ir molekulinį CB2R vaidmenį CMS. Tačiau vis dar yra nedaug literatūros apie CB2R vaidmenį žmonių depresijoje. Viename tyrime, atliktame su Japonijos pacientais, sergančiais depresija, autoriai nustatė, kad yra didelis CB2R geno Q63R polimorfizmo dažnis [16].

Be to, CB2R geno ekspresijos sumažėjimas buvo užfiksuotas smegenų regionuose, susijusiuose su emocionalumo reguliavimu, tokiuose kaip migdolinė dalis ir prefrontalinė žievė, atlikus pomirtinį tyrimą su savižudybėmis [81] ir pacientams, sergantiems didžiule depresija [82], o tai rodo CB2R vaidmenį. gali vaidinti depresiją ir šių receptorių potencialą kaip naują depresinių sutrikimų gydymo tikslą, tačiau šiai hipotezei reikia papildomo modeliavimo ir klinikinių tyrimų.

4.1.3. Šizofrenija ir CB2R-ECS

Šizofrenija yra psichozinio sutrikimo tipas, kuriam būdingi mąstymo sutrikimai, haliucinacijos ir kliedesiai, susiję su genetiniais ir epigenetiniais rizikos veiksniais. EKS reguliavimo sutrikimai su pakitusiais eCB lygiais buvo susiję su šizofrenijos išsivystymu. Iš tiesų, eCB receptorių tankis ir eCB lygiai buvo pasiūlyti kaip galimi neuropsichiatrinių sutrikimų biomarkeriai [75].

Taigi hipotezė dėl savarankiško gydymo kanabinoidais, ankstyvo kanapių poveikio ir psichozės atsiradimo pažeidžiamiems paaugliams paskatino domėtis ECS pokyčiais neuropsichiatrinių sutrikimų atvejais. Pastaruoju metu taip pat didėja susidomėjimas vaistažolių ir sintetinių ECB naudojimu simptominiam šizofrenijos gydymui [83].

Tyrimai, naudojant šizofrenijos gyvūnų modelius, parodė CB2R dalyvavimą šizofrenijoje. Ankstyvas graužikų motinos trūkumas yra neurologinio vystymosi streso pavyzdys, o kai kurie pranešimai rodo, kad motinos nepriteklius veikia ECS ir kad šie pokyčiai gali lemti siūlomą į šizofreniją panašų fenotipą [84, 85].

Tyrimas, skirtas įvertinti CB1R ir CB2R raišką hipokampe, parodė, kad motinos nepriteklius sukėlė reikšmingą CB2R imunoreaktyvumo padidėjimą hipokampo srityse, o tai rodo, kad CB2R gali būti susiję su neurologinio vystymosi psichikos ligomis, tokiomis kaip šizofrenija [86]. Išankstinio impulso slopinimo (PPI) testas yra vienas iš testų, naudojamų su šizofrenija susijusiam dėmesio trūkumui įvertinti [13].

Metamfetaminas ir MK{0}}, nekonkurencinis N-metil-Daspartato (NMDA) glutamaterginių receptorių antagonistas, yra du plačiai naudojami gyvūnų šizofrenijos modeliai, imituojantys poveikį, pastebėtą šizofrenija sergantiems asmenims [87]. Tyrimai parodė, kad AM630, CB2R antagonistas, pats neveikė PSI, tačiau sustiprino MK-801- ir metamfetamino sukeltą PSI sumažėjimą ir lokomotorinio aktyvumo padidėjimą [88].

Kitas tyrimas parodė, kad JWH015 vartojimas 1, 3 ir 10 mg/kg dozėmis padidino MK-801 sukeltą PSI sutrikimą [89]. CB2R vaidmuo sergant šizofrenija buvo ištirtas su genetiškai modifikuotomis pelėmis. Buvo pranešta, kad Cnr2-/- pelės buvo jautresnės hiperlokomocijai, kurią sukėlė ūminis kokaino poveikis, taip pat PPI ir pažinimo pokyčiai. Be to, šių mutantų Cnr2−/− pelių gydymas antipsichoziniu risperidonu normalizavo PSI rodmenis [56,90]. Įdomus dar vienas tyrimas parodė, kad CB2R reikalingas acetilcholino muskarino 4(M4) receptorių agonistų, tokių kaip UV0467154, antipsichoziniam poveikiui [91].

Šis tyrimas parodė, kad M4 receptorių stimuliavimas padidino eCB išsiskyrimą, tuo pačiu slopindamas dopamino išsiskyrimą, o tai reiškia, kad M4 agonistai turi įtakos antipsichoziniam veiksmingumui. Dėl to CB2R slopinimas antantagonistu AM630 užkirs kelią antipsichoziniam M4 agonistų poveikiui. Ikiklinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad kanabidiolis (CBD), kitas pagrindinis fitokanabinoidas, kuris neturi svaiginančio poveikio, turi antipsichozinių savybių [92–95], kurią sąlygoja CB2R aktyvinimas [96–98]. Reikėtų pažymėti, kad CBD yra ne svaiginanti, o ne psichoaktyvi kanapių augalo sudedamoji dalis.

Remiantis išvadomis, CB2R vaidina svarbų vaidmenį stiprinant antipsichozinių vaistų poveikį. Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad CB2R yra susijęs su šizofrenija. Nustatyta, kad šizofrenija sergančių pacientų periferinėse mononuklearinėse kraujo ląstelėse CNR2 geno ekspresija žymiai sumažėjo [99]. Japonijos šizofrenija sergantiems pacientams CNR2 polimorfizmairs12744386 ir rs2501432 buvo reikšmingi (Ishiguro ir kt., 2010), o CNR2 polimorfizmai rs2501432 ir rs22229579 buvo reikšmingi [Hanethnic00 populiacijoje Kinijoje.

Šie rezultatai rodo, kad CB2R vaidina lemiamą vaidmenį slopindamas psichozės simptomus. Tačiau reikia atlikti tolesnius kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kad būtų galima nustatyti CB2R vaidmenį gydant šizofreniją arba kaip papildomą strategiją.

4.1.4. CB2R-ECS priklausomybėje

Dėl visuotinio kanapių ir kanabinoidų vartojimo pramogoms ir medicinai reikia sutelkti dėmesį į besiformuojančią sudėtingą eCBome, susijusią su atlygio apdorojimu ir priklausomybe nuo narkotikų, kai atsiranda naujų kanapių vartojimo sutrikimų (CUD).

Atsiradus COVID{0}}pandemijai ir niokojančioms pasaulinėms pasekmėms, priklausomybė nuo narkotikų, ypač teopioidų epidemija, perdozavimas ir mirtis, padidėjęs alkoholio vartojimas ir nutukimas kelia didžiausią susirūpinimą [66]. Šios anksčiau nežinomos, bet visur esančios ECS atradimas ir faktas, kad CBR yra užkoduoti žmogaus genome 1 ir 6 chromosomose, lėmė kintantį kanabinoidų tyrimų kraštovaizdį ir pateikė mokslinius įrodymus apie galimą terapinę naudą, kai nukreipiama į ECS.

Vis dar yra spragų mūsų supratimu, tačiau atradimas apie CB2R raišką smegenų srityse, susijusiose su priklausomybe nuo narkotikų, pvz., ventralinėje tegmentinėje srityje (VTA), branduolio branduolyje (NAc), migdoliniame kūne ir hipokampe, išaiškino ir paskatino ištirti CB2R priklausomybės nuo narkotikų vaidmuo [101]. Todėl didėjantis susidomėjimas ir dėmesys CB2R, kaip priklausomybės nuo narkotikų gydymo taikiniui, iš dalies yra dėl jo neuroimuninės funkcijos, susijusios su atlygio keliu.

Farmakologiniai ir genetiniai tyrimai parodė, kad CB2R yra susiję su psichostimuliatorių, tokių kaip kokainas, amfetaminai ir metamfetaminai, poveikiu. Tyrimuose su genetiškai modifikuotomis pelėmis CB2R dalyvauja kokaino motoriniame sensibilizavime. Pelėms, kurios per daug ekspresuoja CB2R (CB2xP), pasireiškė sumažėjęs hiperlokomotorinis poveikis, reaguodamos į ūminį kokaino vartojimą, ir buvo mažiau jautrios motoriniam jautrumui po pakartotinio kokaino vartojimo [102].

Įdomu tai, kad pelėms, neturinčioms CB2R (Cnr2−/−), kurios padidino jautrumą kokaino sukeltai hiperlokomocijai, poveikis buvo priešingas [56]. Tyrimas, kurio tikslas buvo įvertinti psichostimuliatorių poveikį dopamino neurono CB2R sąlyginiam išmušimui (DAT-Cnr2 cKO) Pelės, turinčios lokomotorinį aktyvumą, parodė, kad pelėms padidėjo kokaino, amfetamino ir metamfetamino sukeltas hiperaktyvumas, be psichostimuliatorių sukelto jautrinimo, palyginti su laukinio tipo kontrolėmis. Be to, autoriai pranešė, kad kokainas, amfetaminai ir metamfetaminai sukėlė ryškią sąlyginę vietą (CPP) tiek DAT-Cnr2 cKO, tiek laukinio tipo pelėms [55].

Priešingai, tyrimai, naudojant JWH133, atskleidė sisteminį ir vietinį JWH133 skyrimą pelėms NAc blokuojamoje kokaino hiperlokomozijoje [41,103]. Atsižvelgiant į tai, tyrimas atskleidė, kad JWH133 slopino kokaino ir nikotino sukeltą CPP laukinio tipo pelėse [55]. Tačiau kitame tyrime nustatyta, kad AM630 neturi įtakos lokomotoriniam poveikiui po ūmaus ar pakartotinio kokaino vartojimo žiurkėms [103, 104].

Šiuos neatitikimus galima paaiškinti gyvūnų rūšių ir naudojamų metodų skirtumais. Kadangi kokainas CB2xPanimals sukėlė nepasitenkinimą vieta, o ne pirmenybę vietai, o šioms transgeninėms pelėms buvo pablogėjęs gebėjimas savarankiškai vartoti kokainą [102], atrodo, kad CB2R yra susiję su sustiprinančiomis kokaino savybėmis.

Įrodymai taip pat parodė, kad JWH133 įvedimas į nosį arba intraacumbens neleido savarankiškai vartoti kokaino [41]. CB2R įtraukimas į priklausomybę sukeliančio elgesio modelį buvo įrodytas tyrime, naudojant natūralų CB2R agonistą - kariofileną (BCP). Rezultatai parodė, kad BCP susilpnino žiurkių savarankišką metamfetamino vartojimą, kurį iš dalies blokavo AM630 [105]. Tyrimas taip pat atskleidė, kad CB2R ištrynimas blokavo mažos dozės BCP sukeltą metamfetamino savarankiško vartojimo sumažėjimą.

Taip pat yra tyrimų apie CB2R vaidmenį keičiant alkoholio vartojimą ir atlygį. BCP injekcija sumažino etanolio CPP ir etanolio suvartojimą pelėms, padidino savanorišką etanolio vartojimą dviejų butelių paradigmoje ir paskatino gerti etanolį savarankiškai vartojant mutantines Cnr2−/− peles [106,107]. Be to, nuolatinė JWH015 injekcija padidino alkoholio suvartojimą pelėms, kurios anksčiau buvo patyrusios lėtinį stresą, o pelėms, kurios nebuvo paveiktos lėtinio streso, tai neturėjo jokio poveikio [64, 108].

Neseniai atliktas tyrimas taip pat parodė, kad alkoholio poveikis paauglystėje padidino CB2R migdolinio kūno ekspresiją žiurkėms [109]. Didelis vieno nukleotido polimorfizmo R63Q dažnis CNR2 genelocuse buvo pastebėtas Japonijos alkoholikų grupėje klinikinių tyrimų metu [64]. Šis vieno nukleotido polimorfizmas sukelia klaidingą mutaciją pirmajame intraląsteliniame domene, o tai sumažina fiziologinį atsaką į CB2R ligandą. 101].

Neseniai Navarrete ir kt. plačiai parengė reikšmingą -2 tipo kanabinoidinių receptorių dalyvavimo gydant medžiagų vartojimo sutrikimus, įskaitant alkoholį ir psichostimuliatorius (kokainą ir nikotiną) vertinimą, pabrėždamas CB2R rūšių skirtumus, susijusius su aptariamų SUD poveikiu (198). ). Jie padarė išvadą, kad kartu su esamomis galimybėmis farmakoterapinių preparatų, skirtų CB2Rsmight, kūrimas siūlo naujus metodus [110].

IPažymėtina, kad ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad CB2R ligandai gali moduliuoti atlygio sistemą ir padidinti supratimą apie neurouždegimą esant CNS sutrikimams. Visi aukščiau pateikti duomenys patvirtina CB2R vaidmenį, slopinantį priklausomybę sukeliantį alkoholio ir įvairių psichostimuliatorių poveikį, o tai rodo, kad CB2R gali būti nukreiptas gydant priklausomybę nuo narkotikų.

Todėl dabar vis daugiau dėmesio skiriama ir domimasi CB2R priklausomybės nuo narkotikų ir alkoholio atvejais, o vis daugiau pranešimų rodo, kad jų funkcinė išraiška ne tik atlygio grandinėse, bet ir CB2R-neuro-imuninio kryžminimo ir signalizacijos neuropsichiatrinių sutrikimų atvejais.

For more information:1950477648nn@gmail.com