Pranešama apie naujus įrodymus naudojant natūralius junginius 1

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Santrauka:Išsamūs eksperimentiniai, klinikiniai ir epidemiologiniai įrodymai paaiškino ir įrodė, kad natūralios kilmės produktai yra labai svarbūs siekiant užkirsti kelią ir (arba) palengvinti įvairius sutrikimus, įskaitant įvairių rūšių vėžį, į kuriuos mokslininkai skiria itin daug dėmesio. Tarp šių natūralių veikliųjų medžiagų tyrimų galima išskirti resveratrolio ir jo savybių, ypač galimo priešvėžinio vaidmens, akcentavimą. Resveratrolis yra natūralus produktas, įrodytas dėl savo gydomojo aktyvumo, pasižymintis nepaprastomis priešuždegiminėmis savybėmis. Taip pat buvo pranešta apie įvairius kitus privalumus / veiksmus, tokius kaip kardioprotekcinis, senėjimą stabdantis, antioksidantas ir kt., taip pat greitas virškinimas / absorbcija. Šia apžvalga siekiama surinkti ir pristatyti naujausius paskelbtus tyrimus apie resveratrolį ir jo poveikį vėžio prevencijai, molekulinius signalus (ypač p53 baltymų dalyvavimą) ir jo terapines perspektyvas. Pateikiama naujausia informacija apie gydomąjį resveratrolio poveikį ir sutelkta siekiant sukurti atnaujintą duomenų bazę, skirtą šiai aukščiau pateiktai temai.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Raktiniai žodžiai:resveratrolis; natūralus junginys; polifenolis; raudonas vynas; p53; vėžio prevencija; apsauga nuo širdies; molekuliniai signalai; klinikiniai tyrimai

1. Įvadas

Pranešama apie naujus įrodymus, susijusius su natūralių junginių (pvz., polifenolių) naudojimu įvairiems sutrikimams, įskaitant vėžį, ligą, susijusią su nenormaliu kūno ląstelių proliferacija, kurios, pakitusios, gali migruoti į kitas ligas, gydyti ir sušvelninti. organus nei tie, kurie iš pradžių buvo paveikti. Šis sutrikimas yra didelė ir vis dažnėjanti mirties priežastis visame pasaulyje: 2025 m. kasmet padaugėja 19,3 mln. naujų vėžio atvejų ir žinoma daugiau nei šimtas skirtingų vėžio tipų[1].

Vėžio terapija apima chirurgiją, spinduliuotę ir klinikines procedūras, apimančias citotoksinę chemoterapiją, gydymą hormonais, antikūnų terapiją ir daugelį kitų [2]. Natūralios dalys arba agentai, padedantys užkirsti kelią vėžiui žmonėms, vis labiau plinta. Dauguma epidemiologinių statistinių duomenų rodo, kad vartojant „nesveiką“ maistą (ty saldžių gėrimų, baltos duonos, kepto, kepto ar troškinto maisto, pyragaičių, sausainių ir pyragų, greito maisto, neriebaus pieno produktų, perdirbtos mėsos ir sūris ir kt.) ir kelių vėžio formų paplitimas yra glaudžiai susiję.cistanche gyvenimo pratęsimasKasmet didėjančią vėžio tendenciją visame pasaulyje neabejotinai lemia šiuolaikinis gyvenimo būdas, susijęs su nesveikos mitybos įpročiais – tai viena iš pagrindinių priežasčių, sukeliančių ne tik vėžį, bet ir kitus sutrikimus [3-5]. Nuo seniausių laikų buvo daug augalų, kuriuos žmonija naudojo kaip natūralias priemones, bandydama išgydyti ir (arba) palengvinti tam tikras ligas [6]. Laikui bėgant žinios apie augalus praturtėjo, nes mokslininkai vis daugiau dėmesio skyrė žmogaus organizmui, jo sveikatai, jo palaikymo būdams (įskaitant mitybą). Be to, jie daugiau dėmesio skyrė biologiniams junginiams, kuriuos galima panaudoti ir kurie gali būti naudingi žmonėms, o pastaraisiais metais šios medžiagos yra vis veiksmingesnės. Yra labai džiuginančių rezultatų, susijusių su natūralių iš augalų išgautų junginių poveikiu ir vaidmeniu geriau valdant daugelį ligų, įskaitant vėžį. Paskelbtose eksperimentinėse, klinikinėse, epidemiologinėse ataskaitose ir kt. buvo pastebėtos kai kurių augalinės kilmės medžiagų, naudojamų žmonių mityboje, priešvėžinės savybės. Mikrokomponentai, kurie natūraliai randami šiuose augalinės kilmės maisto produktuose, teikia naudą, kurios vis dar nepakankamai įvertinama žmonių sveikatai, kadangi resveratrolis yra toks junginys – natūralus polifenolis, jis siūlo daugybę medicininių galimybių, iššūkių ir naudos, įskaitant greitą virškinimą, antioksidantas. savybės, apsauga nuo širdies, antidiabetinis ir senėjimą stabdantis vaidmuo, vėžio prevencija ir daugelis kitų [7-11].

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Resveratrolis chemiškai atpažįstamas kaip 34',5-trihidroksi-trans-stilbenas ir turi Chemical Abstract Service (CAS) registro numerį 501-36-0. Didžiausia šio junginio koncentracija randama daugiau nei 70 augalų rūšių, ypač vaisiuose (pvz., žemės riešutuose, uogose – mėlynėse, šilkmedžio uogose, spanguolėse, avietėse, vynuogėse ir kt.)[7].cistanche nzVeiksmingas resveratrolio ekstrahavimas iš vynuogių vyno gamybos proceso metu yra gerai žinomas, ypač įrodyta, kad raudonasis vynas yra vienas iš svarbiausių šio aktyvaus komponento maisto šaltinių [8,11]. Šiuo atžvilgiu verta paminėti įdomų tyrimą, kuris buvo paskelbtas beveik prieš du dešimtmečius, vadinamą prancūzų paradoksu, apie saikingą raudonojo vyno vartojimą, dėl kurio sumažėja širdies ir kraujagyslių ligų evoliucija [9].

Nuo pat atradimo 1997 m. resveratrolis iš pradžių buvo lokaliai vartojamas pelėms nuo odos vėžio, o tokių eksperimentų rezultatai bėgant metams buvo paskelbti keliuose straipsniuose. Taip pat nustatyta, kad gyvūnams skiriamos papildomos resveratrolio dozės apsaugo juos nuo žalingo dietos be riebalų poveikio ir suteikia maistinės naudos[10-14]. Kaip natūralus junginys, jis buvo išbandytas dėl daugelio sutrikimų, įskaitant vėžio prevenciją ir gydymą, ir nustatytas kaip galimas terapinis agentas[15].

Atsižvelgiant į tai, kad resveratrolis yra fitoaleksinas, kurio sintezė padidėja reaguojant į fitopatogeninę infekciją (su bakterijomis ar grybeliais), tyrėjai taip pat parodė susidomėjimą tirti ir panaudoti jo antimikrobinį aktyvumą [16, 17]. Be to, resveratrolis sulaukė dėmesio, nes buvo pripažintas dėl savo vaidmens ir daugelio biologinių veiklų (įskaitant kancerogenezę), kontroliuojant skirtingus signalo perdavimo būdus.

Taigi, įvertinus visa tai, šios temos aktualumas, potencialas ir poveikis yra akivaizdūs. Šia apžvalga siekiama surinkti ir pristatyti aktualiausią ir naujausią literatūrą apie resveratrolį, taip pat jos poveikį vėžio prevencijai, molekulinius signalus (ypač p53 baltymų dalyvavimą) ir terapines perspektyvas, kurias galima ištirti. Suvestinė informacija yra tvirta ir labai informatyvi duomenų bazė tiems, kurie domisi šia sritimi, susijusia su resveratrolio, kaip galimos priešvėžinės medžiagos, vartojimu.

2. Metodika

Norėdami atlikti šią apžvalgą, autoriai dalyvavo išsamiuose šia tema paskelbtos literatūros tyrimuose, atrinkdami tuos mokslinius straipsnius, kuriuose nagrinėjamas resveratrolis kaip cheminė medžiaga, resveratrolio poveikis vėžiui, veikimo būdai, klinikiniai tyrimai ir kt. taip pat aktualiausius ir įdomiausius aspektus. Atrinktų straipsnių publikavimo intervalas buvo neribotas, vienodai įvertinus, įskaitant šiais metais publikuotus straipsnius (iki dabartinės studijos pateikimo datos). Siekiant gauti tikslią ir išsamią informaciją, buvo prieita prie žinomiausių medicinos ir biologijos duomenų bazių (PubMed, Cochrane Library, Web of Science ir kt.). Kad būtų galima susidaryti pirmąjį supratimą apie atlikto darbo sudėtingumą, kai PubMed buvo atlikta paieška pavadinimu „resveratrolis“ ir „vėžys“, 2021 m. liepos mėn. buvo rasti 3975 paieškos rezultatai.

Kriterijai, naudojami toliau pasirenkant tinkamą bibliografiją, yra apibendrinti 1 paveiksle (PRISMA srautų diagrama), kurioje visas procesas itin aiškiai ir aiškiai paryškinamas, atsižvelgiant į Page ir kt. rekomendacijas[18,19]. Raktiniai žodžiai, išvardyti kaip svarbiausi šio straipsnio pradžioje (resveratrolis; natūralus junginys; p53; apsauga nuo širdies; vėžio prevencija; molekuliniai signalai; natūralus polifenolis; klinikiniai tyrimai ir kiti) ir medicinos dalyko antraštės (MeSH) terminai buvo šie: kreipėsi ieškant tinkamiausių paskelbtų duomenų. Potencialūs straipsniai, laikomi tinkamais, buvo pasirinkti pirmiausia pagal jų pavadinimą, raktinius žodžius ir santrauką; Tada jų turinio analizė buvo lemiama, šį procesą palengvina filtravimo metodai (ty klinikinės užklausos).cistanche varpos dydisBuvo išgauti informatyviausi ir aktualiausi rezultatai bei duomenys, o šaltinis panaudotas kaip nuoroda.

3. Kaip resveratrolis reguliuoja ląstelių signalizacijos kelius sergant vėžiu

Įrodyta, kad resveratrolis dalyvauja kancerogenų detoksikacijos ir prokancerogenų bioaktyvacijos signalizacijos kelyje. Nustatyta, kad jis sumažina oksidacinį stresą, uždegimą ir apoptozę, sukeltą aktyvinant vidinius ir išorinius kelius, taip pat turi priešvėžinį poveikį [10]. Pranešama, kad resveratrolis yra aktyvus naviko augimo inhibitorius įvairiuose eksperimentiniuose modeliuose. Be to, jis pripažįstamas dėl padidėjusio gebėjimo sukelti antiangiogenetinį poveikį, todėl turi stiprų vėžio ląstelių metastazavimo potencialą[10].

Surinkti duomenys rodo, kad įvairūs tarpininkai galėjo moduliuoti vėžio atsiradimą, skatinimą ir progresavimą, kaip Jang ir kt. pirmą kartą pranešė apie resveratrolio priešnavikinį aktyvumą in vivo [10]. Todėl buvo pasiūlyta daug būdų, kaip užkirsti kelią naviko augimui, jį nutraukti arba sulėtinti [20-22]. Citochromo P450 fermentai, esantys su pranešimais apie I ir I fazes (tiek in vitro, tiek in vivo), buvo įvertinti dėl naviko aktyvacijos represoriaus [23-25] konformacijos. Genai, tokie kaip Cyp1A1, CYP1B ir CYP1A2, blokuoja transkripcijos CDP aktyvavimą, taip užkertant kelią kancerogeninių medžiagų pavertimui potencialiais kancerogenais (ty ksenobiotinių fermentų transkripcija D stadijoje) [25,26]. Be to, Il fazės fermentų vystymasis arba veikimas (pvz., glutationo peroksidazės, glutationo s-transferazės, uridino 5'-difosfato-gliukuroniltransferazės (UGT), nitrito reduktazės (NAD(P)H) ir kt. .), taip pat buvo įvertintas dėl savo vaidmens [27].

Be to, resveratrolis kontroliuoja kai kuriuos mechanizmus ir signalizacijos kanalus, įskaitant prokancerogenų bioaktyvacijos ir kancerogeninės detoksikacijos mechanizmus, sumažina oksidacinį stresą ir uždegimą bei skatina apoptozę, stimuliuodamas išorinius ir subtilius mechanizmus, sukeliančius vėžį [28-33].cistanche milteliaiResveratrolis veikia tris kancerogenezės etapus (naviko vystymąsi, progresavimą ir progresavimą) ir apsaugo nuo paskutinių kancerogenezės etapų, tokių kaip angiogenezė ir metastazės [34]. Jis taip pat turi įtakos mitochondrijų funkcijoms, įskaitant naviką slopinančio baltymo kvėpavimo takus, onkoproteinus, genų ekspresiją ir kt., konkrečiai susijusias su p53 [35].

Be to, sergant įvairiomis vėžio formomis, resveratrolis laikomas panašiu į cheminį sensibilizatorių, kuris sumažina ląstelių mirties aktyvacijos slenkstį, yra tradicinis priešgrybelinis agentas ir reguliuoja naviko ląstelių cheminį atsparumą [36, 37]. Dėl estrogeninės savybės resveratrolis turi tam tikrą poveikį dėl būdingų panašumų su sintetiniu estrogenu dietilstilbestroliu. Jis gali prisijungti, veikti kaip agonistas arba kaip su estrogenais susijęs receptorių-gama antikūnas (nukreiptas į estrogenų receptorių koncentraciją, konkurenciją ir ekspresiją), kartais sukelia priešingas reakcijas, kai resveratrolis gali veikti kaip superagonistas (ty žmogaus MCF). -7 langeliai) [38].

Daugelis tyrimų atskleidė resveratrolio vaidmenį tarpląstelinėje redokso būsenoje. Šis mikrokomponentas, kaip ir visi kiti polifenoliai, veikia kaip pagrindinis ląstelių antioksidantas, apibrėždamas ląstelių koncentraciją ir formą. Tačiau buvo pasiūlyta, kad resveratrolis yra prooksidantas, sukeliantis plaučių navikų antigripinį poveikį. Resveratrolis taip pat sumažina mitochondrijų membranos gebėjimą ir padidina reaktyviojo deguonies (ROS) gamybą, taip skatindamas apoptozę [39, 40]. Įvairiuose gyvūnų modeliuose resveratrolis žinomas kaip svarbus naviko vystymosi inhibitorius. Ankstesni eksperimentai parodė, kad vėžys paveikia įvairias kultivuojamas ląsteles, tokias kaip storosios žarnos, krūties, plaučių ir leukemija[41-48]. Resveratrolis veiksmingiau veikia melanomos ląstelių linijose MDA-MB-435, slopindamas ląstelių frakcijos mažėjimą G1 fazėje ir susijusį ląstelių kaupimąsi S fazėje. Be to, keli kiti paskelbti duomenys patvirtina resveratrolio poveikį skirtingoms žmogaus ląstelėms, esant mikromoliniam koncentracijos sustabdymui G1/S, S fazėje arba G2/M[49,50].

Nors kai kurie eksperimentai parodė, kad resveratrolis sukelia ląstelių ciklus per grįžtamąjį mechanizmą ir nesukelia apoptozės, keletas kitų išvadų rodo, kad apoptozinė ląstelių mirtis gali būti laikoma tolesniu metodu [51]. Tačiau resveratrolis pasižymi reikšmingomis antiangiogeninėmis savybėmis, kurios padeda sumažinti naviko ląstelių gebėjimą metastazuoti.cistanche salsos ekstraktasŠie būdai apima naviko metaloproteinazės geno ekspresijos ekstraląstelinės matricos slopinimą, invazinį matricos metaloproteinazes (MMP-2 ir MMP-9), hipoksijos sukeliamo faktoriaus l (HIF{{) vystymosi slopinimą. 3}}), ir kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), visi šie veiksniai yra glaudžiai susiję su naujos kraujagyslės formavimu [50]. Nors tarpląstelinių receptorių aktyvinimas jau parodė, kad suaktyvėja tam tikri nekancerogeniniai resveratrolio poveikiai, yra keletas įrodymų, kad norint suaktyvinti tokius tarpląstelinius taikinius, reikalingas ląstelių internalizavimas. Daugiafotoninė mikroskopija parodė, kad resveratrolis veiksmingai veikia neuroblastomos ląsteles per gliukozės metabolitus, kurie leidžia molekulei turėti priešnavikinį poveikį, priešingai nei kiti metabolitai [52,53]. In vitro ir ląstelių kultūros tyrimais nustatyta, kad resveratrolis turi pro-apoptotinį potencialą. Modelinis ksenografo tyrimas atskleidė, kad šis junginys gali slopinti naviko augimą, jei vartojamas per burną [52,53].

Naviko augimo slopinimas gali paaiškinti kitus mechanizmus, kurie neturi proapoptozinio poveikio, įskaitant proliferaciją ir antiangiogeninį resveratrolio aktyvumą [54]. Tyrimai, pagrįsti resveratrolio poveikiu spontaniškos kancerogenezės modeliui in vivo, taip pat yra minimalūs ir prieštaringi. Papildai su resveratroliu šiuose eksperimentiniuose tyrimuose parodė teigiamą, neutralų ir neigiamą poveikį, pagrįstą vartojimo būdu, dozavimu, naviko dydžiu, rūšimi ir vėžio ląstelių tipo molekulinėmis savybėmis [55, 56]. Dėl šių pleiotropinių rezultatų mokslininkai nustatė, kad resveratrolis yra potencialus vaistas nuo vėžio ir sutelkė savo pastangas į išsamų jo veikimo mechanizmų supratimą.

4. Resveratrolis ir p53 slopinimas

Žinomas kaip svarbus baltymas, slopinantis navikus, p53 taip pat atlieka pagrindinę vėžio prevencijos funkciją. Laukinio tipo p53 apsaugo nuo navikų vystymosi slopindamas ląstelių ciklą ir (arba) apoptozę, p53 turi galimybę kontroliuoti specifinių tikslinių genų, dalyvaujančių šiuose procesuose (pvz., pažeidimus), transkripciją ir didėjantį sustojimą, ląstelių dalijimąsi ir (arba) mirtį. dezoksiribonukleino rūgšties (DNR), onkogenetinės iniciacijos, hipoksijos ir telomerų pažeidimo)[57-59]. Be to, p53 moduliuoja ląstelių mirties kelius per procesus, veikiančius jų veiklos transkripcijos faktorių arba tuos, kurie nuo jų nepriklauso. Šio tikslinio geno transkripcija naudojama p53-tarpininkaujamai apoptozei, o p53-nepriklausoma apoptozė pirmiausia siejama su proapoptotinių baltymų antiapoptoziniu poveikiu. Keletas tyrimų parodė, kad p53 veikia apoptoziniais keliais viduje ir išorėje, pažeidžiant baltymų ekspresiją [60]. Reaguodama į p53, mitochondrijų baltymai (tokie kaip Noxa, PUMA ir p53AIP1) padidino ekspresiją. Be to, p53 sukelia proapoptotinės genų Bd-2 šeimos (tokių kaip BAX ir BAK) transkripciją, išskiria citochromą-c į citoplazmą ir koordinuoja jo ryšį su apoptozės proteazės aktyvinimo faktoriumi (Apaf{{). 16}}). Tinklas yra kvalifikuotas kaspazei 9 (CASP9 genas); dėl to vairuotojų kaspazė yra išjungta.

p53 taip pat gali skatinti aktyvių mirties receptorių (tokių kaip Fas, DR4 ir DR5) apoptozę [61]. Maršrutas p53 yra ypač pažeidžiamas dėl nedidelio DNR pažeidimo, kuris yra būtinas ankstyvai naviko genetinių sužalojimų diagnozei [62]. Reaguojant į šį sutrikimą, padidėja kitų baltymų, atsakingų už p53 aktyvavimą (pvz., Kontrolinio taško kinazės 2 (Chk2)), aktyvumas. Chk2 yra serino/treonino fosforilinimo kinazė, kurią galima suaktyvinti serino 20 liekana, kuri slopina p53 sukeltą pelės 2 minutės 2 homologo (MDM2) degeneraciją, todėl fosforilinimo būdu galima stabilizuoti serino 20 liekaną [63]. P53 stabilizavimas padeda aktyvuoti Cip1, pagrindinį tikslinį geną (baltymų p21 inhibitorių, sukeltos ciklo kinazės (CDK), naudojamo G1 ciklo procese). CDK leidžia transformuotis iš G1 į S ir G2 į M, palengvinant padalytos DNR ir ląstelės sintezę ir replikaciją. Slopinimas realizuojamas stabdant kelis uždegiminius baltymus ir užkertant kelią ląstelių ciklo progresavimui [64]. Pastebėtas mitogeno aktyvuotų baltymų (MAP) kinazių sukeltas p53 padidėjimas resveratroliu ir apoptozės procesas. Pirmą kartą mokslininkai įrodė, kad resveratrolis gali padidinti endogeninį p53 kiekį epidermio JB6 ląstelėse, ypač fosforilintomis sąlygomis, o tai yra gerai išvystytas ląstelių kultūros modelis naviko vystymuisi tirti.

Įdomu tai, kad atsižvelgiant į resveratrolio buvimą, fosforilintų proteinkinazių (ERK, p38 ir JNK) lygis laikui bėgant didėja [65, 66]. Tyrimai, skirti MCF-7 ląstelėms, parodė mechanizmą, kuris stimuliuoja resveratrolį ekstraląstelinėmis signalo reguliuojamomis kinazėmis (ERK), savo ruožtu aktyvuoja p53 baltymo fosforilatą ir yra susijęs su plazmos membranos vientisumu [53]. Įrodymai parodė, kad resveratrolis gali sukelti p53-pagrįstą mirtį ]6/-69] daugelyje ląstelių linijų. Ankstesni tyrimai parodė, kad šis mikrokomponentas palaiko ląsteles, ekspresuojančias p53 greitį, sukeldamas pokyčius po transliacijos, įskaitant fosforilinimą ir acetilinimą, kad suaktyvėtų ir stabilizuotų naviko ląstelių kultūrą [67-69].

Šie aukščiau paminėti pakeitimai būtini norint transkripcijos būdu suaktyvinti p53-suderintus genus [70]. Ironiška, bet resveratrolis ir kiti polifenoliniai junginiai, neatsižvelgiant į ląstelės būseną p53, taip pat gali sukelti apoptozę. Naujausi tyrimai parodė, kad naudojami alternatyvūs metodai, įskaitant p73, ap{5}}kaip naviko slopintuvą [71]. Tolesni tyrimai parodė, kad krūties ląstelėse, kurių resveratrolio sukelta apoptozė priklauso nuo p53-, nepriklausomi keliai gali sukelti ląstelių mirtį laukinio tipo p53-tipo ląstelėse, bet ne baltymus mutantus ekspresuojančiose ląstelėse. [72]. Įrodyta, kad antiproliferacinis ir proapoptozinis resveratrolio aktyvumas p53 reguliuojamas vėžio ląstelėse, gautose iš plaučių (A5,49), kepenų (HepG2), skydliaukės (FTC 236 ir FTC 238) ir osteosarkomos (SYSA1) ir kt. {22}}]. Resveratrolis padidino p53-p(ser15) ir (arba) p53- ac(lys 382) ekspresiją ir padidino p53 baltymą, nepakeitus p53 mRNR prostatos vėžio ląstelėse. Šis junginys taip pat buvo susijęs su mitochondrijų p53 perėjimu ir ląstelių ciklo pokyčiais [76-79]. Taip pat buvo atskleista, kad karštųjų taškų mutantus, atrodo, lengviau sujungti nei laukinio tipo p53. Agregatų amiloidinė kilmė įvairiais būdais taip pat parodyta [76-79].

Buvo įrodyta, kad laukinio tipo p53, prionų formų, įvedimas yra p53 R248Q mutantinių oligomerų ir fibrilių paaiškinimas. Krūties vėžio linijose buvo rasta p53 ir agregatų vieta. MDA-MB231 ląstelės rodo reikšmingą R280Kp53 mutantų su p53 agregatais ląstelių branduolio padidėjimą [80]. Mutantas p53 taip pat buvo pripažintas kaip kitų baltymų koagregacija ir gali prisidėti prie funkcijos fenotipo padidėjimo. Be to, atrodo, kad yra mutantų p53, p63 ir p73 su jų paralogais [81, 82]. Amiloido p53 agregatas taip pat buvo rastas daugelyje piktybinių navikų, įskaitant odos ir kiaušidžių vėžį [83, 84]. Buvo parodytas biologiškai svarbus p53 mutantų elgesys ir nustatytos naujos strategijos, kaip sutrikdyti agregatų susidarymą [85-87]. Nustatyta, kad resveratrolis apsaugo nuo amiloidų agregacijos, jungdamasis su įvairiais amiloidiniais baltymais, įskaitant transtiretiną, salelių amiloido polipeptidą (IAPP) ir alfa-sinukleiną [88-93]. Paskelbtais duomenimis buvo ištirtas ryšys tarp resveratrolio ir p53 bei įvertintas jų poveikis amiloidui p53 [94,95]. Rezultatai parodė, kad resveratrolis gali padėti slopinti dalį naviko p53 agregacijos. Tokie atradimai rodo, kad p53 keliai yra susiję su resveratrolio poveikiu vėžio ląstelėms, kaip parodyta 2 paveiksle.

5. Resveratrolis ir jo biologinis prieinamumas

Mažas resveratrolio biologinis prieinamumas ir didelis metabolizmas yra pagrindinės terapinės problemos, išliekančios sprendžiant in vitro koncentraciją, taip pat svarbios daugeliui in vitro atliktų tyrimų [96].

Nurijus ir suleidus į veną resveratrolio biologinis prieinamumas negali viršyti farmakologiškai aktyvios koncentracijos plazmoje dėl greito II fazės metabolizmo kepenyse ir žarnyne, tačiau recirkuliacija kepenyse gali lemti uždelstą organizmo pašalinimą ir ilgesnį poveikį. Resveratrolis taip pat turi ilgalaikį poveikį jungdamasis su plazmos baltymais[37,97]. Dabartinė plazmos ir arterijų absorbcijos kinetika labai priklauso nuo tam tikrų maistinių junginių. Gavus didelės koncentracijos gryną resveratrolį vyne arba dietoje, kurioje gausu šio junginio, po vartojimo pastebėtas jo biologinio prieinamumo padidėjimas [98]. Vidutinį plazmos augimą vartojant 300 ml raudonojo vyno per dieną, 15 dienų nustatė Pignatelli ir kt. [99]. Tačiau šių tyrimų metu tikslus resveratrolio kiekis plazmoje nebuvo nustatytas, tačiau buvo atskleista, kad eksperimentiškai naudojamame raudonajame vyne vidutinis resveratrolio kiekis buvo 8,2 μM 【100】. Be to, dalį vynuogių ekstrakto sudaro resveratrolis (kaip raudonojo vyno metabolizmo profilio ir vynuogių ekstrakto dalis), absorbcija ir išplėtimas žarnyne sumažėjo ir pailgėjo [101]. Maždaug 25 mg resveratrolio sukelia laisvą koncentraciją plazmoje nuo 1 iki 5 ng/mL, didesnės resveratrolio dozės sukėlė laisvo koncentraciją iki arba šiek tiek daugiau nei 2 μM maždaug 500 ng/mL 【102 103】.

Kitas klaidinantis resveratrolio kiekio ir metabolitų organizme aspektas yra žmogaus resveratrolio mikrobiotos metabolizmas. Kai buvo naudojami žmogaus išmatų mikrobiomai, buvo nustatytas kitoks metabolitų profilis, todėl virškinimo trakto mikrobiotos metabolizmas taip pat svarbus. Paskelbti duomenys suteikė vertingų įžvalgų apie molekulinę sistemą, o jų įrodymai patvirtina prielaidą, kad resveratrolio biologinį poveikį gali perduoti metabolitai, nepaisant jų mažesnės biologinės atsakomybės vivo [104, 105]. Tiriant antioksidantus ir jų galimą citostatinį poveikį, resveratrolis buvo derinamas su specifiniais stilbenais ir įrodė sinergiją (su pterostilbenu ir polidatinu)[106,107]. Įvairiuose in vitro modeliuose buvo tiriamas kurkuminas ir resveratrolis bei antioksidantas, citostatikas ir apoptozė. indukcija taip pat buvo įvertinta [108].

Kai kurie flavonoidai, įskaitant chriziną, kvercetiną, katechiną ir genisteiną, taip pat keletas kitų flavonoidų derinių, taip pat buvo įvertinti kartu su resveratroliu. Rezultatai įrodė priklausomybę nuo tiriamų junginių prieinamumo ir variacijų. Tyrimai paprastai parodė, kad tokie patys rezultatai buvo gauti naudojant junginių mišinius, bet mažesnėmis koncentracijomis[109]. Etanolis taip pat gali turėti reikšmingos įtakos polifenolių tirpumui ir ląstelių absorbcijos sklandumui, o didelis etanolio kiekis neutralizuoja farmakologinį polifenolių profilį [110]. Įvairūs tyrimai parodė, kad kiti raudoname vyne esantys polifenoliai yra cheminės kontrolės priemonės (ty kvercetinas, katechinas ir galo rūgštis) [111-113]. Be to, buvo atskleista, kad sinergetiniai vynuogių polifenolių ekstraktų deriniai (vyno pavidalu, bet tuo neapsiribojant) padidina gaubtinės žarnos vėžio ląstelių antiproliferaciją[114].

Chemoterapiniai vaistai yra plačiai naudojami susieti DNR su greitai besivystančiomis ląstelėmis, tokiomis kaip cisplatina, karboplatina ir oksaliplatina. Daugumoje tyrimų buvo pastebėtas sinergetinis poveikis ląstelių gyvybingumui (atsižvelgiant į skirtingas vėžio ląstelių linijas), kuris vienu metu sukelia papildomą poveikį [115, 116]. Ypatingas fluorouracilo, fludarabino, kladribino, gemcitabino, klofarabino ir kt. poveikis buvo užfiksuotas interkaluojant DNR agentus, įskaitant doksorubiciną ir docetakselį, topoizomerazės inhibitorius ir analoginius nukleotidus [117-119]. Sujungus vien tik vaisto poveikį, resveratrolis ir DNR alkilinantys junginiai (ciklofosfamidas, temozolomidas, melfalanas ir karmustinas) prisidėjo prie galimų rezultatų [120]. Resveratrolis taip pat sumažino arba neutralizuoja poveikį, priklausomai nuo gydymo kurso, kai jis buvo derinamas su mikrotubulų inhibitoriais (vinblastinu ir paklitakseliu) [120].

Stireno gamyba ir cheminė sintezė taip pat buvo susiję su labai aktyvių molekulių, ypač ląstelių proliferacijos slopinimo, identifikavimu medicinos reikmėms [121]. Resveratrolio hidroksilinimo poslinkiai ir metoksilinimo modelis turėjo slopinamąjį poveikį SW480 (ląstelių linija) žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos navikams ir neturėjo įtakos navikinėms ląstelėms [122].

Resveratrolis gali sąveikauti su kitais polifenoliais papildomu arba sinergetiniu būdu ir gali paveikti kitų vaistų elgesį ir metabolizmą. Buvo tiriama įvairių polifenolių ir resveratrolio sinergija, o kitų maistinių preparatų rezultatai buvo subordinuoti [123-125]. Šis iššūkis apima daug žadančius metodus, tokius kaip kvercetinas ar kiti flavonoidai, naudojant natūralius ar sintetinius analogus, kurie sustiprina arba turi didesnį potencialą nei resveratrolis ir derina sinergetinius arba biologiškai prieinamus vaistus [126]. Kaip vaistas nuo vėžio, pastaroji strategija yra labai patraukli, nes vaistai linkę mažinti atskirų junginių dozes, todėl dėl priedų ir sinergijos bei mažesnio šalutinio poveikio pasiekiamas didesnis terapinis poveikis [127,128]. Taip pat padidėjo nanokapsuliuoto resveratrolio biologinis prieinamumas pirminiam junginiui [129, 130]. Buvo tiriamas inkapsuliavimas ir alternatyvių maršrutų naudojimas [131].

Šis straipsnis ištrauktas iš Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules