Paraoksonazės vaidmuo žmogaus neurodegeneracinėse ligose 1 dalis

Santrauka:

Žmogaus kūnas turi biologines redokso sistemas, galinčias užkirsti kelią žalai, kurią sukelia padidėjęs oksidacinis stresas visą gyvenimą, arba ją sumažinti. Vienas iš jų yra paraoksonazės (PON) fermentai.

Biologinė oksidacija yra cheminė reakcija, kuri atlieka labai svarbų vaidmenį mūsų organizme. Jis padeda mums maiste esančias maistines medžiagas paversti energija ir palaiko normalią organizmo struktūrą ir funkciją. Tačiau biologinė oksidacija yra ne tik naudinga organizmui, bet ir glaudžiai susijusi su žmogaus pažintiniais gebėjimais.

Oksidacijos tyrimai rodo, kad tai vyksta ir mūsų smegenyse. Nors pati oksidacija nėra geras dalykas, tinkama oksidacija atlieka labai svarbų vaidmenį gerinant žmogaus atmintį ir pažinimo funkcijas. Kai kurie tyrimai rodo, kad žmonės, turintys tinkamą deguonies tiekimą, veikia geriau nei tie, kurių deguonis yra netinkamas arba per daug.

Taigi, kaip užtikrinti, kad mūsų organizmas gautų tinkamą deguonies kiekį? Nesunku. Pirmiausia turime užtikrinti normalią ir sveiką mitybą bei gyvenimo būdą. Turime vartoti pakankamai vitaminų ir mineralų, vengti rūkymo ir nesaikingo alkoholio vartojimo. Be to, mankšta yra puikus būdas padidinti oksidacijos lygį. Tinkamas fizinis aktyvumas ir mankšta gali padėti išlaikyti sveiką oksidacijos lygį, nes padidina organizmo deguonies panaudojimą.

Trumpai tariant, biologinė oksidacija yra glaudžiai susijusi su žmogaus pažinimo gebėjimais ir atmintimi. Nors pati oksidacija nėra geras dalykas, tinkama oksidacija gali padėti mums pagerinti atmintį, pažinimą ir intelektą. Mes galime užtikrinti, kad mūsų kūnas gautų pakankamai deguonies per sveiką mitybą, gyvenimo būdą ir tinkamą mankštą. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė jame esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

PON genetinį klasterį sudaro trys nariai (PON1, PON2, PON3), kurie turi struktūrinę homologiją ir yra šalia septintosios chromosomos. Labiausiai ištirtas fermentas yra PON1, kuris yra susijęs su didelio tankio lipoproteinu (DTL), turinčiu paraoksonazės, arilesterazės ir laktonazės aktyvumą.

Dėl šių savybių fermentas PON1 buvo siejamas su neurodegeneracinių ligų vystymusi. Čia mes atnaujiname žinias apie PON fermentų ir jų polimorfizmų ryšį bei išsėtinės sklerozės (IS), amiotrofinės šoninės sklerozės (ALS), Alzheimerio ligos (AD) ir Parkinsono ligos (PD) vystymąsi.

Raktažodžiai: paraoksonazės; oksidacinis stresas; išsėtinė sklerozė; amiotrofinė šoninė sklerozė; Alzheimerio liga; Parkinsono liga.

1. Įvadas

Bėgant metams, biotechnologiniai pokyčiai ir pažanga garantavo gyventojams reikšmingą gyvenimo trukmės pailgėjimą, o tai nebūtinai reiškia gyvenimo kokybės padidėjimą ir (arba) sveiką senatvę.

Žmogaus kūnas yra sudėtingas organizmas, kuris palaiko esminių biocheminių-fiziologinių funkcijų pusiausvyrą. Kai ši pusiausvyra pažeidžiama, žmogaus kūnas atkuria homeostazę. Tačiau tam tikrose situacijose tai neįmanoma, o kaip biologinė ypatybė pažeistą audinį lydi funkcijos praradimas ir ląstelių mirtis. Tokie reiškiniai gali atsirasti bet kurioje žmogaus kūno dalyje: odos, skeleto, raumenų, širdies ir kraujagyslių, kvėpavimo, virškinimo, šlapimo, lytinių organų ir nervų sistemose.

Pastebėjus nepataisomą nervų sistemos pažeidimą, nustatomas neurodegeneracijos procesas. Požymiai ir simptomai pastebimi per trumpą ar ilgą laiką, priklausomai nuo centrinės nervų sistemos (CNS) vietos, kurioje prasidėjo pažeidimas. Senėjimas laikomas degeneracinio proceso pradžios rizikos veiksniu. Pavyzdžiui, šiuo metu demencija serga apie 50 mln. žmonių ir tikimasi, kad iki 2050 m. šis skaičius išaugs trigubai (maždaug 152 mln. žmonių) [1,2]. Kai kurių neurodegeneracinių ligų etiologija vis dar neaiški, nes ji yra daugiafaktorinė. [3,4].

Pirma, yra įvairių neurodegeneracinių ligų, nes CNS susideda iš skirtingų ląstelių populiacijų skirtingose ​​srityse, turinčių labai specializuotas ir unikalias funkcijas. Tačiau kai kurie rizikos veiksniai yra dažni tarp šių ligų, pvz., Poveikis tam tikriems toksinams; tam tikrų polimorfizmų buvimas; cholesterolio metabolizmo pokyčiai, sumažėjęs antioksidacinis aktyvumas ir padidėjęs oksidacinis stresas.

Visi šie veiksniai kartu skatina nervų ląstelių funkcijos praradimą ir mirtį [5–8]. Būtinas žmogaus cholesterolio komplekso transportavimas ir lipoproteinų, fermentų ir apolipoproteinų (Apo) jungtinė integracija, 1 pav. Laisvasis cholesterolis gali būti lengvai oksiduojamas reaktyviosiomis deguonies rūšimis (ROS), todėl susidaro junginių, vadinamų oksisteroliais, grupė.

Oksisteroliai dalyvauja keliuose patofiziologiniuose procesuose, tokiuose kaip atsparumas vaistams, kamieninių ląstelių diferenciacija, ląstelių proliferacija ir mirtis [9–16]. Jie taip pat yra neurouždegimo induktoriai ir turi įtakos neurodegeneracinėms ligoms [17, 18].

Kitas veiksnys, susijęs su neurodegeneracinėmis ligomis, yra oksidacinio streso padidėjimas CNS. Oksidaciniai ląstelių metabolizmo procesai lemia reaktyviųjų deguonies arba azoto formų (RNS) susidarymą dėl dalinio molekulinio deguonies (O2) sumažinimo tiek laisvaisiais elektronais, tiek radikalais [19,20].

Pirminiai ROS produktai, susidarantys po dalinio O2 redukavimo, yra vienetinis deguonis (1O2), O2•− ir H2O2, o vėlesnėse reakcijose susidaro hidroksilo radikalas (OH•) ir hipochloro rūgštis (HOCl) [19,20].ROS ir laisvieji radikalai sukelti laipsnišką makromolekulių, tokių kaip DNR, lipidai, angliavandeniai ir baltymai, pažeidimą [21,22]. Padidėjęs ROS trukdo ląstelių signalizacijai, todėl atsiranda keletas metabolinių pokyčių, įskaitant fosfolipidų membranų pralaidumo ir sklandumo pokyčius. Be to, paveikiamas aktyvus ir pasyvus junginių ir substratų pernešimas per membranines ląsteles [21,22].

Žmogaus kūnas turi daug fermentinių sistemų, apsaugančių nuo genotoksinių pažeidimų, tokių kaip citochromas P450, ir tiesiogiai arba netiesiogiai per laisvųjų radikalų šalinimą, pvz., paraoksonazę (PON) [21]. Paraoksonazės apsaugo DTL ir MTL nuo oksidacinio streso pašalindamos ROS, susidarančias metabolizmo metu [23]. Čia pateikiame pagrindinius įrodymus, aprašytus žmonėms, susiejantiems paraoksonazės fermentus su kai kuriomis dažniausiai pasitaikančiomis neurodegeneracinėmis ligomis, aptariant galimus veikimo mechanizmus.

2. Paraoksonazių šeima

Paraoksonazių šeimą sudaro trys fermentai: paraoksonazė 1 (PON1), paraoksonazė 2 (PON2) ir paraoksonazė 3 (PON3), visi turi antioksidacinį ir hidrolazės aktyvumą. Nors PON fermentai yra plačiai paplitę visame žmogaus kūne, šie fermentai daugiausia yra sintetinami. kepenyse. Jie yra skirtinguose audiniuose ir daugiausia susiję su ląstelių membranomis ir kai kuriais lipoproteinais, nors kraujyje buvo aprašytas laisvas fermentas.

Istoriškai paraoksonazė buvo pavadinta dėl savo gebėjimo hidrolizuoti paraoksoną, organinių fosfatų insekticidų klasės junginį, į metabolitą p-nitrofenolį [24]. In vivo paraoksonas, pati toksiškiausia forma, yra oksiduotas parationo biotransformacijos produktas [24]. .

PON šeima gali metabolizuoti kitus junginius, tokius kaip plukuronido vaistai, laktono junginiai, arilo esteriai, aromatinė karboksirūgštis ir nesočiųjų alifatinių esterių, ciklinių karbonatų, nervinių dujų ir kai kurių karbamato insekticidų klasės. 2 pav. Be to, PON inaktyvuoja mažai lipoksiduojančius darinius. tankio lipoproteinų (MTL) [25–27].

2.1. Paraoksonazė 1 (PON1)

Paraoksonazė 1 yra nuo kalcio priklausomas 354 aminorūgščių glikoproteinas, kurio molekulinė masė yra 43-47 kDa. Žmonėms PON1 yra užkoduotas septintoje chromosomoje (7q213–221), daugiausia sintetinamas kepenyse, o nedideliais kiekiais – plonojoje žarnoje ir inkstuose [30, 31]. PON1 pirmą kartą buvo nustatytas žinduoliams šeštajame dešimtmetyje [32]. Jis buvo rastas pas kitus gyvūnus, nors jo aktyvumas yra sumažėjęs [32–35].

PON1 yra įtvirtintas didelio tankio lipoproteinų (DTL) DTL3 frakcijoje plazmoje [36]. PON1 esterazės aktyvumas apima laktonazės, homocisteino-tiolaktono (HTazės) ir arilesterazės (AREazės) aktyvumą [36].

PON1 prisijungimas prie DTL kraujyje išlaiko visą PON1 fermento aktyvumą stabilų, 3 pav. Nors didžioji dalis cirkuliuojančio PON1 randama DTL, jo taip pat galima rasti labai mažo tankio lipoproteinuose (VLDL) ir chilomikronuose po valgio [37]. PON1 gali būti perkeltas iš DTL į VLDL ir į cirkuliuojančias ląsteles, tokias kaip endotelio ląstelės ir makrofagai, kurie liečiasi su DTL [31].

Šis fermentas išlaiko savo pabaigos N ​​signalo seką, kuri yra hidrofobinė dalis, jungianti fermentą su DTL. Fermentas turi dvi kalcio surišimo vietas: vieną užtikrina fermento stabilumą, o kitą – svarbią fermentiniam hidroliziniam aktyvumui. Selektyvus cheminis asparto rūgšties (D) ir glutamo rūgšties (E) likučių modifikavimas karbodiimidais neleidžia prisijungti prie Ca2+ ir inaktyvuoja žmogaus PON1. Jame yra trys likutiniai cisteinai 353, 42 ir 284 pozicijose.

Pirmoji ir antroji iš šių liekanų sudaro disulfidinį tiltelį per cisteiną 284, dalyvauja orientuojant PON1 arba suriša jį su substratu (6) ir, atrodo, yra būtini PON1 apsauginiam poveikiui nuo MTL oksidacijos [31, 32, 38].

PON1 turi ateroprotekcinių ir priešuždegiminių savybių [39]. PON1 slopina oksiduoto MTL susidarymą per laktono žiedo hidrolizę homocisteino tiolaktono (HTL) molekulėje. Jis taip pat gali skaidyti kai kuriuos oksiduotus lipidus [39]. Iš tiesų, PON1 moduliuoja RNS metabolizmą, stimuliuoja azoto oksido gamybą ir mažina makrofagų putplasčio ląstelių susidarymą [39].

PON1 arilesterazės ir laktonazės aktyvumas prisideda prie fiziologinių DTL funkcijų palaikymo tiek ląstelėse, tiek audiniuose. PON1 aktyvumo ir DTL funkcijos pokyčiai buvo siejami su fiziologinėmis sąlygomis, tokiomis kaip nėštumas ir senėjimas, taip pat su patofiziologinėmis sąlygomis, tokiomis kaip aterosklerozė, diabetas, smegenų kraujagyslių ir neurodegeneracinės ligos, geležies perteklius, inkstų liga, vaistų metabolizmas ir organinių fosfatų junginių detoksikacija [25, 40] –43].

Dieta, kurioje gausu vaisių ir daržovių, alyvuogių aliejaus, polifenolių ir flavonoidų, tokių kaip kvercetinas, padidina fermento PON1 aktyvumą ir prisideda prie oksidacinio streso mažinimo degeneracijos procese [44–49].

2.3. Paraoksonazė 3

PON3 yra antioksidacinis hidrolazės fermentas, turintis maždaug 40- kDa, sintetinamas kepenyse. Plazmoje PON3 yra prisijungęs prie DTL ir apolipoproteino-AI ir pasižymi stipriomis antioksidacinėmis savybėmis, tačiau jo koncentracija yra maždaug dviem laipsniais didesnė nei PON1 [63].

PON3 taip pat mažai išreiškiamas inkstuose [32].PON3 buvo paskutinis aprašytas fermentas paraoksonazių šeimos genetiniame klasteryje. Šiuo metu labai mažai žinoma apie jo funkciją ir fiziologines charakteristikas nežmonėms. Fermentai PON3 ir PON1 turi tam tikrų panašumų savo struktūra ir hidrolazės aktyvumu. Kalbant apie struktūrą, abu fermentai turi tris labai konservuotas cisteino (Cys) liekanas –41 padėtyse; –283 ir –351 baltymų grandinėje [64]. Kalbant apie fermentų aktyvumą, PON3 gali greitai hidrolizuoti ciklinius karbonato esterius ir laktonus, daugiausia vaistus, tokius kaip astatino laktonai.

PON3 arilesterazės aktyvumas, lyginant su PON1, beveik neaptinkamas [65]. PON3 dalyvauja audinių homeostazėje prieš oksidacinį stresą taip pat, kaip asparaoksonazės-1 ir -2. Iš tiesų, in vitro PON3 hidrolizuoja kai kuriuos produktus, gautus iš oksidacijos proceso, pavyzdžiui, oksiduotus fosfolipidus ir lipidų (hidro) peroksidus oxLDL, slopindamas oksidacijos plitimo kaskadą kituose lipiduose ir fosfolipiduose [66].

Iš tiesų, ankstesni tyrimai parodė, kad PON3 koncentracijos sumažėjimas yra susijęs su vainikinių arterijų liga, nutukimu ir lėtine kepenų liga [67–69]. Be to, pacientų, sergančių sistemine raudonąja vilklige ir pirmojo tipo cukriniu diabetu, DTL dalelėse buvo pastebėta, kad PON3 kiekis sumažėjo, o tai susiję su subklinikine ateroskleroze [70].

Be to, naujausi tyrimai aprašė padidėjusią PON3 ekspresiją įvairių tipų navikinėse ląstelėse [56,71]. Šiuo metu PON3 geno promotoriaus srityje yra aprašyti šeši SNP: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G ir A-4984G. Šie polimorfizmai PON3 koncentracijai mažai arba visai neįtakoja [66].

3. Neurodegeneracinės ligos

Sveiko žmogaus smegenyse yra apie 100 milijardų neuronų, kurie yra tarpusavyje susiję biocheminiais mechanizmais, vadinamais sinapsėmis. Tokiu būdu per smegenų neuronines grandines sukuriamas prisiminimų, minčių, pojūčių, emocijų, judesių ir įgūdžių ląstelių pagrindas. Kai smegenų nišoje atsiranda negrįžtamų pokyčių, prasideda neurodegeneracijos procesas, sukeliantis įvairių tipų neurodegeneracines ligas, 4 pav.

Šis procesas gali būti susijęs su neuronų ir glijos ląstelių pokyčiais, taip pat su medžiagų apykaitos pokyčiais arba sisteminėmis ligomis, kurios pakeičia kraujo-smegenų barjero (BBB) ​​pralaidumą ir gali pakeisti pažinimo funkcijas [72,73]. Taigi smegenys aplinka tampa jautri patologiniams pokyčiams, dėl kurių prarandama ląstelių funkcija, miršta, padidėja neurouždegimas, oksidacinis stresas ir lipidų peroksidacija. Kartu šie veiksniai turi įtakos tiek biocheminėms, tiek fiziologinėms mielino apvalkalo savybėms [74]. Mielino susidarymas CNS atsiranda dėl makroglijos plazmos membranos, esančios aplink aksoną, įsitraukimo.

Smegenų struktūrinę sudėtį sudaro baltymai (apie 15–30%) ir lipidai (70–85%): cholesterolis (dažniausiai neesterifikuotas), fosfolipidai ir glikolipidai santykiu 2:2:1. Be to, smegenyse yra apie 20–30% viso organizmo cholesterolio [74,75]. Cholesterolio mainai tarp centrinės nervų sistemos ir kraujotakos yra labai riboti; tai padeda išvengti audinių pažeidimų ir traumų [75–77]. Ryšys tarp cholesterolio ir neurodegeneracinių ligų yra senas [78]. Lipidų apykaitos pokyčiai smegenyse yra susiję su baltymų agregacija ir senatvinių apnašų formavimosi pradžia [79].

Be to, keliuose naujausiuose tyrimuose cholesterolio kiekis ir Apo-E geno pokyčiai buvo susiję su kognityvinės funkcijos pablogėjimo ir demencijos išsivystymo rizikos veiksniais [80,81]. Be to, Apo-Eε4 genotipas buvo susijęs su -amiloido ir tau baltymų agregacija, abu susiję su demencijos išsivystymu [82–85].

Įdomu tai, kad Thorvaldsson ir kt. [86] pastebėjo netiesinį ryšį tarp bendro cholesterolio koncentracijos (mažos ir didelės vertės) ir pablogėjusio pažinimo. Be to, bendras cholesterolio kiekis laikui bėgant mažėja, o tai susiję su pažinimo nuosmukio greičiu. Kita vertus, Bennett ir kt. [87] nerado ryšio tarp bendrojo cholesterolio ir frakcijų plazmoje bei plazmos trigliceridų su amiloido kiekiu vyresniame amžiuje. Tačiau gali būti, kad CNS gali pakisti lipidų apykaita, nenustačius kraujotakos pakitimų.

Daugiau informacijos: 1950477648