1 dalis Kinijos vaistažolių medicinos poveikis ir mechanizmai gydant miokardo išemijos ir reperfuzijos pažeidimus

Qing Liu, 1, 2 Jiqiang Li, 2 Jing Wang, 2 Jianping Li, 1 Joseph S. Janicki, 1 ir Daping Fan1

1 Pietų Karolinos universiteto Medicinos mokyklos Ląstelių biologijos ir anatomijos katedra, Kolumbija, SC 29208, JAV

2 Guangdžou universiteto antroji klinikinė medicinos mokyklaKinų medicina, Guangdžou 510405, Kinija

Susirašinėjimas turėtų būti adresuojamas Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Gauta 2013 m. liepos 24 d.; Peržiūrėta 2013 m. rugpjūčio 26 d.; Priimta 2013 m. rugsėjo 4 d. Akademinis redaktorius: John-Rong Sheu

Autoriaus teisės © 2013 Qing Liu et al. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons priskyrimo licenciją, kuri leidžia neribotai naudoti, platinti ir atkurti bet kokioje laikmenoje, jei originalus darbas yra tinkamai cituojamas.

Miokardo išemijos-reperfuzijos (MIR) pažeidimas yra pagrindinis sergamumo ir mirtingumo, susijusio su vainikinių arterijų liga, dėl kurios vien Jungtinėse Valstijose kasmet miršta apie 450,{2}} priežastis.Kinų vaistažolių medicina, ypač kombinuotų žolelių preparatų, plačiai naudojamas tradicinėjekinų medicinašimtus metų skirtas miokardo infarkto gydymui. Nors veiksmingumasKinų vaistažolių medicinayra gerai dokumentuotas, pagrindiniai molekuliniai mechanizmai lieka sunkiai suprantami. Šioje apžvalgoje akcentuojame naujausius tyrimus, kurių tikslas – išaiškinti ląstelių ir molekulinius mechanizmus, naudojant ekstrahuotus junginius, atskiras žoleles arba vaistažolių preparatus eksperimentinėmis sąlygomis. Šie tyrimai atspindi naujausias pastangas panaikinti atotrūkį tarp senovės mįslėsKinų vaistažolių medicinair šiuolaikinės ląstelių ir molekulinės biologijos koncepcijos gydant miokardo infarktą.

Norėdami gauti daugiau informacijos, kreipkitės:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola turi daug efektų, spustelėkite čia, kad sužinotumėte daugiau

1. Įvadas

Miokardo infarktas (MI) ir su juo susijęs ūmus gyvybingo miokardo praradimas yra pagrindinė mirties priežastis pramoninėse šalyse. Net jei pacientas išgyvena ūminę MI fazę, vėlesnis neigiamas miokardo remodeliavimasis ir širdies funkcijos sutrikimas smarkiai paveikia jo gyvenimo kokybę ir 5-metų išgyvenamumą. Ankstyvas išeminio miokardo kraujotakos atkūrimas yra įprasta gydymo strategija, kuria siekiama apriboti miokardo infarkto dydį. Tačiau reperfuzija gali sukelti papildomą ląstelių mirtį ir daugeliu atvejų paradoksaliai padidinti infarkto dydį – situacija vadinama miokardo išemijos-reperfuzijos (MIR) pažeidimu. MIR būdingas greitas citokinų ir chemokinų padidėjimas bei leukocitų antplūdis į pažeidžiamą sritį, besiribojančią su infarkto vieta. Šis uždegiminis atsakas sukelia ne tik kardiomiocitusapoptozėūminės fazės metu, bet taip pat sukelia neigiamą miokardo remodeliavimą, kuris dar labiau pažeidžia širdies funkciją. Todėl išemijos-reperfuzijos (I/R) sukelto miokardo uždegimo ribojimas gali ne tik sumažinti ūminį mirtingumą, bet ir pagerinti ilgalaikį išgyvenamumą bei gyvenimo kokybę [1]. Kinijos vaistažolių medicina, ypač kombinuoti žolelių preparatai, šimtus metų buvo plačiai naudojami tradicinėje kinų medicinoje MI gydymui. Šios apžvalgos tikslas – pabrėžti naujausius tyrimus, kuriuose eksperimentiškai nagrinėjamas ekstrahuotų junginių, pavienių žolelių ar vaistažolių preparatų mechaninis poveikis keliems veiksniams ir keliams, kurie, kaip žinoma, yra susiję su MIR pažeidimu.

2. Miokardo išemijos-reperfuzijos pažeidimas

2.1. Oksidacinis stresas.

Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) atlieka fiziologinį ir patologinį vaidmenį ląstelėms ir audiniams prisitaikyti prie aplinkos veiksnių. Paprastai ląstelėse yra mažai deguonies radikalų ir oksidantų, kurie yra svarbūs palaikant ląstelių homeostazę, mitozę, diferenciaciją ir signalizaciją [2]. Tačiau MIR metu ROS susidarymas žymiai padidėja ir įvyksta ląstelių pažeidimas (1 pav.). Nors žinduolių ląstelės ekspresuoja endogeninius laisvuosius radikalus sugeriančius fermentus, tokius kaip superoksido dismutazė (SOD), katalazė (CAT) ir glutationo peroksidazė (GPx), šios antioksidacinės apsaugos priemonės MIR metu yra nepakankamos [3, 4]. Oksidacinis stresas MIR pažeidimo metu prisideda prie užburto ciklo, nes skatina mitochondrijų disfunkciją, eksitotoksiškumą, lipidų peroksidaciją ir uždegimą [5–7].

2.2. Sterilus uždegimas.

Išemija ir reperfuzija sukelia sterilų uždegimą. Nepaisant to, MIR pasekmės turi daug fenotipinių paralelių su šeimininko imuninio atsako aktyvavimu, nukreiptu į invazinius mikroorganizmus [8]. Šį sterilų uždegimą daugiausia sukelia sąveika tarp į rinkliavą panašių receptorių (TLR) ir jų endogeninių ligandų, susidarančių išeminiame ir reperfuzuotame miokarde, pvz., apoptozinių ląstelių liekanų, fibrinogeno, didelio mobilumo grupės dėžutės (HMGB) 1 ir šilumos šoko baltymų. HSP) [9]. Imuninių ląstelių ir kardiomiocitų TLR ir kitų signalizacijos takų aktyvinimas sukelia užburtą uždegiminio atsako ciklą I/R regione ir sukelia reikšmingą kardiomiocitų kiekįapoptozė(Figūra 1). Po ūminio I/R periodo širdies funkcija dar labiau pablogėja dėl nepalankaus miokardo remodeliavimosi [10]. Uždegimo mastas ūminės fazės metu lemia širdies funkcijos sutrikimo mastą kitoje miokardo remodeliavimo fazėje. Sterilios MIR uždegimo fazės metu TLR vaidina žalingą vaidmenį, kaip rodo išsamūs eksperimentiniai įrodymai [11]. Iki šiol žinduoliams buvo nustatyta 11 TLR (TLR1 – TLR11). Reikėtų pažymėti, kad MIR metu TLR4 ekspresija žymiai padidėja tiek sutrikusiame miokarde, tiek infiltruotuose makrofaguose, todėl manoma, kad TLR4 yra pagrindinis uždegimo ir širdies pažeidimo tarpininkas. TLR4 buvo nustatytas kaip uždegimo ir organų sužalojimo tarpininkas keliuose sterilių audinių pažeidimo modeliuose, įskaitant MIR, o tirpus TLR4 inhibitorius galėjo užkirsti kelią susitraukimo disfunkcijai laukinio tipo ląstelėse [12]. Naudodami laikiną kairiosios priekinės besileidžiančios (LAD) arterijos okliuzijos modelį, Oyama ir kt. pirmą kartą pastebėtas miokardo infarkto dydžio sumažėjimas 2 skirtingose ​​pelių padermėse, kurioms trūksta funkcinio TLR4 signalo, kartu su sumažėjusiu neutrofilų infiltracija paveiktame miokarde [13]. TLR2, ekspresuojamas kardiomiocituose ir daugelyje kitų ląstelių tipų, taip pat prisideda prie širdies disfunkcijos patogenezės MIR metu [14, 15]. TLR2, TLR4 ir TLR5 aktyvinimas padidina uždegiminių citokinų, chemokinų ir ląstelių paviršiaus adhezijos molekulių lygį miokarde [16]. Atsižvelgiant į žinomą TLR4 ir TLR2 vaidmenį MIR, TLR4 ir TLR2 signalizacijos slopinimas yra perspektyvus būdas sumažinti MI sergančių pacientų sergamumą ir mirtingumą. MIR metu susidaro įvairūs TLR ligandai. Pavyzdžiui, šilumos šoko baltymai (HSP) yra molekulinių chaperonų klasė, skatinanti tarpląstelinį baltymų lankstymąsi. Jie gali būti išleisti į tarpląstelinę erdvę po ląstelių traumos ir sąveikauti su gretimomis ląstelėmis arba tolimomis ląstelėmis per kraują [17]. Ekstraląstelinis HSP60 sukeltasapoptozėsuaktyvinant TLR [18]. Kitas pavyzdys yra HMGB1, kuris yra su pažeidimu susijęs molekulinio modelio (DAMP) baltymas, kurį išskiria pažeistos ląstelės [19]. Jis vaidina svarbų vaidmenį ankstyvajame MIR, prisijungdamas prie TLR ir pažangių glikacijos galutinių produktų (RAGE) receptorių, todėl suaktyvėja priešuždegiminiai keliai ir padidėja miokardo pažeidimas [20]. Tiesą sakant, būtina neutrofilų sukelto audinių pažeidimo sąlyga yra įvairių priešuždegiminių dirgiklių, sukeltų MIR metu pažeistų audinių, tokių kaip HSP60 ir HMGB1, „pradinis“ poveikis [21]. Citokinai, kuriuos išskiria TLR aktyvuotos ląstelės, pvz., naviko nekrozės faktorius-alfa (TNF-) ir IL-1, gali sukelti neutrofilų poliarizaciją ir ląstelių paviršiaus glikoproteinų, pvz., makrofagų adhezijos molekulės, -1 (Mac{{) reguliavimą. 17}}) [22]; Mac- 1 padidėjęs periferinių neutrofilų reguliavimas yra labai ankstyvas MIR įvykis [23].

Anti-apoptozėpoveikisCistanchedeserticolaekstraktas

2.3. Apoptozė ir mitochondrijų funkcija.

MIR suaktyvina ląstelių mirties programas, įskaitantapoptozė, su autofagija susijusi ląstelių mirtis ir nekrozė [24].Apoptozėapima orkestruotą kaspazės signalizacijos kaskadą, įskaitant kaspazę-3 ir kaspazę-9, kuri sukelia savarankišką ląstelių mirties programą, kuriai būdingas ląstelės ir jos branduolio susitraukimas, o plazmos membranos vientisumas išlieka iki vėlyvoje proceso stadijoje [25]. Nustatyta, kad išemijos metu kardiomiocituose pakito pusiausvyra tarp apoptotinių faktorių Bcl-2 ir Bax [26]. Autofagiją skatina maistinių medžiagų badas ir augimo faktoriaus trūkumas, kai ląstelės negali paimti išorinių maistinių medžiagų. Autofagiją taip pat suaktyvina ATP sumažėjimas, kad ląstelė išlaikytų energijos homeostazę ir išgyvenimą. Autofagija pirmiausia gali padėti palaikyti energijos gamybą ūminės išemijos metu, bet pereiti prie pažeistų organelių išvalymo lėtinės reperfuzijos išemijos metu [27]. Įrodyta, kad MIR sukeltuose kardiomiocituose dalyvauja keli ląstelių signalizacijos keliai, tokie kaip AMPK, JNK ir NF-𝜅B keliai.apoptozė(Figūra 1). AMPK organizuoja energijos gamybos ir energijos vartojimo būdų reguliavimą; Įrodyta, kad jo aktyvinimas apsaugo širdį nuo išeminio pažeidimo [28, 29]. Suaktyvintas JNK signalizavimas, ypač mitochondrijose, yra susijęs su oksidaciniu stresu, mitochondrijų disfunkcija ir ląstelių mirtimi [30]; tai yra pagrindinis ląstelių mirties moduliavimo įvykis, kurį sukelia reaktyvios deguonies ir azoto rūšys [31]. JNK taip pat reikalingas TNF-𝛼 stimuliuojamai ROS gamybai ir citochromo c sukeltai ląstelių žūčiai; Bcl-2 šeimos nariai yra esminiai šio mitochondrijų apoptozinio mechanizmo komponentai. Tyrimai parodė, kad JNK mitochondrijų translokacijos arba JNK slopinimo blokada užkerta kelią ROS gamybai ir mitochondrijų disfunkcijai ir gali būti veiksmingas I/R sukeltos kardiomiocitų mirties gydymas [32–35]. Branduolinis faktorius kappa B (NF-B) taip pat moduliuoja apoptozę išemijos ir reperfuzijos metu [36]. TLR signalizacijos kelias veda prie NF-𝜅B perkėlimo į branduolį ir taip padidina priešuždegiminių citokinų ekspresijos reguliavimą. Tačiau yra galimybė, kad TLR/NF-B ir PI3K/Akt signalizacijos takų skersinis pokalbis ir skersinio pokalbio moduliavimas gali apsaugoti miokardą nuo I/R pažeidimo [37]. Nuo mitochondrijų priklausomame vidinės apoptozės kelyje, kuris atlieka svarbią funkciją pažeidžiant širdies ląsteles įvairiomis patologinėmis sąlygomis [38], mitochondrijų pralaidumo pereinamosios poros (MPTP) atidarymas vaidina pagrindinį vaidmenį [39]. MPTP atsidarymo įvykiui įtakos turi įvairūs veiksniai, įskaitant intracelulinį Ca2 pliusą, oksidacinius radikalus, ATP lygį ir Bcl-2 šeimos baltymų kiekį [40]

Echinakozidas vidujecistanchepaskatintiimuninissistema

2.4. Kaulų čiulpų kamieninių ląstelių migracija.

Kaulų čiulpų mezenchiminės kamieninės ląstelės (BMSC) yra daugiapotentinės ląstelės, išskiriančios angiogeninius veiksnius. Pažeisti audiniai išreiškia specifinius receptorius, tokius kaip CXCR4, ir (arba) jų ligandus, įskaitant stromos ląstelių kilmės faktorių -1 (SDF-1), kad palengvintų BMSC apyvartą, adheziją ir infiltraciją. MIR metu BMSC pirmiausia traukia ir išlaiko išeminį audinį [41, 42]. Dėl hipoksinės mikroaplinkos šie BMSC gamina didelį kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) kiekį, todėl padidėja kraujagyslių tankis ir palengvinamas miokardo regeneravimas bei remodeliavimasis [43, 44] (1 pav.). 2.5. Angiogenezė. Angiogenezė reiškia kapiliarų dygimą, jungimąsi, invaginaciją ir (arba) išsiplėtimą. Vėlyvoje MI atkūrimo stadijoje kraujo tekėjimas į išeminį miokardą gali padidėti dėl tikrosios angiogenezės arba dėl jau esamų vainikinių arterijų kolateralių prisitraukimo [45]. VEGF yra endotelio ląstelėms specifinis angiogeninis faktorius, taip pat svarbus angiogenezės reguliatorius, skatinantis endotelio ląstelių proliferaciją, migraciją ir proteolitinį aktyvumą [46]. Išemija arba vainikinių arterijų okliuzija sukelia miokardo VEGF ekspresiją, dėl kurios angiogenezės sukeltas audinių kraujotakos atstatymas ir tolesnio audinių pažeidimo prevencija (1 pav.). Be to, VEGF yra stiprus išgyvenimo faktorius fiziologinės ir naviko angiogenezės metu ir, kaip įrodyta, skatina anti-apoptotinių baltymų ekspresiją endotelio ląstelėse [47, 48].

2.5. Kiti veiksniai.

ATP jautrių kalio (KATP) kanalų subvienetų ir ATPazės bei kalcio (Ca2 plius )4 įrodymais pagrįstos papildomos ir alternatyvios medicinos perkrova taip pat yra susijusi su MIR (1 pav.). Išemija-reperfuzija gali suaktyvinti kai kuriuos jonų kanalus, kurie normaliomis fiziologinėmis sąlygomis neatsidaro. Vienas iš tokių kanalų yra KATP kanalas, kurio aktyvavimas palengvina kalio jonų nutekėjimą, hiperpoliarizaciją ir veikimo potencialo repoliarizaciją. Dėl to sutrumpėjus veikimo potencialo trukmei, sumažėja bendras natrio ir kalcio antplūdis, o tai sumažina intracelulinio kalcio (Ca2 plius) perkrovą, o tai savo ruožtu susilpnina miokardo susitraukimo jėgą ir sumažina miokardo deguonies suvartojimą. Todėl KATP kanalų atidarymas vaidina aktyvų vaidmenį apsaugant širdį nuo MIR pažeidimo.

Siekiant užkirsti kelią lėtinėms inkstų ligoms ir vėžiui sucistanche