1 dalis Natūralūs jūros produktai: daug žadantys kandidatai į žarnyno ir smegenų ašies moduliavimą link neuroprotekcijos

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktus

Pastaraisiais dešimtmečiais keletasneuroprotekcinisbuvo numatyti agentai kovojant su neuronų disfunkcijomis; tačiau nebuvo rastas veiksmingas gydymas siekiant visiškai išnaikinti neurodegeneracines ligas. Patofiziologiniu požiūriu augantys tyrimai rodo dvikryptį žarnyno ir smegenų ryšį, vadinamą žarnyno ir smegenų ašimi sveikatos / ligos kontekste. Žarnyno ir smegenų ašies atskleidimas išgyveno naujas viltis neurodegeneracinių ligų prevencijos, valdymo ir gydymo srityje. Atitinkamai atrodo, kad naujų alternatyvių gydymo būdų, reguliuojančių žarnyno ir smegenų ašį, įdiegimas yra nauja koncepcija, padedanti kovojant su neurodegeneracinėmis ligomis. Augantys tyrimai atskleidė, kad jūros kilmės natūralūs produktai yra tikėtini kandidatai, siekiant vienu metu nukreipti žarnyno ir smegenų nereguliuojamus tarpininkus į neuroprotekciją. Natūralūs jūros produktai, karotenoidai (pvz., fukoksantinas ir astaksantinas), fitosteroliai (pvz., fukosterolis), polisacharidai (pvz., fukoidanas, chitozanas, alginatas ir laminarinas), makroveiksmai (pvz., prolaktinas A), diterpenai (pvz., lobokrazolis) , ekskavatolidas B ir crassumol E) ir seskviterpenai (pvz., kontroliniai) pasirodė esąs perspektyvūs kandidatai moduliuojant žarnyno ir smegenų ašį. Minėti natūralūs jūros produktai yra potencialūs uždegiminio, apoptotinio ir oksidacinio streso mediatorių reguliatoriai, siekiant dvikrypčio žarnyno ir smegenų ašies reguliavimo. Šiuo tyrimu siekiama apibūdinti žarnyno ir smegenų ašį, žarnyno mikrobiotos svarbą neurologinėms ligoms, kaip. taip pat moduliuojantis natūralių jūrų produktų vaidmuo neuroprotekcijoje.

Raktiniai žodžiai: natūralūs jūros produktai;žarnyno-smegenų ašis; neuroprotekcija; signalizacijos kelias; terapinis tikslas; farmakologija

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei ir Javier Echeverria

1 Farmacijos mokslų tyrimų centras, Sveikatos institutas, Kermanšaho medicinos mokslų universitetas, Kermanšahas 6734667149, Iranas; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Studentų tyrimų komitetas, Farmacijos fakultetas, Kermanšaho medicinos mokslų universitetas, Kermanšahas 6714415153, Iranas

3 Medicinos technologijų tyrimų centras, Sveikatos technologijų institutas, Kermanšaho medicinos mokslų universitetas, Kermanšahas 6734667149, Iranas

4 Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Čilė

1. Įvadas

Šiuolaikinis gyvenimo būdas, kai vartojamas perdirbtas maistas, mėsa ir kviečiai, pakeitė normalią virškinimo trakto (GIT) florą [1]. Naujausi tyrimai skatina idėją atskleisti ryšį tarp žarnyno floros ir centrinės nervų sistemos (CNS) sutrikimų, tokių kaip Parkinsono liga (PD), Alzheimerio liga (AD), išsėtinė sklerozė (MS), amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), autizmo spektro sutrikimai. (ASD) ir nuotaikos sutrikimai, tokie kaip nerimas ir depresija [2]. Vis daugiau įrodymų įrodė dvikryptį GIT ir CNS ryšį, vadinamą žarnyno ir smegenų ašimi. Žmogaus žarnyno ir smegenų fiziologijos reguliavimą gali paveikti milijardai organizme gyvenančių bakterijų. GIT yra pagrindinė vieta, kurioje saugoma dauguma šios floros, ir šie gyventojai vadinami žarnyno mikrobais (GM) [3]. Žarnyno homeostazę gali pažeisti keli veiksniai, įskaitant antibiotikų poveikį, mitybą ir infekcijas, o šis GM sudėties pokytis dalyvauja su žarnyno smegenimis susijusių ligų patogenezėje [4]. Žarnyno ir smegenų ašis yra pagrindinis sudėtingas anatominis būdas, kuriuo žarnynas ir smegenys palaiko dvikrypčius santykius ir gali bendrauti tarpusavyje sveikatos ir ligų srityse. Tyrimai parodė GM poveikį smegenų evoliucijai, nuotaikai ir imuninei funkcijai [3]. GM bendrauja su žarnyno epiteliu, kad pagerintų organizmo hemostazę ir imunitetą. Stipriausi GM vaidmens smegenų vystymuisi įrodymai buvo gauti atlikus tyrimus su pelėmis be bakterijų (GF) [2]. Šiuo atžvilgiu nereguliuojama žarnyno bakterijų sudėtis vaidina lemiamą vaidmenį žarnyno ir smegenų sutrikimų patogenezėje [5]. Tai rodo dvikryptį ryšį, per kurį GM sutrikimas gali turėti įtakos neurologiniams požymiams ir atvirkščiai [2]. Kitaip tariant, pateikiant žarnyno ir smegenų ašies koncepciją, vis labiau tikima, kad ši komunikacija veikia dvikrypčiai, per kurią GM veikia CNS, o CNS – GM. Augantys tyrimai rodo, kad GM veikia centrinės nervų sistemos vystymąsi, funkcijas ir sutrikimus, reguliuodamas susijusius receptorius ir signalizacijos tarpininkus [6]. Neuroimuninės ir neuroendokrininės sistemos yra dvi svarbios žarnyno ir smegenų ašies sudėties [7]. Norint išsiaiškinti, kaip žarnyno ir smegenų ašis gali turėti įtakos neuronų rezultatams, labai svarbu atskleisti išsamias mikrobiotos funkcijas, kurias sąlygoja pagrindiniai nereguliuojami keliai [8]. Be to, žarnyno pralaidumo ir žarnyno vientisumo reguliavimas paveikia žarnyno bakterijų išvestus metabolitus ir susijusius signalizacijos kelius, skatinančius įvairių neurologinių ligų progresavimą / vystymąsi [9]. Taigi, GM padeda atkurti normalią nervų sistemos funkciją ir žarnyno bei smegenų signalizaciją. Žarnyno ir smegenų dvikrypčio ryšio slypi keli molekuliniai mechanizmai. Kalbant apie molekulinių įžvalgų apie GM įtaką CNS atskleidimą, buvo įrodyta, kad žarnyno mikrobiota bendrauja su CNS, gamindama daugybę metabolitų / neurotransmiterių, turinčių neuromoduliuojančių savybių. Iš jų uždegimas, apoptozė ir oksidacinis stresas, taip pat susiję signalizacijos keliai / tarpininkai atlieka svarbų vaidmenį palengvinant dvikrypčius žarnyno ir smegenų ryšius. Atitinkamai, gama aminosviesto rūgštis (GABA), glutaminas, 5-hidroksitriptaminas (5-HT), histaminas, glijos ląstelių funkcija, sinapsinis genėjimas, kraujo ir smegenų barjero funkcija (BBB) ​​ir mielinizacija yra svarbūs veikėjai. [6,10]. Atsižvelgiant į žarnyno ir smegenų ašį, toksinių medžiagų migracija iš žarnyno į smegenis gali sukelti astrocitų aktyvavimą per fosfoinozitido 3-kinazę (PI3K) / baltymų kinazę B (Akt) / žinduolių taikinį rapamicino (mTOR) keliu [11] . Vietoj to, esant patologinėms būsenoms, pirmiau minėti keliai / tarpininkai paprastai dalyvauja daugelyje niokojančių neurologinių situacijų.

Taip pat yra keletas patofiziologinių neurodegeneracijos mechanizmų, įskaitant oksidacinį stresą, neurouždegimą, apoptozę, kalcio jonų disbalansą, mitochondrijų sutrikimus, signalo pernešimo per aksonus sutrikimą, DNR pažeidimus ir RNR apdorojimo anomalijas [12,13]. Atitinkamai, atrodo, kad šių veiksnių moduliavimas atveria kelią su neuronais susijusių sutrikimų prevencijai / gydymui. Nežinant apie tikslų mechanizmą ir etiologiją, slypinčią už šių sutrikimų, jie turi tam tikrų pasikartojančių bruožų, tokių kaip mitochondrijų gedimas, netinkamas baltymų susilankstymas ir nepakankamas klirensas, todėl juos sunku spręsti. Sudėtingi neurodegeneracinių ligų patologiniai keliai užtikrina poreikį naudoti įvairias farmakologines savybes turinčias natūralias molekules [14]. Kadangi 70 procentų žemę dengia augalų ir gyvena įvairūs organizmai, jūrų aplinka yra svarbiausias natūralių produktų šaltinis. Turtinga biologinė ir genetinė įvairovė atsirado dėl atšiaurių vandenynų aplinkos sąlygų. Vienas iš natūralios medicinos pirmenybių, palyginti su sintetiniais, yra geresnis jos toleravimas. Taip pat buvo įrodyta, kad natūralūs jūros produktai turi antioksidacinių, imunomoduliuojančių ir priešuždegiminių savybių [15].

Natūralūs jūros produktai, tokie kaip karotinoidai, polisacharidai, fitosteroliai, terpenoidai, makroveiksmai ir alkaloidai, gali pritaikyti antioksidacines ir šalinimo savybes, moduliuodami žarnyno ir smegenų ašies savybes. Naujausi pranešimai parodė GM ir neurodegeneracinių ligų ryšį [2, 11, 16] per tuos uždegiminio / apoptotinio / oksidacinio streso kelius. Mūsų žiniomis, tai yra pirmoji apžvalga, kurioje pabrėžiamas natūralių jūrų produktų potencialas moduliuoti žarnyno ir smegenų ašį link neuroprotekcijos. Šiame darbe galimas jūrų kilmės natūralių produktų vaidmuo buvo apžvelgtas žarnyno ir smegenų ašyje, atsižvelgiant į neurodegeneracines ligas. Be to, buvo aprašytas ryšys tarp žarnyno mikrobų sudėties ir CNS fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis. Taip pat buvo peržiūrėtas iš jūros gautų natūralių produktų naudojimo gydant ir valdant neurodegeneracines ligas pagrindimas. Natūralūs jūros produktai galėtų būti naudojami kaip alternatyvūs kandidatai, moduliuojant žarnyno ir smegenų ašį link neuroprotekcijos.

2. Žarnų mikrobiomas ir žarnyno-smegenų ašis sergant ligomis

Žmogaus fiziologijos reguliavimą gali paveikti milijardai organizme gyvenančių bakterijų. Apskaičiuota, kad viename grame gaubtinės žarnos turinio yra 1011 bakterijų [17,18]. Jie nėra vieninteliai šios ekosistemos gyventojai, taip pat yra virusų, pirmuonių, archėjų ir grybų [19]; tačiau atrodo, kad mikrobiota yra GIT karalius. GIT yra pagrindinė vieta, kurioje išlaikoma didžioji dalis šios floros, ir šie gyventojai vadinami GM. Keturios pagrindinės ir dvi mažesnės GM grupės yra Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, kartu su Verrucomicrobia, Fusobacteria, atitinkamai [20].

Ankstyvieji GIT ir smegenų sąveikos tyrimai buvo skirti virškinimui ir sotumui [21]. Žarnyno homeostazė palaikoma dėl šių bakterijų sąveikos tarpusavyje ir su žarnyno epitelio sluoksniu, o ši homeostazė pagerina šeimininko imunitetą [22, 23]. GM sudėtį veikia tiek daug veiksnių, o priglobta gamta vaidina pagrindinį vaidmenį šiems gyventojams. Kiti veiksniai yra genetinis, amžius, fizinis aktyvumas, aplinkos veiksniai, infekcija, antibiotikų poveikis [24], besikeičiantis gleivių sekrecijos sukeltas stresas [25] ir mityba [5, 26]. Pastaraisiais dešimtmečiais mitybai ir maistui skiriamas ypatingas dėmesys GM moduliavimui.

GM buvimas turi dvigubą vaidmenį sveikatos ir ligos būsenose, gerinant imuninės sistemos funkcionalumą ir ligų progresavimą / slopinimą, įskaitant neurodegeneraciją [22, 23], vadinamą žarnyno ir smegenų ašimi. Žarnyno ir smegenų ašis yra pagrindinis sudėtingas anatominis būdas žarnyne ir smegenyse palaikyti dvikryptį ryšį ir gali bendrauti tarpusavyje sergant sveikata ir ligomis [27]. GM ir CNS ryšio sudėtingumas buvo parodytas atitinkamuose tyrimuose. Tačiau tikslus dvikrypčio žarnyno ir smegenų ryšio mechanizmas nėra žinomas. Tyrimai parodė, kad GF pelėms nepavyko susikurti sveiko žarnyno trakto, palyginti su specifinių patogenų neturinčiomis (SPF) ir įprastinėmis GF pelėmis, o tai patvirtina šią hipotezę, kad GM atlieka esminę funkciją kuriant žarnyno nervų sistemą (ENS). 6, 28], CNS ir pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašis [29] ankstyvose postnatalinio gyvenimo stadijose.

Šioje eilutėje naudingas GM pakeitimas naudojant antibiotikus SPF pelėms padidino išgyvenimą skatinantį smegenų neurotrofinį faktorių (BDNF) hipokampe ir sumažino ekspresiją migdoliniame kūne [30]. Žarnyno ir smegenų ašis susideda iš CNS (smegenų), ENS ir virškinimo sistemos [24]. Vidinė žarnyno inervacija pasiekiama naudojant sudėtingą ENS neuronų tinklą, įskaitant du tinklus, mienterinį ir poodinį tinklą, kurie moduliuoja žarnyno funkcijas, tokias kaip peristaltika, sekrecija ir absorbcija [31]. Jis dalyvauja peristaltikoje, hormonų / rūgščių sekrecijoje, bikarbonatų ir gleivių gamyboje [24]. Vagus nervas yra pagrindinė vieta, per kurią perduodami visceraliniai signalai į CNS, kad sukeltų refleksus ir pasikeistų protas / nuotaika, o smegenų signalai į žarnyną, kad būtų galima modifikuoti žarnyno fiziologiją ir funkciją [6,27].

Autonominė nervų sistema (ANS), susijusi su neuronų ir neurohormoninių signalų perdavimu, kontroliuoja daugelį fiziologinių funkcijų, tokių kaip kvėpavimas, širdies plakimas, virškinimas, peristaltika, tulžies sekrecija, pralaidumas, angliavandenių kiekis, gleivinės būklė, gleivinių skysčių homeostazė ir osmolalumas, gleivių gamyba ir gleivinės imuninės funkcijos [27,32]. ANS sinapsės yra vietos, kuriose mikrobų metabolitai jaučiami kaip mikrobiotos ryšio tarpusavyje įrankiai [33]. ANS tiesiogiai signalizuoja žarnynui per CNS, todėl pasikeičia jo fiziologija. Žarnyno epitelio vaidmenį aktyvinant imuninį atsaką ANS gali moduliuoti tiek tiesioginiu, tiek netiesioginiu būdu. Tiesioginiais būdais jis moduliuoja žarnyno imuninių ląstelių atsaką į mikrobus, o netiesiogiai – mikrobus [34].

Mikrobiotos-žarnyno-smegenų (MGB) ašis sukuria dvikryptį ryšį tarp mikrobiotos ir smegenų [27], per kurį bet koks vienos iš jų funkcijų, pavyzdžiui, žarnyno mikrobų sudėties, sutrikimas paveiks kitą [2]. Bet koks žarnyno ir smegenų skersinio pokalbio sutrikimas gali sukelti pažinimo ir nervų ligų progresavimą [35, 36]. MGB ašis yra didžiulio fiziologinio tinklo komplekso, apimančio endokrininę (HPA ašį), imuninę sistemą (tarpininkauja citokinai ir chemokinai), ANS ir ENS, komponentas. Žarnyno mikrobiota daro poveikį HPA ašiai ir klajoklio nervui dėl metabolitų, susidarančių dėl triptofano metabolizmo [24]. Šioje linijoje kelios mikrobų molekulės dalyvauja su MGB susijusiame signalizavime ir komunikacijoje [37, 38]. Atskleista, kad Clostridium sporogenes dekarboksilazės triptofaną gali paversti triptaminu – neurotransmiteriu, kuris sukelia neuronų išskiriamą serotoniną ir dopaminą [39]. Be to, vieną iš svarbių slopinančių neurotransmiterių, tokių kaip GABA, gamina Lactobacillus spp. ir Bififidobacteria spp. iš glutamato [40]. Ląstelės, kurios dalyvauja šiuose signalizacijos keliuose kartu su bakterijų kilmės junginiais, yra enteroendokrininės ląstelės (EEC), enterochromafininės ląstelės (ECC) ir gleivinės imuninės ląstelės. Stimuliuojamos EEC ląstelės sukelia neuropeptidų, tokių kaip peptidas YY, neuropeptidas Y (NPY) ir medžiaga P, kurie veikia ENS, gamybą [41]. Siekiant pateikti tikslius molekulinius GM poveikio CNS aspektus, buvo įrodyta, kad GM komunikuoja CNS kryptingai, gamindamas daugybę neuromediatorių / metabolitų, turinčių neuromoduliuojančių savybių. Tarp mediatorių / kelių svarbūs veikėjai yra glutaminas, histaminas, sinapsinis genėjimas, glijos ląstelių funkcija, kraujo ir smegenų barjero BBB funkcija ir mielinizacija [6, 10]. Be minėtų komunikacijos metodų, mikrobiota gali tiesiogiai sintetinti neuroaktyvius mediatorius, tokius kaip GABA [42], 5-HT, norepinefrinas ir dopaminas [43]. Atsižvelgiant į žarnyno ir smegenų ašį, toksinių medžiagų migracija iš žarnyno į smegenis gali sukelti ląstelių migraciją astrocituose, suaktyvinus PI3K/Akt/mTOR kelią [11]. Vadinasi, pirmiau minėti mediatoriai atlieka svarbų vaidmenį keliose kūno procedūrose, įskaitant apoptozę, uždegimą, oksidacinį stresą, taip pat ląstelių migraciją ir proliferaciją link homeostazės ir net patologinėse skirtingų organų situacijose.

Prieš srovę esantys veiksniai, tokie kaip augimo receptoriai, su G baltymu sujungti receptoriai (GPCR), receptorių tirozino kinazės (RTK) ir citokinai, vaidina svarbų vaidmenį silpninant Janus kinazę (JAK) / signalo keitiklį ir transkripcijos aktyvatorių (STAT). Be to, Akt fosforilina glikogeno sintazės kinazę 3 (GSK-3), atlikdama svarbų vaidmenį sergant kai kuriais sutrikimais, ypač neurodegeneracinėmis ligomis. Akt taip pat veikia apoptozinius kelius (pvz., Bax/Bcl-2, kaspazes), uždegimo mediatorius (Ils, COX, NF-κB) ir oksidacinius veiksnius (pvz., SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) kovojant su ligomis / neurodegeneraciniais sutrikimais [44]. Gydymas probiotikais sumažino į depresiją panašų elgesį padidindamas Bcl-2 ir p-Akt, tuo pačiu sumažindamas malondialdehido (MDA), skaidomos kaspazės-3 ir Bax kiekį serume [8].

Kaip nurodyta, pirmiau minėtas GM vaidina svarbų vaidmenį natūralių junginių metabolizme, siekiant biologinės veiklos ir naudos sveikatai, ypač sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Šioje linijoje aktyviai gaminami junginiai gali susilpninti signalizacijos tarpininkus, dalyvaujančius neurodegeneracijoje. Nors kai kurie iš šių metabolitų prasiskverbia per žarnyno barjerą ir per kraują pasiekia BBB [38, 45].

3. Žarnų ir smegenų ašis sergant neurodegeneracinėmis ligomis

Šiais laikais neurodegeneracinės ligos laikomos pasauliniu susirūpinimu, ir daugelis tyrimų buvo sutelkti į šią tyrimų sritį, siekiant sumažinti susijusių sutrikimų naštą [46]. Neuroninės ligos, tokios kaip PD ir AD, susideda iš sutrikimų, dėl kurių atitinkamai 1 procentas ir 8 procentai gyventojų kenčia nuo CNS ir periferinės nervų sistemos (PNS) pablogėjimo [47]. Naujausi tyrimai parodė, kad pakitęs normalus GM turi lemiamą vaidmenį sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip PD, AD, ALS ir depresija; tačiau tikslus mechanizmas

Šio reiškinio pagrindą reikia atidžiau išnagrinėti [48]. Neseniai atliktas tyrimas patvirtino mikrobiotos disbiozės (ty GM pakitimo) ir AD patologijos ryšį [49], taip pat buvo pastebėtas sumažėjęs gramneigiamų rūšių skaičius ir padidėjęs žarnyno pralaidumas [48]. Sergant AD, sumažinus GM biologinę įvairovę vartojant antibiotikus, atsirado neurouždegiminių ir amiloidozės pokyčių, kurie patvirtino GM vaidmenį AD patologijoje [50]. Vienas iš pagrindinių AD patogenezės veiksnių yra mikrobiotos įvairovė. Pavyzdžiui, buvo pastebėta, kad išsivysčiusiose šalyse, kuriose yra aukštų higienos sąlygų, mažesnė GM įvairovė koreliuoja su AD paplitimu [16]. AD metu buvo pastebėti kai kurie GM pokyčiai, įskaitant Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium homdobacterium hallii, Eubacterium rectale, Closburia, Rosefium ir Rosefi. Faecalibacterium prausnitzii. Dėl to padidėja smegenų amiloido (A ) / neurouždegimo kaupimasis, daugėja bakterinių lipopolisacharidų (LPS), taip pat padidėja interleukino (IL) -1 beta, NLR šeimos pirino domenas, kuriame yra 3 (NLRP3), ir chemokinas (CXC). motyvas) ligandas 2 (CXCL2). Sumažėjęs į rinkliavas panašių receptorių (TLR), branduolinio faktoriaus κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A ir kaspazės-1 lygis taip pat atsiranda dėl dvikrypčio žarnyno ir smegenų ašis AD [51–54].

Žmogaus mikrobiotos vaidmuo per pastaruosius du dešimtmečius buvo labiau ištirtas naudojant pažangias technologijas tiek fiziologinėje, tiek patologinėje būsenoje. Tyrimuose buvo naudojami naujausi GF gyvūnų modelių metodai, mikrobiotos manipuliavimas antibiotikais ir išmatų mikrobų transplantacija [12]. Pavyzdžiui, tirdami GM vaidmenį AD paplitimui vyresnio amžiaus pacientams, jie palygino AD pacientų išmatų mėginius su sveikais vyresnio amžiaus žmonėmis. Jie nustatė, kad mažesnis butiratą gaminančių bakterijų paplitimas ir didesnis bakterijų taksonų kiekis gali būti naudojami kaip AD prognozės [51]. Kai kurios bakterijų rūšys, tokios kaip Firmicutes, Bacteroidetes ir Proteobacteria, dalyvauja lėtinių uždegiminių ligų patogenezėje dėl gaminamų amiloidų, įskaitant IL- 17A ir IL-22 citokinus [55]. Kitas pavyzdys, pabrėžiantis jo svarbą, yra GM vaidmuo gaminant vitaminą B12, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį kognityviniuose gebėjimuose [56]. Atlikdami tyrimą, siekdami išsiaiškinti GM vaidmenį AD paplitimui vyresnio amžiaus pacientams, mokslininkai palygino AD pacientų išmatų mėginius su sveikais vyresnio amžiaus žmonėmis. Jie nustatė, kad mažesnis butiratą gaminančių bakterijų skaičius su didesniu bakterijų taksonų kiekiu gali būti naudojamas kaip AD prognozės [51].

Viena iš pagrindinių kliūčių atstatyti GM yra amžius ir susijusios ligos. Didėjant paciento amžiui, atkūrimas bus sudėtingesnis. Pacientams, sergantiems PD, buvo pastebėtas GM pakitimas ir H. pylori infekcija [2]. Sergant PD, nereguliuojamas GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum ir Bacteroides fragilis lygis padidina TLR4, IL-1, IL{{{3}. {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, naviko nekrozės faktorius (TNF-) ir interferonas (IFN) [3]. PD metagenome apima daugiau genų, dalyvaujančių LPS biosintezėje, ir 3 tipo bakterijų sekrecijos sistemų, kurios rodo didesnį mikrobų metabolitų uždegimo potencialą [57]. Šie tyrimai sustiprina cirkuliuojančių uždegiminių produktų vaidmenį periferiniame CNS uždegime, pateiktame PD [50]. Toksiški alfa-sinukleino (-Syn) agregatai yra Lewy kūnų, gerai žinomų kaip PD substantia nigra pars compacta neuronų žymuo, požymis [58]. Tyrimo metu buvo įrodyta, kad pirmoji -Syn nusėdimo vieta buvo poodinis žarnyno sluoksnis [59]. Atliekant PD pacientų išmatų mėginių analizę, buvo akivaizdus didesnis Enterobacteriaceae kiekis ir mažesnis Prevotellaceae skaičius, palyginti su to paties amžiaus kontroline grupe. Padidėjęs Enterobacteriaceae lygis, taip pat sumažėjęs Prevotellaceae kiekis, parodė ryšį su laikysenos ir vaikščiojimo negalia. Prevotellaceae poveikį lemia jo gebėjimas gaminti trumposios grandinės riebalų rūgštis (SCFA), tiaminą ir folatą kaip šalutinius produktus, kad būtų sukurta sveika aplinka [60].

Probiotikai yra apibrėžiami kaip gyvi mikroorganizmai, kurie turi teigiamą poveikį vartotojų sveikatai, kai yra suvirškintas pakankamas jų kiekis. Jų naudojimas išaugo medicinos ir klinikinėse srityse, keičiantis poveikį kitiems CNS sutrikimams, įskaitant nerimą ir depresiją [61, 62]. Jų poveikis GM platinimui buvo įrodytas [24]. Pacientams, sergantiems nerimu / depresija, Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella ir Phascolarctobacteria keičiasi homopoilminų decretobakterijų link. 3}}HT, BDNF ekspresija ir kraujotakos IL-10, kartu didinant streso hormono kiekį plazmoje [63,64]. Be to, nereguliuojamas GABA, dopamino, 5-HT ir IL-10 kiekis taip pat buvo įrodytas esant nerimui / depresijai, susijusiai su žarnyno ir smegenų ašimi [63–65]. Su stresu susiję psichikos sutrikimai, tokie kaip nerimas ir dirgliosios žarnos sindromas (IBS), yra labai susiję. Ši koreliacija paskatino žarnyno ir smegenų ašies tyrimų idėją. Daugiau nei 50 procentų pacientų, sergančių IBS, turi gretutinių nerimo ir depresijos ligų [66]. Sudo ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad netrikdoma GM sudėtis ankstyvaisiais gyvenimo tarpsniais turi didžiulę įtaką suaugusiųjų streso valdymui [29]. Vėlesni tyrimai parodė, kad ši medžiaga paveiks neurocheminius junginius, tokius kaip žievės ir hipokampo smegenų kilmės neurotrofinis faktorius [29,67], hipokampo 5-HT receptorių 1A dydis [67], striatalinio monoamino apykaita [68] ir genų ekspresija. sinapsinis plastiškumas [68], kuris pabrėžia stiprią GM įtaką CNS fenotipui. Be to, kiti GM padariniai yra nerimas [67,68] ir depresija [69], atsakas į skausmą [70], maitinimas, skonis ir medžiagų apykaita [71].

Be AD, PD, nerimo / depresijos skausmo ir senėjimo, yra ir kitų neurologinių sutrikimų (pvz., ALS), kurie paprastai yra susiję su pakitusiu GM ir sumažėjusia žarnyno floros biologine įvairove, o tai rodo šių veiksnių tarpusavio ryšį. Neuroimuninė aktyvacija gali būti pasiekta padidinus butiratą gaminančių rūšių kiekį [48]. Be to, ALS pacientų išmatų mėginiuose buvo aptiktas didesnis uždegiminių Ruminococcaceae, Enterobacteria ir Escherichia coli kiekis, palyginti su kontroline grupe [72]. Ikiklinikiniai rezultatai parodė padidėjusį žarnyno pralaidumą, pažeistą sandarią jungties struktūrą ir padidėjusį nenormalių Paneth ląstelių skaičių – ląstelių tipą, atsakingą už antimikrobinę apsaugą ALS gyvūnų modeliuose. Be to, GM parodė pasislinkusį santykinį mikrobų rūšių gausą, įskaitant butiratą gaminančių butyrivibrio fibrisolvenų sumažėjimą [73]. Klinikiniai įrodymai taip pat patvirtino reikšmingą Bacterioidetes padidėjimą ir, atitinkamai, Firmicutes iki Bacteroidetes lygio sumažėjimą, taip pat naudingų Anaerostipes, Lachnospiraceae ir Oscillobacter sumažėjimą ALS pacientų GM. Pirmiau minėti funkciniai pokyčiai pacientams, sergantiems ALS, buvo susiję su nereguliuojamu azoto oksido (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metil-D-aspartato (NMDA) kiekiu ir oksidaciniais keliais [74–76].

Kai kurie bakteriniai produktai perduoda žarnyną ir smegenis neurologiniams požymiams. Sergant IS liga, Farrokhi ir bendradarbių atliktas tyrimas parodė sumažėjusį lipidų 654, kaip Bacteroides spp. metabolito, kiekį serume. Palyginti su kontroline grupe [77]. Kitame tyrime buvo įrodyta, kad Clostridium perfringens toksinai B ir D [78] gali sukelti panašius į IS simptomus, įskaitant neryškų matymą ir motorinės funkcijos sutrikimą [56]. Toksinų sukeltus regos defektus IS sergantiems pacientams sukelia tinklainės uždegimas, kurį sukelia susiformavę barjerinių venų defektai ir prisijungimas prie kraujagyslių receptorių [79]. Pacientams, sergantiems IS, pasikeičia Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia ir susijusių genčių lygis [77, 80]. Tai atitinka nereguliuojamą GABA, sumažėjusį 5-HT ir dopamino kiekį, o padidėjusį IFN, monocitų chemoattraktanto baltymo (MCP-1), makrofagų uždegiminio baltymo (MIP)-1, MIP padidėjimą. -1 ir IL-6 IS sergantiems pacientams [77,80–82].

Kaip dar vienas neurologinis sutrikimas, turintis neabejotiną ryšį su GM, ASD turi keletą žarnyno bakterijų, įskaitant Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacilaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Esulfio, Clostridium, Clostridium, Clostridium, pokyčių. 83]. Šie pokyčiai atsiranda kartu su patofiziologiniais signalų tarpininkų pokyčiais, įskaitant mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 padidėjimą, kai sumažėja reguliuoja IL-10, transformuoja augimo faktorių beta (TGF-) ir 5-HT sergant ASD [11,81,84–87].

Mechanistiniu požiūriu už žarnyno ir smegenų asociacijos oksidacinis stresas ir uždegimas vaidina svarbesnį vaidmenį. Oksidacinis stresas yra vienas iš reikšmingų veiksnių, susijusių su mitochondrijų disfunkcija, kuri buvo pastebėta sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Tai yra disbalanso tarp generuojamų reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) ir antioksidantų gynybos arsenalo rezultatas. Biologiniai ROS molekulių taikiniai yra lipidai, baltymai ir nukleorūgštys, dėl kurių jie sunaikinami ir skaidosi [88]. Pastebėta, kad mikrobiotos ryšys su ląstelėmis šeimininkėmis gali būti atliekamas sujungiant jas su mitochondrijų veikla. Potencialiai gali būti mikrobiotos-žarnyno-smegenų ašies sąveika su CNS oksidaciniu stresu. Šioje linijoje padidėjęs ROS kiekis yra susijęs su mikrobiotos disbioze, sukeliančia CNS uždegimą. Kita vertus, dėl smegenų pažeidimų sukeltas CNS sutrikimas gali lemti GM sudėties pokyčius. Ryšys tarp oksidacinio streso-mitochondrijų-mikrobiotos ir neurodegeneracinių ligų pabrėžia žarnyno-smegenų ašies svarbą [18]. Įrodyta, kad stresas turi įtakos virškinimo trakto motorikai po valgio ir laikinai sumažina šunų skrandžio ištuštinimą [25]. Stresas veikia per streso mediatorius, sukeldamas vietinį imuninį aktyvumą, pakeisdamas žarnyno pralaidumą [89] ir gali sukelti gemalo sudėties pokyčius [90].

Keletas tyrimų taip pat parodė GM poveikį CNS ir imuninei sistemai. Tačiau nesandarios žarnos sindromas (LGS), kuris yra normalios floros prasiskverbimas į žarnyno spindžio išorę ir dėl to padidėjęs neuroaktyvių metabolitų kiekis, sukelia neurouždegiminį atsaką smegenyse, įskaitant smegenėlių ir hipokampo disfunkciją [91, 92]. Buvo įrodyta, kad LGS yra dažnas pacientams, turintiems daugybinių CNS sutrikimų [93], o į kraują patekę metabolitai pažeidžia CNS [94]. Lėtinis lengvas uždegimas sukelia citokinų išsiskyrimą į kraują ir veikia imuninę sistemą. Mikrobiotos sukeltą uždegimą tarpininkauja molekulės, tokios kaip LPS ir peptidoglikanai. LPS atpažįsta TLR4, kuriame gausu monocitų, makrofagų ir smegenų mikroglijų [24]. Tyrimai parodė, kad depresija sergantiems IBS sergantiems pacientams yra TLR4 sukeltų uždegiminių reakcijų [95, 96]. Priešuždegiminių ir priešuždegiminių chemokinų kiekį kraujyje gali netiesiogiai keisti mikrobiota ir probiotikai, kurie turi tiesioginį poveikį smegenų funkcijoms [24]. Įvedus E. coli GF pelėms, makrofagų aktyvacija ir infiltracija riebaliniame audinyje lėmė aukštą priešuždegiminių citokinų ir IFN ekspresijos lygį [97].

Kitu mechanistiniu požiūriu įrodyta, kad GM keičia CNS ir ENS evoliuciją, veiklą ir anomalijas, surišdamas ir stimuliuodamas modelio atpažinimo receptorius (PRR), tokius kaip TLR2 ir TLR4 [6,98]. Dėl GM bendruomenės disbalanso, žarnyno vientisumo iškraipymo ir pralaidumo didėja mikrobinių produktų ir su mikrobais susijusių molekulinių modelių (MAMP) kiekis mezenteriniuose limfoidiniuose audiniuose, dėl kurių atsiranda įvairių neurologinių ligų [2,9]. GF gyvūnų palyginimas su įprastomis kontrolinėmis pelėmis patvirtino, kad GF modeliuose buvo sutrikusi hormonų signalizacija, BDNF ekspresija, neurotransmisija ir aminorūgščių metabolizmas [99]. Mikrobiotos sudėties pokyčiai, atsirandantys dėl antibiotikų vartojimo, įtakoja ENS vientisumą ir veiklą, neurochemiją, mažina ganglijų, esančių enterinėse glijos ląstelėse, skaičių in vivo [100].

Santykinai fiksuota GM sudėtis visą gyvenimą bus pažeista dėl įvairių situacijų, tokių kaip ligos, antibiotikų poveikis ir dietos ar gyvenimo būdo pasikeitimas [2]. Priklausomai nuo situacijos, su kuria susiduria asmuo, sunkumo, flora greitai arba su vėlavimu atsistato į ankstesnę normalią florą. Tačiau kai kuriais atvejais tai niekada negrįžta ir virsta lėtine problema.

Iš viso GM ir neurodegeneracinės ligos yra dvikrypčiai, o kiekvienos iš pirmiau minėtų sistemų moduliavimas gali paveikti kitą. 1 lentelėje parodyti GM pokyčiai kai kurių neurodegeneracinių ligų metu ir su jais susijusios patofiziologinės pasekmės.

4. Natūralūs jūros produktai ir susiję šaltiniai

Jūrų aplinka, dengianti 70 procentų Žemės planetos ir saugodama didžiulę organizmų įvairovę, buvo išskirtinis natūralių produktų šaltinis [88]. Jūrinių veikliųjų medžiagų genetinę įvairovę ir biologinį aktyvumą lėmė atšiaurios vandenynų aplinkos sąlygos, gyvenimas aukšto slėgio sąlygomis, šalta temperatūra, tamsūs laukai ir prisitaikymas prie stresinių sąlygų [101]. Iš jūros gautų natūralių produktų molekulinė masė svyruoja nuo 100 iki 1000 Da ir priklauso nuo individualios taksonominės klasifikacijos [102]. GIT mikroorganizmų, konkuruojančių su kitais mikroorganizmais, išlikimas labai priklauso nuo gaminamų ar iš išorės vartojamų jūrinės kilmės natūralių produktų. Jie dalyvauja pritraukiant, papildant ir net žudant kitus konkurentus. Tiek eukariotai, tiek prokariotiniai mikroorganizmai gali gaminti antrinius metabolitus. Pavyzdžiui, Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukariotiniai grybai (pvz., Penicillium spp., Aspergillus spp.), siūliniai aktinomicai (pvz., Streptomyces spp.) ir sausumos augalai gamina antrinius metabolitus arba susijusius metabolitus.

Neseniai atradus naujus antrinius metabolitus, kurie yra biologiškai aktyvūs, vienas iš farmacijos ir agrochemijos pramonės tikslų yra juos gaminti dideliu mastu. Remiantis antrinių metabolitų struktūrų įvairove, jie turi didžiulį potencialą būti naudojami nuo įvairių ligų [103]. Viena iš jūrinių natūralių šaltinių savybių yra ta, kad jie gali veikti kaip nuolatinis bioaktyvių molekulių šaltinis [88]. Du pagrindiniai natūralių jūrinių produktų šaltiniai yra jūrų organizmai ir grybai [104]. Tyrimai parodė, kad šių metabolitų susidarymas nėra atsitiktinis reiškinys ir yra susijęs su ekologine niša [105]. Remiantis šiuo faktu, chemikai, dirbantys su natūraliais jūrų produktais, bando atrasti naujas rūšis, kurios gamina šiuos metabolitus [104] unikaliais metaboliniais ir genetiniais būdais [88]. Taigi jūros organizmai ir grybai sulaukė daug dėmesio [106].

Iki šiol buvo galima rasti daugiau nei 100 metabolitų, kuriuos gamina jūrų grybai [106]. Nustatyta, kad daugelis jūrinių natūralių produktų sukelia platų biologinio aktyvumo spektrą, todėl jie ir toliau yra produktyvus naujų vaistų ar vaistų švino gamybos šaltinis. Manome, kad naujų ir ekstremalių buveinių atradimas paskatins naujų makro- ir mikroorganizmų atradimą, todėl gali aptikti ir išskirti naujus su jūra susijusius natūralius produktus [107]. Iš jūrinių natūralių produktų mikroorganizmų šaltinio Eubakterijos yra pagrindinės, įskaitant aktinobakterijas, melsvadumbles ir kitas bakterijas. Be to, archebakterijos, euglenoidai (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Protozoa), Blakstienos (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chromatocea, Diatomea, Chrysophylustaa), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophyta (Prymnesiophyta, Chromista), Kriptofitai (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinofitai arba žoliniai dumbliai (Prasinophytae) Plantae, Pralorino Pphytae, , raudonieji mikrodumbliai (Rhodophyta, Plantae) ir grybai (Eumycota) [108]. Konkrečiai, jūrų grybai vis dar neįvertinami, tačiau jie yra turtingas naujų antrinių metabolitų šaltinis, nors jų pasiskirstymas ir ekologinis vaidmuo dažnai išlieka menkas. Jūrų grybai yra biologiškai aktyvių molekulių, turinčių žinomų priešvėžinių savybių, šaltiniai,neuroprotekcinis, antiangiogenezė, antibiotikas,antivirusinis, antioksidacinis irpriešuždegiminisveikla [109].

5. Jūrų kilmės natūralūs produktai nuo ligų: požiūris į žarnyno ir smegenų ašį

Kaip numatyta, jūrinės kilmės natūralius produktus būtų galima išgauti iš kelių šaltinių, ypač bakterijų, grybų, mikrodumblių. Dumbliai, turintys bendrą pavadinimą jūros dumbliai, yra vienas iš pagrindinių jūrinių junginių, plačiai naudojamų pramonėje, šaltinių [110]. Kai kurie iš tų svarbiausių jūrinių metabolitų yra karotinoidai, polisacharidai, fitosteroliai, terpenoidai, fenoliniai junginiai ir alkaloidai [111]. Remiantis antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis ir imuninę sistemą reguliuojančiomis savybėmis, minėti junginiai parodė patenkinamus rezultatus gydant pacientus, sergančius cukriniu diabetu, nutukimu, smegenų trauma, išeminiu insultu ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis [112]. Neurodegeneracinės ligos yra fiziologinių ir patologinių pokyčių, tokių kaip išeminis insultas ir smegenų sužalojimai, pasekmė, dėl kurių tam tikruose smegenų regionuose netenkama kai kurių neuronų [113]. Nežinant apie tikslų mechanizmą ir etiologiją, slypinčią už šių sutrikimų, jie visi turi savybių, tokių kaip oksidacinis stresas, neurouždegimas, mitochondrijų gedimas, netinkamas baltymų susilankstymas ir nepakankamas klirensas, todėl juos sudėtinga spręsti [114]. Vienas iš natūralios medicinos pirmenybių, palyginti su sintetiniais, yra geresnis jos toleravimas. Buvo įrodyta, kad natūralūs jūros produktai turi antioksidacinių, imunomoduliuojančių ir priešuždegiminių savybių [115]. Sudėtingi neurodegeneracinių ligų patologiniai keliai užtikrina poreikį naudoti įvairias farmakologines savybes turinčias jūrines natūralias molekules [116].

5.1. Karotinoidai: fukoksantinas, astaksantinas ir likopenas

Kaip jūros kilmės junginiai, karotinoidai yra riebaluose tirpūs pigmentai augaluose, dumbliuose, grybuose ir fotosintetinėse bakterijose. Šie pigmentai augaluose, daržovėse ir vaisiuose sukuria ryškiai geltoną, raudoną ir oranžinę spalvas. Yra daugiau nei 600 skirtingų karotinoidų rūšių, turinčių antioksidacinį poveikį [117]. Jų ryšys su fotosinteze suskirstytas į dvi klases, viena grupė tiesiogiai dalyvauja fotosintezėje, o kita – saugo organizmą nuo fotooksidacijos [118]. Pagrindiniai karotinoidai, kuriuos gamina jūrų mikroorganizmai, yra astaksantinas, fukoksantinas, likopenas, saliksantinas, saproksantinas, zeaksantinas, sifonaksantinas, kantaksantinas, -kriptoksantinas, diadinoksantinas, dinoksantinas, echinenonas, liuteinas, 2 ir zeaolaksantas.

Junginiai, gauti iš jūros dumblių, turi potencialių antioksidacinių savybių. Ksantonai yra natūralūs jūros produktai, turintys triciklinę simetrišką struktūrą, gautą iš dibenzo- -pirono [119]. Apie 200 ksantono molekulių buvo pripažinta augalų, kerpių, bakterijų ir grybų šaltiniais [120]. Jų biologinis aktyvumas apima įvairius antioksidacinius [121], antiproliferacinius [122], antimikrobinius [123], priešnavikinius aktyvumus [124], o ši įvairovė atsiranda dėl jų sąveikos su keliais molekuliniais taikiniais [125].

Vienas iš svarbiausių ksantonų yra daug žadantis fukoksantinas. Fukoksantinas yra karotenoidas, turintis keletą biologinių savybių ir naudos sveikatai, nes in vitro ir in vivo veikia priešuždegimiškai [126, 127]. Taip pat buvo įrodyta, kad fukoksantinas slopino ląstelių ciklą ir sukėlė apoptozę kovojant su vėžiu [128]. Fukoksantino hepatoprotekcinis, kardioprotekcinis ir antidiabetinis poveikis, taip pat jo poveikis metaboliniam sindromui [129] taip pat nurodomas kartu atliekamuose tyrimuose [130]. Fukoksantinas yra Sargassum siliquastrum (rudųjų dumblių) produktas ir apsaugo DNR nuo oksidacijos [16]. Rudieji dumbliai, kaip fukoksantino kilmė, parodė antioksidacinį ir priešuždegiminį poveikį glijos ląstelėse [131]. Tačiau keli kiti rudieji dumbliai yra jūriniai fukoksantino šaltiniai, įskaitant Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia ir Cladosiphon okamuranus [117]. Tyrimų rezultatai rekomenduoja naudoti dumblių metabolitus, ypač fukoksantiną, sergant CNS ligomis [132,133]. Fukoksantinas sumažino A 1–42 fibrilių ir A 1–42 oligomerų susidarymą, kai buvo inkubuojamas kartu su A 1–42 monomerais, ir parodė A agregacijos slopinamąjį poveikį [134]. Be to, fukoksantinas apsaugo nuo DNR pažeidimo per H2O2, kurį lydi padidėjęs glutationo (GSH) ir superoksido dismutazės (SOD) kiekis [135]. Jis taip pat apsaugo LPS aktyvuotą BV-2 mikrogliją per branduolinio faktoriaus eritroidinį 2-susijusį faktorių 2 (Nrf2)/hemo oksigenazės (HO)-1 kelią ir skatina ląstelės išlikimą per cAMP- priklausomas proteinkinazės (PKA)/cAMP atsako elementų surišimo (CREB) kelias ir didėjanti BDNF sekrecija [136]. Fukoksantinas taip pat apsaugo A 42- sukeltas BV2 ląsteles nuo uždegimo, nes sumažina uždegimą skatinančių mediatorių, tokių kaip TNF-, IL-6, IL-1 ir prostaglandinų (PG)E2, kiekį. Indukuojamos azoto oksido sintazės (iNOS) ir ciklooksigenazės -2 (COX-2) ekspresija ir mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) kelio fosforilinimas sumažėjo veikiant fukoksantinui [135]. Sumažėjusi iNOS ir COX{44}} ekspresija bei uždegiminių faktorių, tokių kaip TNF-, IL-6, PGE2 ir NO, sekrecija dalyvauja slopinant Akt/NF-κB ir MAPK/stimuliuojančius baltymus{49 }} (AP-1) keliai LPS aktyvuotose BV-2 mikroglijose buvo pastebėti kaip apsauginis fukoksantino aktyvumas [135]. Vienas iš pagrindinių AD patologinių procesų veiksnių yra A nusėdimas [137, 138].

A oligomerai yra žinomi dėl savo neurotoksiškumo ir yra vienas iš pagrindinių junginių, dalyvaujančių AD neurodegeneracijoje. Taip pat įrodyta, kad fukoksantinas, pasižymintis antioksidacinėmis ir antiapoptozinėmis savybėmis, gali atlikti apsauginį vaidmenį nuo A oligomerų SH-SY5Y ląstelėse. PI3K / Akt kaskadą, kaip apsauginį mechanizmą, sutrikdys A oligomerai ir bus suaktyvinta destruktyvių reakcijų serija, valdoma ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) kelio. Taip pat buvo įrodyta, kad GSK-3 ir mitogenu aktyvuotos proteinkinazės (MEK) slopinimas kartu gali sustabdyti destruktyvų A poveikį. Taigi galima daryti išvadą, kad PI3K / Akt ir ERK keliai gali prisidėti prie A oligomerų stimuliuojamo neurotoksiškumo. A poveikį PI3K/Akt ir ERK keliams galima sustabdyti naudojant fukoksantiną. Be to, du PI3K inhibitoriai, LY294002 ir wortmannin, gali sustabdyti fukoksantino poveikį. Šis rezultatas parodė, kad mechanizmas, kuriuo fukoksantinas daro savo neuroprotekcinį poveikį, gali būti PI3K / Akt kaskados aktyvavimas kartu su ERK kelio sustabdymu. Akt aktyvinimas fukoksantinu taip pat gali moduliuoti NF-κB, mažindamas oksidacinį stresą [139]. Jis taip pat sumažino apoptozę ir oksidacinį stresą SH-SY5Y ląstelėse, aktyvindamas išgyvenimą skatinantį PI3K/Akt kelią ir slopindamas proapoptotinį ERK kelią bei užkirsdamas kelią H2O2 stimuliuojamai apoptozei [140].

Skopolaminas [141] ir A oligomeras [141] gali prisidėti prie pelių pažinimo sutrikimų. Fukoksantinas, slopindamas acetilcholinesterazės (AChE) aktyvumą, reguliuodamas cholino acetiltransferazės (ChAT) aktyvumą ir didindamas BDNF ekspresiją, turi apsauginį vaidmenį esant šiems sutrikimams. Nrf2/ARE ir Nrf{3}}autofagijos takų priklausomas neuroprotekcinis mechanizmas yra susijęs su fukoksantino sukelto trauminio smegenų pažeidimo palengvinimu [142]. Fukoksantinas taip pat parodė daug žadančių rezultatų kovojant su žmogaus uždegimu susijusiomis ligomis, naudojant PI3K/Akt/CREB/peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotą receptorių gama koaktyvatorių ir Nrf2/ARE kelius [127,130]. Neseniai atliktame Sun ir kt. tyrime fukoksantinas slopino su uždegimu susijusius Lachnospiraceae ir Erysipelotrichaceae, tuo pačiu padidindamas Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium ir kai kurias butiratą gaminančias bakterijas [143]. Guo ir kt. parodė kritinį fukoksantino vaidmenį keičiant Firmicutes / Bacteroidetes santykį ir Akkermansia gausą, todėl tai gali būti naudingas funkcinis maistas, skirtas mikrobiotai [144]. Jis taip pat parodė daug žadančią sąveiką su žarnyno Escherichia coli ir laktobacilomis, kad būtų slopinamas patogeninių bakterijų augimas [145]. Taigi, fukoksantinas vysto GM ir moduliuoja neuronų uždegiminius / oksidacinius / apoptotinius kelius, taip susilpnindamas žarnyno ir smegenų ašį link neuroprotekcinių reakcijų.

Dauguma žinomų karotinoidų, kuriuos gamina jūrų grybai, yra komerciškai prieinamas astaksantinas ir karotinas [117], pirmasis yra ksantofilo karotenoidas, turintis stipriausią antioksidantą [146]. Astaksantinas ekstrahuojamas dėl jo lipofiliškumo naudojant tirpiklius, rūgštis, mikrobangų ir fermentų metodus [147]. Raudonosiose bazidiomicetinėse mielėse, pavadintose Phaffifia rhodozyma, astaksantinas buvo išskirtas iš citoplazminės membranos [88]. Pagrindiniai mikroorganizmai, galintys sintetinti astaksantiną, yra mikrodumbliai Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., raudonosios mielės Phaffifia rhodozyma ir jūrinė Agrobacterium aurantiacum [148]. Todėl dumbliai, mielės ir vėžiagyviai gamina astaksantiną kaip šalutinį produktą. Didesnis smegenų jautrumas oksidaciniam stresui yra dėl pernelyg intensyvaus metabolizmo, jau oksiduotų molekulių, tokių kaip katecholaminų neurotransmiteriai, ir polinesočiųjų riebalų rūgščių, kurios yra ląstelės membranos struktūroje. Tolesnis tyrinėjimas atskleidė kitą biologinį aktyvumą ir šio junginio naudą sveikatai [149,150]. Taip pat pranešta apie astaksantino priešvėžinį [151], nutukimą / trigliceridą / cholesterolį mažinantį, kardioprotekcinį, [152 153], hepatoprotekcinį [154] ir antidiabetinį [155] poveikį [149].

Skaityti toliau....