Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls spustelėkite čia, kad pamatytumėte 1 dalį

Pls spustelėkite čia, kad pamatytumėte 3 dalį

Cistanche augalas turi labai gerą neuroprotekcinį poveikį

3.2 Neuroregeneraciniai metodai

Esant IS pažeidimams, remielinizacija yra natūraliai atsirandantis atstatymo mechanizmas, atkuriantisneuroaksoninisfunkcijos [86]. Atkuriant druskos laidumą, remielinizacija skatina pasveikimą po klinikinių simptomų [6]. Pažymėtina, kad nepakankamas mielino atstatymas buvo aprašytas visuose IS kursuose, todėl remielinizaciją skatinantis gydymas yra viltingas metodas tiek recidyvuojančioms, tiek progresuojančioms IS formoms [87].

3.2.1 LINGO-1 – Opicinumabas

3.2.1.1 Fonas

Kalbant apie ikiklinikinius duomenis, vienas iš perspektyviausių taikinių, turinčių įtakos remielinizacijai, yra daug leucino pasikartojantis ir į imunoglobuliną panašus domenas, turintis Nogo receptorius sąveikaujantis baltymas -1 (LINGO- 1). LINGO-1 yra labai konservuotas transmembraninis baltymas, ekspresuojamas selektyviaineuronai, oligodendrocitai ir OPC [88].

LINGO{0}} slopinimas yra susijęs su aksonų regeneracija, galutine OPC diferenciacija ir padidėjusiu išgyvenimuneuronaitaip pat oligodendrocitai [89]. Vadinasi, LINGO-1-tarpininkaujamų kelių blokavimas lėmė klinikinį pagerėjimą ir remielinizaciją keliuose gyvūnų modeliuose, kurie apima skirtingus patofiziologinius IS aspektus [90–92]. Tarp jų yra AON, EAE ir neuždegiminiai modeliai, tokie kaip kupizono sukelta demielinizacija. Be mielino atstatymo procesų, įvaikinimo perdavimo EAE eksperimentų rezultatai rodo, kad sumažėjęs anti-LINGO{7}} teigiamas poveikis (pvz., neuroaksoninio vientisumo išsaugojimas) nepriklauso nuo imunomoduliacijos [92].

Siekiant sustiprinti remielinizaciją, žmogaus monokloninis IgG antikūnas ipilimumabas (BIIB003) buvo sukurtas taip, kad slopintų LINGO{1}}tarpininkaujamus kelius per tiesioginį prisijungimą [93]. Dviejų fazių I tyrimas, kurio metu buvo vertinamas gydymas ipilimumabu sveikiems savanoriams ir recidyvuojantiems IS sergantiems pacientams, parodė, kad saugumo profilis yra toleruojamas [94].

cistanche tubulosa vs deserticolauž AD

3.2.1.2 Studijos

Opicinumabas sergant AON Pradėtas 2012 m., buvo atliktas dvigubai aklas II fazės tyrimas (RENEW), kuriame dalyvavo 82 pacientai, kuriems pasireiškė pirmasis vienašalis AON [95]. Po standartinio gydymo didelėmis dozėmis intraveniniu metilprednizolonu (IVMPS), dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti į

100 mg/kg ipilimumabo arba placebo per 28 dienas nuo simptomų atsiradimo. Gydymas buvo skiriamas kas keturias savaites iki 20 savaitės, po to buvo 12-savaitės stebėjimo laikotarpis. PSE įvertino paveikto regos nervo laidumo atsigavimą pagal vizualiai sukeltus potencialus (VEP) po 24 savaičių. Nors gydymas ipilimumabu sumažino P100 delsą, šis skirtumas nebuvo reikšmingas. Reikšmė buvo pasiekta tik pagal protokolą 32 savaitę. Be to, gydymas ipilimumabu nepagerino antrinių vertinamųjų rodiklių, tokių kaip VA arba RNFL storio išsaugojimo, įvertinto optine koherentine tomografija.

Trisdešimt devyni pacientai buvo toliau įtraukti į potyrį, kuriame buvo naudojami daugiažidininiai VEP matavimai, siekiant ištirti regos nervo atstatymą [96]. Aktyviojo gydymo grupėje buvo pastebėtos nereikšmingos latentinės trukmės pailgėjimo ir padidėjusio VEP amplitudės atsigavimo tendencijos.

Neseniai buvo paskelbti pirmieji 2-metų trukmės RENEW tyrimo tyrimo duomenys (ATNAUJINTA) [97]. Iš visų RENEW tyrimo dalyvių, kurie gavo bent vieną ipilimumabo arba placebo dozę ir galėjo prisijungti prie šio tyrimo, tyrime dalyvavo 52. PSE (VEP latencijos) tyrimas parodė, kad pastebėta teigiama tendencija ipilimumabo grupėje išliko 2 metus. Tačiau ši tendencija nebuvo reikšminga.

Opicinumabas sergant RRMS ir SPMS Dvigubai aklas II fazės SYNERGY tyrimas apėmė 330 RRMS ir 89 SPMS pacientų, kuriems pasireiškė recidyvas ir kurie buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:2:2:2:2 į 3, 10, 30 arba 100 mg/ kg ipilimumabo arba placebo [98]. Pacientai kas keturias savaites 72 savaites gavo aktyvų gydymą arba placebą kaip papildomą vaistą prie interferono{15}}a. PSE apėmė dalyvių, kuriems patvirtintas EDSS balo pagerėjimas, ėjimas su laiku 25-pėdomis (T25FW) [99], devynių skylių pririšimo testas (9HPT) [100] arba 3 s paced Auditory Serial Addition Test (PASAT). -3) [101]. Gydant 3, 10 ir 100 mg/kg ipilimumabo dozės reikšmingos naudos neįrodyta [98]. Žymiai didesnė dalis dalyvių, kurių negalia pagerėjo, buvo nustatyta tik vartojant 30 mg/kg vietinę nejautros dozę, palyginti su placebu. Tačiau reikšmingo dozės tiesinio pagerėjimo pastebėti nepavyko. Vertinant antrinį (pacientų, kuriems patvirtinta ligos paūmėjimo procentas, matuojamas tais pačiais kriterijais) ir tretinio galutinio taško (bendras atsako balas, sudarytas iš minėtų kriterijų) įvertinimas parodė keletą lengvų poveikių, palankesnių ipilimumabo gydymui 10 arba 30 mg/kg.

2017 m. 263 RRMS ir SPMS pacientai buvo įtraukti į placebu kontroliuojamą atsitiktinių imčių dvigubai aklą II fazės tyrimą (AFFINITY) [102, 103]. Šiame tyrime buvo įvertintas 750 mg ipilimumabo, atitinkančio 10 mg/kg dozę, skyrimas [104], kaip papildomas prie DMT. Į pSE įtrauktas integruoto atsako balas, jau naudojamas SYNERGY tyrime. 2020 m. spalio mėn. Biogen paskelbė, kad AFFINITY bandymas neatitiko pSE [105].

3.2.1.3 Komentuoti

LINGO{0}} slopinimas parodė įspūdingus rezultatus, susijusius su OPC diferenciacija ir remielinizacija gyvūnų modeliuose [90–92], tačiau iki šiol nepavyko veiksmingai pagerinti pacientų klinikinių parametrų. Ipilimumabo pavyzdys prototipiškai vaizduoja iššūkius, susijusius su remielinizaciją skatinančių metodų pritaikymu žmonėms. Pirma, tinkamas laikas pradėti šias terapijas vis dar sunkus. Atrodo, kad remielinizacija prasideda iškart po demielinizacijos pradžios ir baigiasi per kelias savaites ar mėnesius [6]. Todėl galima spėti, kad remielinizaciją skatinančios strategijos yra veiksmingiausios, kai jos skiriamos iškart po demielinizacijos, taigi ir simptomų atsiradimo metu. Šią hipotezę patvirtina ir RENEW tyrimo post hoc analizė, kuri atskleidė, kad pacientai, kurie pradėjo gydymą ipilimumabu anksčiau po AON pradžios, gavo daugiau naudos [106]. Tame pačiame tyrime vidutinė trukmė nuo regėjimo sutrikimo pradžios iki pirmojo ipilimumabo vartojimo sudarė 24 dienas [95]. Tačiau šiuo metu didžioji dalis tinklainės plonėjimo jau įvyko, o tai riboja galimus pagerėjimus, kuriuos sukelia gydymas anti-LINGO{10}} [95].

Be to, vis dar neaišku, kaip remielinizaciją galima patikimai išmatuoti tiek kliniškai, tiek paraklinikiškai.

Todėl SYNERGY tyrime buvo naudojamas naujas pSE. Stebėtina, kad pagal šį rezultatą buvo įvertintas neįgalumo pagerėjimas, o ne ligos progresavimo uždelsimas ar sustojimas [98]. Taigi integruotas balas, naudojamas kaip tretinis tikslas SYNERGY tyrime ir kaip pSE AFFINITY tyrime, atrodo tinkamesnis [102]. Be to, tyrime SYNERGY buvo naudojami novatoriški vaizdo gavimo metodai, tokie kaip įmagnetinimo perdavimo koeficientas (MTR) arba difuzijos tenzorinis vaizdas (DTI), siekiant specifinio remielinizacijos įvertinimo kaip tiriamųjų tikslų [98]. Tačiau šių metodų pagrįstumas nebuvo tinkamai patikrintas. Dėl minėtos patirties stokos su (para)klinikiniais remielinizacijos parametrais ir neapibrėžtumo dėl poveikio dydžio, nenuostabu, kad aptariami tyrimai (SYNERGY ir RENEW) taip pat buvo nepakankami [95, 98].

Galiausiai, trūksta patirties tinkamai atrinkti pacientus, kuriems būtų naudinga remielinizaciją skatinantys metodai. RENEW tyrimo post hoc analizė atskleidė, kad ipilimumabas buvo naudingas vyresniems AON pacientams (vyresniems nei 33 metų amžiaus) ir tiems, kuriems pradžioje buvo sunkesnis regėjimo sutrikimas [106]. Greičiausiai taip yra dėl sumažėjusio vidinio atsigavimo potencialo be gydymo šiose subpopuliacijose. Pavyzdžiui, remielinizacijos pajėgumai mažėja su amžiumi [107]. Atrodo, kad šį sumažėjimą sukėlė sutrikusi OPC diferenciacija į apvalkalą sudarančius oligodendrocitus, o ne OPC skaičiaus trūkumas [108]. Todėl ipilimumabas potencialiai atkuria dar turimų OPC diferenciaciją, kurios vyresnio amžiaus pacientams dažniau gali nepakakti. Tačiau pastebėjimas, kad gydymas ipilimumabu davė didžiausią naudą pacientams, kuriems pradžioje buvo sunkus regėjimo sutrikimas, taip pat gali atsirasti dėl regresijos iki vidutinio artefakto.

Kalbant apie recidyvuojančią IS, SYNERGY tyrimo subpopuliacijų analizė nustatė ipilimumabo veiksmingumą RRMS ir SPMS pacientams [98, 109]. Šios analizės rodo, kad ipilimumabas yra ypač naudingas pacientams, kurių ligos trukmė yra trumpesnė (mažiau nei 20 metų nuo simptomų atsiradimo) ir MRT kriterijai, rodantys, kad pradinis smegenų vientisumas buvo išsaugotas (mažesnis DTI radialinis difuziškumas). Minėti prognozės atitinka ataskaitas, kuriose funkciniai nepažeisti aksonai apibrėžiami kaip būtina remielinizacijos sąlyga [6]. Be to, restauravimasneuronųfunkcionalumas priklauso ne tik nuo remielinizacijos laipsnio, bet ir nuo regionui būdingų veiksnių bei negrįžtamo laipsnio.neuronųtinklo pažeidimas [110]. Labiausiai tikėtina, kad pacientai, kurių liga trunka trumpiau, turi didesnį vientisumąneuronųtinklai, palyginti su tais, kurių ligos stadijos yra pažengusios [111], todėl gali būti naudingi remielinizaciją skatinantys metodai. Tačiau ipilimumabo atveju net ilgas stebėjimo laikotarpis ir trumpai sergančių pacientų įtraukimas nedavė teigiamų rezultatų AFFINITY tyrime. Į AFFINITY tyrimą buvo įtraukti tie pacientai, kuriems buvo įrodyta didžiausia nauda SYNERGY tyrimo metu. Todėl šio tyrimo nesėkmė kelia klausimą, ar teigiami rezultatai, parodyti pogrupių analizėse, gali būti labiau susiję su statistinėmis paklaidomis atliekant kelis bandymus.

Atsižvelgiant į ipilimumabo nesėkmę minėtų klinikinių tyrimų metu, labai mažai tikėtinas teigiamas ipilimumabo poveikis recidyvuojančiai IS. Inline, Biogen paskelbė, kad 2020 m. nutraukia ipilimumabo kūrimą sergant IS [105].

cistanche salsos privalumaiuž AD

3.2.2 Histamino H3 receptorius – GSK239512

3.2.2.1 Fonas

Histamino H3 receptorius (H3R) yra slopinantis su G baltymu susietas receptorius, daugiausia ekspresuojamas CNS [112]. H3R aktyvinimas slopina histamino ir kitų neurotransmiterių, tokių kaip acetilcholinas, norepinefrinas, dopaminas ir serotoninas, išsiskyrimą [113]. Remiantis šia funkcija, H3R tapo patraukliu neuropsichiatrinių sutrikimų gydymo taikiniu [114]. Dėl didelio spontaniško H3R signalizacijos lygio (iki)klinikiniai tyrimai buvo sutelkti į atvirkštinius šio receptoriaus agonistus [115]. Atvirkštiniai agonistai yra agentai, kurie ne tik slopina agonistų prisijungimą, bet dar labiau sukelia priešingą poveikį, slopindami konstitucinį, ty spontaninį receptorių aktyvumą [116]. Taigi selektyvus H3R atvirkštinis agonistas GSK239512 dalyvavo II fazės klinikiniuose tyrimuose, skirtuose šizofrenijos pažinimo pakitimams gydyti [117] ir AD [118].

SrityjeneurouždegiminisTyrimų metu H3R sulaukė dėmesio, nes Chen ir kt. parodė, kad atvirkštiniai šio receptoriaus agonistai skatina OPC diferenciaciją [115]. Be to, jie pastebėjo padidėjusią H3R ekspresiją oligodendrocituose demielinizuotuose žmogaus MS pažeidimuose. Įdomu tai, kad H3R atvirkštinio agonisto vartojimas padidino remielinizaciją ir išlaikė aksonų vientisumą pelių demielinizacijos modelyje. Tolesnė H3R dalyvavimo IS patogenezėje parama atsiranda dėl ryšio tarp egzoninio vieno nukleotido polimorfizmo (SNP) žmogaus geno, koduojančio H3R, ir padidėjusio jautrumo IS [115].

3.2.2.2 Studijos

I fazės tyrime [119] parodžius priimtiną saugumo profilį, buvo atliktas dvigubai aklas II fazės GSK239512 tyrimas naudojant RRMS [120]. Tyrime dalyvavo 131 pacientas, sirgęs liga praėjusiais metais (daugiau arba lygus 1 GEL MRT arba pranešta apie atkryčius). GSK239512 buvo išbandytas kaip papildomas gydymas interferonu - 1a arba glatiramero acetatu (GA). Kartą per parą pacientai vartojo placebą arba GSK239512, titruojant per 4–5 savaites iki didžiausios toleruojamos dozės iki 80 µg per parą. Galutinė dozė atitiko H3R užimtumą smegenyse daugiau nei 90 procentų [121]. Ko-pSE įvertino vidutinius MTR pokyčius naujai sukurtuose GEL arba Delta-MTR apibrėžtuose pažeidimuose. Tačiau po 43–44 gydymo savaičių GSK239512 nepasiekė tikslinio poveikio dydžio – 0,5. Be to, nebuvo reikšmingų antrinių klinikinių baigčių (pvz., EDSS balo, CogState baterijos veikimo [122], ARR) pagerėjimo. MRT tyrimų analizė netgi suteikė pirmenybę placebui dėl naujų arba didėjančių T2 pažeidimų. Galiausiai, nors tik trys pacientai, vartoję placebą, nutraukė tyrimą (nė vieno nebuvo dėl nepageidaujamų reiškinių), 14 iš gydymo grupės iškrito (septyni dėl nepageidaujamų reiškinių, du – tyrėjo nuožiūra).

3.2.2.3 Komentuoti

Be trumpo stebėjimo laiko, vienas iš mažų efektų dydžių paaiškinimų gali būti mažas bandymą baigusių dalyvių skaičius. Viena iš pagrindinių priežasčių buvo didelis iškritimų dažnis aktyvaus gydymo grupėje [120]. Be to, atsižvelgiant į tai, kad buvo įtraukti tik pacientai, kurių pradinis ligos aktyvumas buvo didelis, netikėtai daug pacientų nesukėlė naujų MRT pažeidimų. Tik 55 iš 114 dalyvių prisidėjo prie analizės pažeidimų. Todėl ligos aktyvumas tyrimo grupėje buvo nepakankamas, kad būtų galima tinkamai įvertinti galimą gydymo GSK239512 poveikį. Įvertinus didelį atmetimų skaičių ir mažą naujų MRT pažeidimų skaičių, greičiausiai tyrimas buvo nepakankamas. Be to, apskritai reikia suabejoti tiksliniu 0,5 efekto dydžiu. Atsižvelgiant į pagrindinių mechanizmų sudėtingumą, sumažintą imties dydį ir kohortos nevienalytiškumą, tikslinio efekto dydis galėjo būti pervertintas. Todėl GSK239512 neturėtų būti išmestas vien dėl to, kad jis neatitinka šio efekto dydžio.

Be to, patofiziologinis H3R vaidmuoneurouždegimasvis dar diskutuojama prieštaringai. Priešingai naudingam H3R atvirkštinių agonistų vaidmeniui sergant IS, pelėms, kurioms trūksta H3R, liga progresavo anksčiau ir intensyviau sergant aktyvia EAE [123]. Šį simptomų pablogėjimą lydėjo padidėjęs BBB pralaidumas, dėl kurio atsirado sunkesnis uždegiminis infiltratas. Atitinkamai, smegenų maliarijos [124] ir nugaros smegenų pažeidimo [125] modeliuose gauti duomenys rodo apsauginę H3R įtaką BBB vientisumui. Šie stebėjimai taip pat gali paaiškinti padidėjusį T2 ​​pažeidimų dažnį pacientams, gydytiems GSK239512 [120]. Remiantis šiais rezultatais, pelių gydymas H3R aktyvuojančiu agentu palengvino EAE simptomus ir sumažino CNS infiltraciją [126]. Taigi net H3R agonistai yra laikomi gydymo IS galimybėmis [127].

Kitas ryškus dalykas yra H3R moduliacijos įtaka glijos ląstelėms. Pavyzdžiui, mikroglijoje H3R slopina priešuždegiminių citokinų gamybą, chemotaksę ir fagocitozę [128]. Kalbant apie įtaką astrocitams, H3R prisideda prie astrocitų sukelto priešuždegiminių citokinų kiekio mažinimo ir neurotrofinių faktorių sekrecijos [129]. Be to, H3R agonisto naudojimas sumažino dendritinių ląstelių (DC) kostimuliuojančių molekulių ekspresiją ir slopino DC sukeltą patogeninių T pagalbininkų 1 (TH 1) ir 17 (TH 17) ląstelių diferenciaciją [126]. Todėl H3R blokada glijos ląstelėse ir DC gali sustiprinti, o ne palengvintineurouždegimas.

Atsižvelgiant į tyrimo plano trūkumus ir prieštaringus ikiklinikinius rezultatus, GSK239512 vaidmuo sergant MS išlieka menkas.

3.3 Kiti metodai

3.3.1 ATP jautrūs K plius kanalai – diazoksidas

3.3.1.1 Fonas

Kalio kanalai yra perspektyvūs taikiniai, gerinantys CNS autoimunitetą [130, 131]. Pastaraisiais metais adenozino trifosfatui (ATP) jautrūs kalio (KATP) kanalai sulaukė vis didesnio susidomėjimo dėl jųneuroprotekcinispajėgumai [132]. KATP kanalai yra tiek plazmoje (sarcKATP), tiek mitochondrijų membranoje (mitoKATP) [133]. Vienas gerai žinomas KATP kanalų aktyvatorius yra diazoksidas, selektyvus mitoKATP kanalų agonistas, kai vartojamas mažomis dozėmis [133]. Diazoksidas yra patraukli priemonė gydant neurologinius sutrikimus, nes sukelia priešuždegiminį irneuroprotekcinisprocesai insulto [134], PD [135] ir AD [136] gyvūnų modeliuose.NeuroprotekcijaAtrodo, kad tai lemia mitochondrijų homeostazės palaikymas, oksidacinio streso mažinimas, apsauga nuo eksitotoksiškumo ir palankaus energijos profilio įgyvendinimas [137–139]. Be to, diazoksidas taip pat buvo įvertintas EAE [140, 141]. Ten tiek profilaktinis, tiek terapinis taikymas sumažino ligos požymiusneurouždegimas. Šį pagerėjimą lėmė mikroglijos priešuždegiminės veiklos slopinimas, DC antigeno pateikimo apribojimas ir sumažėjęs astrocitinis aktyvumas.

3.3.1.2 Studijos

Daugiacentrio, dvigubai aklo IIa fazės tyrimo metu buvo įvertintas diazoksido veiksmingumas ir saugumas 102 pacientams, sergantiems RRMS [142]. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti santykiu 1:1:1, kad gautų placebą arba diazoksidą 0,3 arba 4 mg per dieną. Po 24 gydymo savaičių pacientai gali prisijungti prie papildomo 24-savaitės stebėjimo laikotarpio. Sukauptas naujų T1 GEL skaičius buvo ištirtas kaip pSE. Antrinės vertinamosios baigtys buvo papildomos MRT (pvz., nauji arba didėjantys T2 pažeidimai ir PBVC) ir klinikiniai kriterijai (pvz., EDSS ir būklė be atkryčio). Pažymėtina, kad pacientams, gydytiems diazoksidu, buvo žymiai didesnis naujų GEL dažnis ir dažnesnių naujų arba didėjančių T2 pažeidimų tendencija. Be to, 4 mg per parą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su pacientais, gydomais 0,3 mg per parą diazoksidu, buvo pastebėta nežymi stipresnio ligos progresavimo tendencija, susijusi su MRT kriterijais. Tačiau gydymas žymiai sumažino smegenų tūrio praradimą ir parodė tendenciją, kad T2 pažeidimai virsta juodosiomis skylėmis. Klinikinių rezultatų parametrų skirtumų nepastebėta.

3.3.1.3 Komentuoti

Dėl metodologinių apribojimų šio tyrimo metu padarytas išvadas reikia aiškinti atsargiai. Neigiami rezultatai bent iš dalies gali atsirasti dėl nehomogeniškų pradinių charakteristikų. Gydytose grupėse buvo padidėjęs ligos aktyvumas, o tai rodė daugiau ir padidėjusių T2 pažeidimų pradžioje [142]. Kita vertus, placebo grupė parodė didesnį juodųjų skylių kiekį. Taigi placebo grupės pacientai galėjo būti pažengusiose ligos stadijose, susijusios su dominuojančia liganeurodegeneracinisgeriau neineurouždegiminischarakteristikos. Tačiau tai gali nevisiškai paaiškinti didesnį naujų pažeidimų skaičių ir sumažėjusią smegenų atrofiją, pastebėtą aktyvaus gydymo grupėje. Kalbant apie smegenų atrofiją, kiti paaiškinimai gali apimti skysčių poslinkius ir tiesioginį vazodilatacinį diazoksido poveikį [142]. Be to, diazoksidas gali turėti svarbesnį vaidmenįneurodegeneracijaneineurouždegimas, atsižvelgiant į jo minėtą poveikį AD ir PD modeliams bei didelius neuronų išsaugojimo defektus [135, 136].

Šio tyrimo autoriai taip pat iškėlė hipotezę apie BBB vientisumo moduliavimą diazoksidu kaip veikimo mechanizmą. Stebėtina, kad ikiklinikiškai nebuvo įrodytas naudingas diazoksido poveikis, susijęs su BBB. Be to, gydymas diazoksidu neturėjo įtakos limfocitų CNS infiltracijai sergant EAE [140]. Be to, nors buvo įrodyta, kad diazoksidas slopina sukcinato dehidrogenazę [143], ankstesni tyrimai rodo, kad pastaroji turi apsauginį poveikį BBB funkcijai [144]. Galiausiai, ypač atsižvelgiant į didesnį GEL dažnį gydymo grupėje, teigiamas diazoksido poveikis BBB vientisumui yra labai abejotinas.

Be to, tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad diazoidų sukeliamas poveikis labai priklauso nuo tikslios dozės. Keliuose eksperimentuose mažesnės diazoksido dozės lėmė geresnį rezultatą, galbūt dėl ​​selektyvesnio prisijungimo prie mitoKATP kanalų [137, 141]. Nedidelė stipresnio MRT ligos aktyvumo tendencija, pastebėta pacientams, gydytiems 4 mg per parą, palyginti su tais, kurie vartojo 0,3 mg per parą [142], todėl reikia persvarstyti pasirinktą dozę.

Be to, buvo įrodyta, kad diazoksidas skatina OPC proliferaciją ir oligodendrocitų diferenciaciją, todėl in vivo sustiprėja mielinizacija [145, 146]. Deja, peržiūrėtame tyrime remielinizacija nebuvo įvertinta.

Kaip minėta anksčiau, kitų tipų kalio kanalai, tokie kaip įtampos valdomi kalio (VK) kanalai, sukėlė susidomėjimą kaip galimi tarpininkaineurouždegimasirneurodegeneracija[147]. Vienas gerai žinomas VK kanalų blokatorius, 4-aminopiridinas (4-AP), jau patvirtintas gydyti ambulatorinę negalią sergant IS [148]. Be simptominio gydymo, naujausi duomenys rodo, kad 4-AP taip pat gali užkirsti kelią neuroaksonų praradimui. Pavyzdžiui, 4-AP skyrimas palengvino klinikinius lėtinės EAE ir tinklainės požymiusneurodegeneracijaeksperimentinio AON metu [149]. Atliekant retrospektyvinį tyrimą, kuriame dalyvavo 103 IS pacientai, tie patys autoriai pranešė apie geltonosios dėmės RNFL praradimo palengvėjimą po 2 metų 4-AP vartojimo, tačiau reikšmingos naudos nei peripapilinio RNFL storio, nei bendro tinklainės išsaugojimo požiūriu [149]. Tačiau Göbel ir kt. bei Moriguchi ir kt., prieštaraujant teigiamam 4-AP poveikiui neuroaksoniniam pažeidimui, nepastebėjo jokio 4-AP gydymo nepalyginamų lėtinio EAE modelių poveikio [150, 151]. Be to, Ruck ir kt. ir kiti negalėjo aptikti reikšmingo MS funkcinio kompozito (MSFC) [152] pagerėjimo 4-AP gydytiems IS pacientams, todėl dar labiau abejoja, ar 4- pagerėjo negalios progresavimas. AP [153–155]. Šie prieštaringi rezultatai ir dviprasmiškas diazoksido veikimas pabrėžia esminį poreikį tęsti tyrimus, kad būtų galima pasinaudoti terapiniu kalio kanalų moduliatorių potencialu sergant MS.

Cistanche tubilosa turi labai gerą neuroprotekcinį poveikį

3.3.2.1 Fonas

Minociklinas yra antros kartos tetraciklinų klasės antibiotikas. Pirmiausia tai sukėlė susidomėjimą kaip aneuroprotekcinisagentas 1998 m., kai buvo įrodyta, kad jis turi teigiamą poveikį išeminiam smegenų pažeidimui [156]. Nuo tada minociklinas buvo išbandytas įvairioseneurodegeneracinisligos [157]. Sergant EAE, gydymas minociklinu lėmė klinikinį ir histologinį pagerėjimą, kai buvo vartojamas kaip vienas vaistas [158] arba kartu su patvirtintais DMT, tokiais kaip interferonas [159] arba GA [160]. Šiuos patobulinimus skatina daugybė veiksmų. Pirma, žinoma, kad minociklinas yra stiprus mikroglijos [161] ir astrocitinės aktyvacijos inhibitorius [162]. Antra, tai sumažina MMP aktyvumą [163]. Nepaisant kitų žalingų poveikių, MMP skaido tarpląstelinės matricos baltymus aplink kraujagysles [158, 163]. Taigi MMP aktyvinimas palengvina BBB skilimą ir uždegiminę CNS infiltraciją [158]. Trečia, buvo įrodyta, kad minociklinas sukelia imuninio atsako poslinkį nuo TH 1 link TH2 ląstelių [162]. Be minėtų poveikių, minociklinas taip pat gali sumažinti apoptozę [162], glutamato eksitotoksiškumą [164] ir oksidacinį stresą [165].

Tolesnė parama aneuroprotekcinisir imunomoduliacinis minociklino vaidmuo kyla iš klinikinių tyrimų. Šie tyrimai rodo sumažėjusį kliniškai izoliuoto sindromo pavertimą IS ir sumažėjusį GEL skaičių RRMS sergantiems pacientams [166–168].

3.3.2.2 Studijos

Minociklino vaidmuo RRMS buvo toliau tiriamas dvigubai aklu, atsitiktinių imčių II fazės tyrime (RECYCLING) [169]. Po trijų mėnesių pradinio laikotarpio 149 ir ​​155 pacientai vartojo minocikliną arba placebą, abu kartu su interferonu - 1a 96 savaites. PSE įvertino laiką iki pirmojo kvalifikacinio atkryčio, o antriniai galutiniai taškai apėmė ARR, naujų arba didėjančių T2 pažeidimų skaičių, taip pat smegenų tūrio pokyčius. Tačiau bandymas neatitiko nė vieno iš šių pasekmių. Pastebėta tik sumažėjusio ARR tendencija minociklinų grupėje, o negalios progresavimo ir smegenų tūrio pokyčių rezultatai buvo linkę į placebą. Pažymėtina, kad tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko dėl minociklino gamybos sustabdymo. Tačiau tyrimo nutraukimas paveikė tik du pacientus.

3.3.2.3 Komentuoti

RECYCLING tyrimo metodikoje labiausiai stebina netikėtai mažas atkryčių skaičius. Tik 23 procentai visų pacientų patyrė atkrytį per 96 gydymo savaites [169]. Todėl sunku įvertinti pSE, ty laiką iki pirmojo kvalifikacinio atkryčio.

Nepaisant šio apribojimo, taip pat galima abejoti ilgalaikiais minociklino sukeltais patobulinimais. Astrocitų ir mikroglijų slopinimas, taip pat sumažėjęs MMP aktyvumas yra naudingi ūminio uždegiminio atsako metu. Tačiau šios ląstelės ir baltymai atlieka esmines funkcijas sprendžiant uždegimą ir atkuriant audinius [6]. Pavyzdžiui, mielino pašalinimas yra būtina remielinizacijos sąlyga [170]. Be to, mikroglijos ir astrocitai tiekia esminius veiksnius ir sukuria palankią mikroaplinką, būtiną remielinizacijai [171, 172]. Tas pats pasakytina ir apie MMP. Pavyzdžiui, MMP9 palengvina remielinizaciją pašalindamas proteoglikano nervinį/glialinį antigeną 2 [173]. Taigi neselektyvus mikroglijos, astrocitų ir MMP slopinimas gali neutralizuotineuroregeneracija. Sutrikęs audinių atstatymas ir remielinizacija taip pat gali iš dalies paaiškinti tendenciją didinti negalios progresavimą po gydymo minociklinu RECY-CLINE tyrime [169].

Galiausiai, interferonas gali būti ne optimalus gydymas minociklinu. Kaip ir minociklino, naudingas interferono poveikis bent iš dalies priklauso nuo sumažėjusio MMP aktyvumo [37] ir T ląstelių diferenciacijos poslinkio link TH2 atsako [174]. Derinys suterapijosKitų procesų sukėlimas nei minociklinas gali būti tinkamesnis įvairiems tikslams pasiekti.