Kaip melatoninas gali būti neuroprotekcinis mitochondrijose?

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves 1,2,3 ir James L. Kennedy 1,2,3

Abstraktus

Melatoninasyra senovinė molekulė, kuri didelėmis koncentracijomis randama įvairiuose viso kūno audiniuose. Jį galima padalinti į du baseinus; iš kurių vieną sintetina kankorėžinė liauka ir gali būti kraujyje, o antrasis – įvairiuose audiniuose ir yra šiuose audiniuose. Kankorėžinio melatonino kiekis rodo cirkadinį ritmą, o audinių melatonino kiekis ne. Jau dešimtmečius melatoninas skatina ir palaiko miegą. Visai neseniai įrodymai rodo, kad jis taip pat vaidina svarbų vaidmenį neuroprotekcijoje. Mūsų apžvalgos pradžioje bus apibendrinta ši literatūra. Kaip amfifilinis, pleiotropinis indoleaminas, melatoninas turi ir tiesioginį, ir receptorių sukeltą poveikį. Pavyzdžiui, melatoninas veikia kaip antioksidantas ir laisvųjų radikalų gaudytojas tiek in vitro, tiek gyvūnų modeliuose. Tai taip pat akivaizdu iš ryškaus melatonino vaidmens mitochondrijose, kuris apžvelgtas kitame skyriuje. Melatoninas sintetinamas, pasisavinamas ir koncentruojamas mitochondrijose, ląstelės jėgainėje. Mitochondrijos taip pat yra pagrindinis reaktyviųjų deguonies rūšių šaltinis, kaip šalutinis mitochondrijų oksidacinio metabolizmo produktas. Paskutinėje mūsų apžvalgos dalyje apibendrinamas galimas melatonino vaidmuo senstant ir psichikos sutrikimams. Kankorėžyje ir audiniuose melatonino kiekis mažėja su amžiumi. Asmenims, kenčiantiems nuo psichikos sutrikimų, kankorėžyje sumažėja melatonino kiekis. Melatonino gebėjimas veikti kaip neuroprotektantas atveria naujas molekulės tyrinėjimo galimybes, nes tai gali būti galimas gydymas neurodegeneracinės ligos atvejais.

cistanche tubolosa nauda sveikatai

Įvadas

Melatoninasyra pleiotropinis indoleaminas, kuris yra amfifilinis, todėl gali lengvai prasiskverbti iš kraujo arba smegenų spinalinio skysčio (CSF) į audinius ir ląsteles, taip pat per kraujo ir smegenų barjerą.

Jau daugelį metų cirkuliuojamelatoninobuvo gerai žinoma, kad skatina miegą, palaiko miegą, iš naujo nustato cirkadinį laikrodį ir įtraukia laisvai bėgančius cirkadinius ritmus1–7. TačiaumelatoninoDabar pripažįstama, kad jo dariniai taip pat turi labai stiprų laisvųjų radikalų šalinimo ir antioksidantų poveikį8. Melatonino organizme yra labai daug.

Susirašinėjimas: Jamesas L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Molekulinių smegenų mokslo tyrimų skyrius, Campbell šeimos psichikos sveikatos tyrimų institutas, priklausomybės ir psichinės sveikatos centras, Torontas, ON, Kanada

2Medicinos mokslų institutas, Toronto universitetas, Torontas, ON, Kanada Visą autoriaus informacijos sąrašą rasite straipsnio pabaigoje audiniuose ir beveik visuose juose sintezuojančius fermentus arilalkilamino N-acetiltransferazę (AANAT) ir acetilserotonino O-metiltransferazę. (ASMT) buvo rasta9. Kadangi mitochondrijos yra kūno jėga, sintezuojančios ATP oksidacinio fosforilinimo būdu,melatoninobuvo ieškoma ir rasta organelėje10. Tiesą sakant, mitochondrijos iš graužikų motinos oocitų gali susintetintimelatoninoiš serotonino, o tai atitinka faktą, kad mitochondrijos yra kilusios iš motinos11,12. Taigi šis galingas antioksidantas turi reikšmingą apsauginę funkciją pagrindiniame organizmo laisvųjų radikalų šaltinyje13–15.

Siekiame trumpai apžvelgtimelatoninoir taineuroprotekcinisvaidmenį, daugiausia dėmesio skiriant mitochondrijų melatoninui. Dėl daugybės įrodymų, susijusių su mitochondrijomis senėjimo procesu, taip pat su psichikos sutrikimais16, pateiksime glaustą diskusiją apiemelatoninogalimas senėjimo ir psichikos sutrikimų veiksnys ir žymuo, siekiant užbaigti šią apžvalgą.

cistanche phelypaes

Melatonino istorija ir apžvalga

Melatoninasyra senovės molekulė, randama bakterijose, augaluose ir pelėsiuose17. Įvairiose rūšyse prieš užuominą apie hormoninį vaidmenį jis turėjo vietinę reguliavimo funkciją18. Ropliuose ir paukščiuose jo buvo keliose vietose, įskaitant akis. Trečioji parietalinė akis, kuri tarnavo kaip šviesos jutiklis, buvo viena iš tų akių, kuriose yra melatonino19.

Yra įrodymų, kad primityvi trečioji akis išsivystė į žinduolių kankorėžinę liauką20. Jis liko susietas su šviesos jutimo sistema neuroniniu ryšiu, bet vėliau perduoda šią informaciją neuroendokrininiu signalu,melatonino. Kūno audiniuose jis randamas didelėmis koncentracijomis daugelyje audinių, įskaitant kietosios linijos liauką, tinklainę, pagumburį, kepenis, gaubtinę žarną, visą virškinimo traktą ir imuninę sistemą9, 19, 21–25. Šios dvi sistemos, hormonų ir audinių, yra atskiri telkiniai. Nuo 1980 metų žinoma, kad virškinimo trakto audinių lygis nepriklauso nuo koncentracijos kraujyje; Pinealektomija nesumažina audinių lygio, bet panaikina beveik visus kraujo kiekius23,26. Vienas telkinys sintetinamas kankorėžinėje liaukoje, kitas yra praktiškai kiekvieno audinyje9,27–29. Audinių melatonino kiekis yra daug didesnis (10–400 ×) nei tas, kuris gaunamas iš kankorėžinės liaukos26, 30, 31.

Kankorėžinėmelatoninokoncentracijos plazmoje ir serume rodo cirkadinį (apie 24 val.) ritmą, kai dienos metu koncentracija nyksta, o tamsiuoju periodu didėja, o aukščiausią tašką pasiekia apie 2–4 val., o vėliau vėl nukrenta32–34. Sintezė ir sekrecijamelatoninojuos valdo suprachiazminis branduolys (SCN), pagrindinis kūno laikrodis. SCN yra genų rinkinys, kuris sąveikauja savarankiškoje transkripcijos ir vertimo neigiamo grįžtamojo ryšio kilpoje su laisvu 24-h ciklu35,36. SCN pažeidimas pašalina endogeninio melatonino ritmiškumą ir sukelia egzogeninio melatonino nesugebėjimą iš naujo sinchronizuoti sistemos37, 38. Šis ritmas yra sinchronizuojamas su šviesos ir tamsos (LD) ciklu per tinklainės įvestį per retinohipotalaminį traktą, kuris atsiranda iš mažo įgimtų šviesai jautrių ganglioninių ląstelių (IPGC) rinkinio. Šiuose IPGC yra fotopigmento melanopsino, kuris ypač jautrus šviesai mėlynajame spektre. Šie neuronai perduoda informaciją apie LD ciklą SCN, regionams, kurie reguliuoja vyzdžių atsaką, taip pat miego ir pabudimo sistemoms39. Projekcija į kankorėžinę liauką iš pradžių yra daugiasinapsinė pagumburio paraventrikulinio branduolio autonominėje dalyje, paskui veda į viršutinės krūtinės ląstos tarpmediolateralinės ląstelės kolonėlę. Iš ten preganglioninės simpatinės noradrenerginės skaidulos keliauja į viršutinį gimdos kaklelio gangliją, kuri siunčia postganglionines skaidulas į kankorėžinę liauką, taip inicijuodamimelatoninosintezė. AANAT labai greitai reaguoja į N-acetilserotoniną, kuris nakties metu padidėja 10–{2}} kartų40. Tada šią medžiagą fermentas ASMT [anksčiau vadintas hidroksiindolo O-metiltransferaze (HIOMT)] paverčia melatoninu41.Melatoninasnėra saugomas, išskiriamas tiesiai į kraują, kur daugiausia susijungia su albuminu.

Melatoninasmatavimai CSF rodo, kad kiekis trečiajame skilvelyje yra ne tik didesnis nei šoniniame skilvelyje, bet ir didesnis nei plazmoje, o tai rodo, kad iš kankorėžinės liaukos į CSF, o ne tik iš kraujo, esantis gyslainės rezginyje, tikėtina42, 43.

Susieti du G1-baltymaimelatoninoMT1 ir MT2 receptoriai yra žinomi44,45. Kaip ir kiti su baltymais susieti receptoriai (GPCR), jie dažnai susijungia kaip dimerai; heterodimeras MT1/MT2 yra toks pat dažnas kaip MT1 homodimeras, o MT2 homodimeras yra beveik 4-karto retesnis. Trečiasis receptorius, GPR{11}}, turi seką, kuri yra 45 proc. susijusi, bet nesusiejamelatonino. Tačiau jis sudarys heterodimerus su MT1, kurie bus panaikinti

yra privalomas ir todėl gali būti funkciniu požiūriu reikšmingas. Dar ketvirtas giminingas žinduolismelatoninorasta surišimo vieta. Jis turi nanomolinį, o ne pikomolinį afinitetą melatoninui ir dabar apibūdinamas kaip 2 tipo chinono reduktazės analogas žiurkėnų inkstuose46. SCN yra ir MT1, ir MT2 receptorių. MT1 slopina degimą, o abu gali sukelti fazių poslinkį ir skirtingai reguliuoti GABAA funkciją47,48. Tiek MT1, tiek MT2 receptoriai yra plačiai paplitę smegenyse ir, atrodo, turi skirtingą greito akių judėjimo (REM) ir ne REM miego, nerimo ir budrumo funkcijas49–53. Abu receptoriai taip pat randami daugelyje kitų kūno dalių ir buvo įrodyta, kad jie tarpininkauja / aktyvina kai kuriuos melatoninus.neuroprotekcinisefektai54,55.

cistanche patirtis

Melatoninas ir neuroprotekcija

Yra daug įrodymų, patvirtinančiųmelatoninovaidmuo neuroprotekcijoje. Koncepciją pirmą kartą sukūrė Tan ir kt. (1993)56, kuris atrado jo gebėjimą pašalinti laisvuosius radikalus, konkrečiau, hidroksilo radikalus in vitro56. Melatonino, galinčio pašalinti laisvuosius radikalus, koncepcija buvo toliau parodyta tiek in vitro, tiek naudojant gyvūnų modelius57, 58. Tiesą sakant, tyrimai su gyvūnais parodė, kad melatoninas veiksmingai pašalina laisvuosius radikalus tiek pocheminės reperfuzijos metu, tiek po galvos traumos59,60. Reikėtų pažymėti, kad laikasmelatoninogydymas yra labai svarbus gydant galvos traumą. Melatoninas tik sumažina malondialdehidą, oksidacinio streso žymenį, kai melatoninas buvo vartojamas per pirmas dvi valandas po traumos. Jei duotas praėjus 8 valandoms ar net 48 valandoms po traumos, tadamelatoninotik padidina malondialdehido kiekį, nors priežastis lieka neaiški60,61. Įdomu tai, kad Zang ir kt. (1998)62 nesugebėjo atkartoti rezultatų su hidroksilo radikalais. Jie teigia, kad šis neigiamas rezultatas atsirado dėl to, kad visi atlikti eksperimentai buvo su vandenilio peroksidu, kuriam melatoninas yra nuo dozės priklausomas siurblys 62. Tačiau didėjantis melatonino kiekis sukelia didesnes valymo galimybes62.

Serumasmelatoninotaip pat buvo įrodyta, kad jis turi antioksidacinį pajėgumą, todėl antioksidacinio pajėgumo pikas priklauso nuo melatonino padidėjimo63. Antioksidacinis pajėgumas taip pat gali turėti svarbių pasekmių sergančiųjų depresijos sutrikimu neurokognityvumui64–66.

Melatoninastaip pat gali būti aptinkamas visoje imuninėje sistemoje ir dabar žinomas kaip imuninės sistemos moduliatorius, turintis dvigubą poveikį67. Viena vertus, jis stiprina imunitetą prieš svetimą invaziją, kita vertus, moduliuoja audinių reakcijas, sumažindamas uždegiminius ir padidindamas priešuždegiminių citokinų reguliavimą.Melatoninasįrodyta, kad jis pagerina sergamumą ir mirtingumą nuo sepsio gyvūnams ir vaikams68. Taip pat buvo įrodyta, kad jis turi labai didelę saugumo ribą, o gyvūnams niekada nebuvo mirtina, kai buvo sušvirkšta per burną ar po oda, todėl buvo nurodyta, kad LD50 yra begalybė68,69.

Neseniai atliktoje išsamioje apžvalgoje buvo nurodytamelatoninoveikia ir nuo receptorių priklausomais, ir nepriklausomais būdais, apsaugančiais nuo neurodegeneracijos55. Pavyzdžiui, agomelatinas, nespecifinis MT1/2 receptorių agonistas, naudojamas didžiajam depresiniam sutrikimui (MDD) gydyti, jis taip pat gerina miego įpročius ir normalizuoja cirkadinį ritmą54, 70, 71. Papildomai,

administravimasmelatoninoMT1/2 išmuštoms pelėms po smegenų perfuzijos (siekiant sukelti židininę smegenų išemiją), atsirado tam tikra neuroprotekcija, išmatuota pagal infarkto tūrio sumažėjimą72. Melatonino receptoriai taip pat gali atlikti gyvybiškai svarbų vaidmenį apsaugant nuo neurodegeneracijos. Žmogaus SH-SY5Y ląstelių linijoje (kurios baltymų ekspresija panaši į Alzheimerio ligos) buvo įrodyta, kad melatonino vartojimas slopina sekretazės vietos APP skaldantį fermentą 1.

(BACE1) ir Presenilino 1 (PS1) ekspresija, padidinant dezintegrino ir metaloproteinazės 10

(ADAM10), kurių kiekvienas dalyvauja formuojant su Alzheimerio liga susijusių amiloido peptidų. Visi BACE1, PS1 ir ADAM10 pakitimai buvo sąlygoti receptorių; G baltymų inhibitorių skyrimas priešmelatoninogydymas panaikino melatonino poveikį. Tai pabrėžia svarbąmelatoninoreceptorius, slopinančius neurodegeneraciją aktyvinant melatoniną73. Tačiau yra daugybė receptorių tarpininkaujamų medžiagųneuroprotekcinispoveikis, kuris neseniai buvo plačiai apžvelgtas kitur (žr. nuorodas 74, 75), todėl likusi apžvalgos dalis bus skirta mitochondrijų tarpininkaujamiems veiksmams.

dykumos cistanche privalumai

Melatoninas ir mitochondrijos

Svarbu,melatoninorodoneuroprotekcinisPoveikis mitochondrijoms dėl laisvųjų radikalų pašalinimo galimybių. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad melatonino vartojimas apsaugo nuo mitochondrijų DNR (mtDNR) pažeidimo, kurį galimai sukelia ROS76. Melatonino skyrimas nėščioms žiurkėms motinoms taip pat padidina glutationo (GSH) peroksidazės, antioksidanto žymens, aktyvumą vaisiaus smegenyse77. Smegenyse ir kepenyse esančiose mitochondrijose yra daug melatonino23,78. Martin ir kt. (2000)79 nustatė, kad 100 nanomolinių melatonino dozės, skiriamos mitochondrijų membranoms iš žiurkės smegenų ir kepenų, sukelia intramitochondrijų koncentraciją, kuri yra 100 kartų didesnė nei koncentracija plazmoje. Atsižvelgiant į mitochondrijų vaidmenį ROS gamyboje, prasminga, kad didžiausia melatonino koncentracija būtų mitochondrijose,

mitochondrijų oksidacinio metabolizmo vieta. Tai reiškia, kad didžiausias ROS ir oksidacinio streso kiekis atsiranda toje vietoje, kur melatonino kiekis yra didžiausias, todėl jis yra idealioje padėtyje, kad galėtų sunaikinti šiuos laisvuosius radikalus23.

Buvo iškelta hipotezė, kad didelis melatonino kiekis mitochondrijose gali būti siejamas su (1) oligopeptidų transporteriais (PEPT1/2) ir (arba) (2) mitochondrijomis, sintezuojančiomis savo pačių.melatoninas78. Tiesą sakant, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad du fermentai, dalyvaujantysmelatoninosintezė, AANAT ir ASMT buvo smegenų mitochondrijose10, 12, 13, 80. Tačiau taip pat svarbu pažymėti, kad melatonino kiekis mitochondrijose pasiekia prisotinimo tašką23. Jei melatoninas gali pasiekti prisotinimą, ar tai reiškia, kad jo laisvųjų radikalų šalinimo aktyvumas taip pat gali pasiekti maksimumą? Mūsų žiniomis, tai dar turi būti ištirta.

Be savo antioksidacinio aktyvumo,melatoninoskatina antioksidacinių fermentų veiklą ir mažina prooksidacinių fermentų kiekį78. Vienas iš antioksidantų fermentų pavyzdžių yra GSH, kurio sintezę skatina melatoninas81. Antioksidanto fermento superoksido dismutazės 2 (SOD2) aktyvumą reguliuojamelatoninoskatindamas sirtuino 3 (SIRT3), kuris deacetilina SOD2, aktyvumą, aktyvindamas jį82,83. Reikėtų pažymėti, kad labai reaktyvių ROS pusinės eliminacijos laikas yra labai, labai trumpas (pvz., -OH, 10 -9 s), todėl jie nukeliauja labai trumpus atstumus prieš oksiduodami gretimas molekules81. Taigi, norint, kad jie būtų labai veiksmingi, antioksidantų ir pašalinių medžiagų gretinimas su ROS gamybos vieta mitochondrijose, kaip ir melatonino ir jo antrinio poveikio atveju.

Melatoninopoveikis mitochondrijoms gali būti tiesiogiai tarpininkaujamas per MT1/2 receptorius. Pavyzdžiui, gydant žiurkes agomelatinu po smegenų išemijos, sumažėjo ROS gamyba smegenyse, padidėjo antioksidacinės savybės ir sumažėjo neuronų apoptozė, nes padidėjo su branduoliniu faktoriumi susijusio eritroidinio 2- faktoriaus 2 (NRF2)84.Melatoninasaktyvuoja NRF2, kuris laikomas gynybos nuo ROS mechanizmu, nes jis kontroliuoja genų, dalyvaujančių antioksidacinėje gynyboje ir uždegiminiuose atsakuose, ekspresiją85–88. Gydymas melatoninu apsaugo nuo apoptozės ir mitochondrijų pažeidimo, kurį sukelia vandenilio peroksidas tinklainės pigmentuotose epitelio ląstelėse, aktyvindamasmelatoninoper MT1 receptorių89. Pažymėtina, kad taip pat buvo įrodyta, kad melatonino receptorius MT1 yra ant mitochondrijų išorinių membranų ir kad melatoninas veikia tą receptorių, slopindamas streso sukeltą citochromo C išsiskyrimą, taip išryškindamas kitą.neuroprotekcinismelatonino savybė10.

Melatonino lygis kaip galimas biomarkeris?

Deja,melatoninolygis nesikeičia visą gyvenimą arba gali pasikeisti. Tai pastebima senstant ir asmenims, turintiems psichikos sutrikimų90–92. Jie bus aptarti toliau.

cistanche ekstraktas: skaidrūs laisvieji radikalai

Senėjimas ir su amžiumi susijęs pažinimo nuosmukis

Didelė literatūra tai įrodėmelatoninožinoma, kad lygis mažėja su 92–96 m. Todėl numanomas šių pokyčių poveikis gali būti susijęs su bet kurio melatonino kiekio pokyčiais97, 98. Šlapimo analizės metu nustatyta, kad 20–39 metų amžiaus asmenys vidutiniškai išskiria apie 12 mikrogramų 6- sulfato į melatoniną (6SMT), pagrindinį melatonino metabolitą, ir kad kai kuriems asmenims šis kiekis nuolat mažėjo iki maždaug 6 ug. virš 8094. Tiesą sakant, buvo nustatyta, kad dienos metumelatoninoCSF lygis sumažėja maždaug perpus nuo 15 iki 5092 metų. Žvelgiant į visą gyvenimo trukmę, naktinis melatonino kiekis serume atrodo žemas per pirmuosius 6 gyvenimo mėnesius, o vėliau pasiekia aukščiausią lygį 1–3 metų amžiaus. Sulaukę 15–20 metų žmonių melatonino kiekis jau sumažėja vidutiniškai 80 procentų, ir šis mažėjimas tęsiasi iki senatvės (70–90 metų)95. Jaunesni asmenys taip pat didžiausią melatonino sekreciją patiria vėliau miegodami nei vyresni žmonės99 100. Galbūt taip yra todėl, kad melatonino sekrecija yra susijusi su įprastu dalyvių miegu, kuris yra vėliau jaunesniems suaugusiems99. Kitas tyrimas parodė, kad naktinis melatonino kiekis serume labai skiriasi tarp asmenų<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Taip pat yra atvejų, kai koreliacija tarpmelatoninolygių ir senėjimo visai nesimatė. Zeitzer ir kt. (1999)101 teigia, kad jų neigiami radiniai plazmoje atsirado dėl to, kad tiek jaunesniems, tiek vyresniems dalyviams buvo atlikta išsami medicininė apžiūra ir jiems nebuvo nustatyta diagnozių, vaistų, nikotino, alkoholio ir kofeino – žingsnių, kurių nepatvirtino kiti tyrimai. Zeitzer ir kt. atliktas tyrimas. (1999)101 taip pat apėmė tik asmenis nuo 18 iki 81 metų amžiaus, o į daugumą kitų tyrimų buvo įtraukti asmenys, nepriklausantys šiam amžiaus intervalui93, 94, 96. Vienas dalykas, kurį reikia atkreipti dėmesį į visus šiuos tyrimus, yra tai, kad melatonino lygis skiriasi nuo žmogaus ir visuose šiuose tyrimuose naudojamas skerspjūvio dizainas102–105. Šį skirtumą tarp žmonių iš dalies galima paaiškinti genetika106.

Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad su amžiumi susiję pokyčiai yra ne tikmelatoninogaunamas iš kankorėžinės liaukos, bet ir audinių melatonino. In situ buvo nustatytas sumažėjęs AANAT ir ASMT mRNR aktyvumas107. Sumažėjo AANAT

mRNR lygis buvo akivaizdus 12- mėnesio amžiaus žiurkių blužnyje ir kepenyse (palyginti su 3- mėnesio amžiaus žiurkėmis), o sumažėjęs ASMT kiekis buvo tik blužnyje. Širdyje nustatytas padidėjęs abiejų fermentų mRNR ekspresijos lygis. Be to, buvo nustatytas padidėjęs AANAT fermento aktyvumas kepenyse ir inkstuose, o tai, kaip teigia autoriai, gali būti kompensacinis mechanizmas107.

Remiantis Harmano pasiūlyta laisvųjų radikalų senėjimo teorija, laisvųjų radikalų reakcijos gamina laisvuosius radikalus, tokius kaip ROS, kurie prisideda prie senėjimo proceso per oksidacinius pokyčius, įskaitant branduolinės DNR ir mtDNR108 pažeidimus. mtDNR yra tris kartus jautresnė oksidaciniam stresui, kuris gali sukelti mitochondrijų disfunkciją ir apoptozę109. Taip yra todėl, kad mtDNR trūksta histonų ir dėl jos artumo elektronų transportavimo grandinei110. Antioksidantai, tokie kaipmelatoninoir kiti, randami mitochondrijose (pvz., GSH peroksidazė), yra ilgainiui sukurtos apsaugos priemonės, kurios tiesiogiai pašalina laisvuosius radikalus arba netiesiogiai metabolizuoja juos arba jų tarpinius produktus, kad juos neutralizuotų, taip užkertant kelią žalingam poveikiui, kurį jie gali sukelti110–113. Nors kiti veiksniai, tokie kaip mitochondrijų transkripcijos faktorius A, taip pat gali būti svarbūs15. Deja, dėl senėjimo mažėja bendras antioksidacinis pajėgumas kartu su melatonino mažėjimu63.

Kita dažna senėjimo pasekmė yra pažinimo nuosmukis. Šis pažinimo pablogėjimas buvo susijęs ir su oksidacinio streso padidėjimu, ir su kankorėžinės liaukos sumažėjimumelatoninolygius. Pavyzdžiui, neseniai atliktas tyrimas atskleidė sumažėjusį GSH lygį pradiniame lygyje, o tai rodo didesnį oksidacinį stresą ir vykdomosios veiklos nuosmukį per 4 metus114. Kitame tyrime demencija sergantiems asmenims plazmos cirkadinė kreivė suplokštėjo.melatoninolygius, palyginti su psichiškai sveikais to paties amžiaus asmenimis115. Be to, naktinė plazmamelatoninosmailė buvo reikšmingai susijusi su kognityviniu sutrikimu, kaip nustatyta minios psichinės būklės egzaminu116. Taip pat pranešama apie seilių skirtumusmelatoninolygius. Walleris ir kt. (2016 m.) 117 atskirtų asmenų pagal jų juodraščių lentos žvalgybos balus; asmenys, surinkę labai aukštus balus, buvo priskirti kognityviai gerai funkcionuojančiai grupei, o tie, kurie surinko žemus balus, buvo priskirti kognityvinių sutrikimų grupei. Naudodami seilių mėginius, kurie buvo paimti per 24-h laikotarpį, jie pastebėjo, kad vidutinis naktinis melatonino atsakas 4 val. ryto buvo žymiai mažesnis kognityvinių sutrikimų turinčių žmonių grupėje. Tačiau jokiu kitu laiko momentu reikšmingų skirtumų nebuvo117. Tada kyla klausimas: ar egzogeninis melatoninas būtų naudingas? Nors į klausimą negalima atsakyti tiesiogiai, mes turime tam tikrą įžvalgą iš gyvūnų modelių. Pavyzdžiui, pelėms, patyrusioms formaldehido poveikį, yra kognityvinių sutrikimų ir padidėja oksidacinis stresas, kaip matyti iš aukštesnio ROS lygio, 50 procentų GSH ir endogeninio melatonino kiekio sumažėjimo.

Tačiaumelatoninogydymas galėjo pagerinti GSH sumažėjimą, atkurti melatonino kiekį ir pagerinti pažinimo funkciją118. Visi šie įrodymai patvirtina melatonino sumažėjimą ir oksidacinio streso padidėjimą pažinimo nuosmukio metu, nepriklausomai nuo amžiaus. Tai taip pat rodo, kad egzogeninis melatoninas gali būti naudingas kovojant su šiais pokyčiais, tačiau būtina atlikti tolesnius šio klausimo tyrimus. Naujausiame tyrime melatoninas ir nikotinamido mononukleotidas (NMN) atskirai arba kartu panaikino su amžiumi susijusius pažinimo sutrikimus ir sumažino mitochondrijų ROS, susidarančių senstančių žiurkių prefrontalinėje žievėje ir hipokampe119. NMN yra nikotinamido adenino dinukleotido pirmtakas, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį OXPHOS. Apskritai literatūra rodo, kad ryšys tarp sumažėjusio melatonino ir padidėjusio oksidacinio streso yra sudėtingas, kurį reikia toliau tirti.

cistanche tubolosa nauda

Psichikos sutrikimai

Šiame skyriuje apžvelgiama literatūra apie kankorėžįmelatonino. Kiek mums yra žinoma, iki šiol nebuvo atlikta jokių audinių melatonino kiekio tyrimų, susijusių su jokiu psichikos sutrikimu.

Didelis depresinis sutrikimas

Dešimtmečius sumažėjo naktinismelatoninobuvo pranešta apie koncentraciją serume ir plazmoje, o tai reiškia mažesnę naktinę MDD sekreciją120–123. Tačiau rytiniai lygiai nenuoseklūs, nes viename tyrime nustatyta, kad jie taip pat sumažėjo, o antrajame tyrime nustatyta, kad jie iš tikrųjų padidėjo MDD turintiems asmenims121 124. Sveikiems asmenims sumažėjęs naktinis melatonino kiekis buvo susijęs su prastesnė miego kokybe, įskaitant REM miego pokyčius125. Įdomu tai, kad šie pakitę miego modeliai būdingi ir MDD sergantiems pacientams126.

Jokių pakeitimųmelatoninoMSD sergantiems pacientams buvo nustatytas CSF kiekis2124

Šizofrenija

Keli tyrimai, įskaitant neseniai atliktą metaanalizę, pranešė, kad šizofrenija sergančių asmenų naktinis melatonino kiekis sumažėjo tiek serume, tiek plazmoje, nepaisant to, ar jie buvo gydomi psichotropiniais vaistais127–131. Vidutinės koncentracijos serume sumažėjimas pastebimas per visas 24 valandas 128. Lyginant iki veiksmingo ir po veiksmingo antipsichozinio gydymo lygius, antipsichoziniai vaistai nepakeitė naktiesmelatoninosekretas129. Pažymėtina, kad trijuose iš keturių teigiamų tyrimų dalyvavo tik asmenys, sergantys lėtine šizofrenija. Viename tyrime, kuriame dalyvavo ir asmenys, sergantys lėtine šizofrenija, ir tie, kurie ką tik pradėjo patirti psichozės simptomus, parodė, kad grupė, kurios simptomai buvo ką tik prasidėję, padidino nakties sekreciją, palyginti su asmenimis, kurie sirgo lėtinėmis ligomis127. Ketvirtasis tyrimas, kurį atliko Afonso ir kt. (2011)132, kurio rezultatai buvo neigiami, nenurodė, ar šizofrenija sergančių asmenų grupė kenčia.

(1982)127 nurodė, kad kūno svoris taip pat turi įtakosmelatoninosekrecija. Tiesą sakant, kai kūno svoris buvo naudojamas kaip kovariatorius, melatonino lygio skirtumas tarp atvejų ir kontrolinių grupių tapo nereikšmingas127. Įdomu tai, kad lyginant nakties plazmos lygius tarp asmenų, sergančių šizofrenija ir MDD, buvo nustatyta, kad MDD lygis yra mažesnis nei nustatytas šizofrenija130. Melatonino kiekis CSF133 nesiskyrė. Atsižvelgiant į melatonino vaidmenį miegant ir pakitusius miego modelius, kuriuos patiria iki 78 procentų šizofrenija sergančių asmenų, melatonino tyrimai šizofrenijos kontekste gali būti labai svarbūs125 134.

Bipolinis sutrikimas (BD)

Ankstyvieji BD pacientų plazmos melatonino koncentracijos tyrimai parodė, kad pokyčių nebuvo135. Tačiau preliminarūs įrodymai rodo, kad BD sergančių pacientų serume melatonino kiekis sumažėjo visais laiko momentais per 24-h laikotarpį. Tiriant skirtingas nuotaikos būsenas, buvo pranešta apie reikšmingą melatonino koncentracijos sumažėjimą BD sergančių asmenų depresijos būsenoje, palyginti su sveikais kontroliniais žmonėmis 1 valandą nakties (melatonino pasireiškimo pikas) ir anksti ryte. Melatonino kiekis sumažėjo tik eutimija sergantiems pacientams, palyginti su sveikais kontroliniais pacientais 1 valandą nakties, tačiau lyginant manija sergančius ir sveikus kontrolinius pacientus pokyčių nenustatyta. Remiantis 6SMT lygiu, melatonino kiekio šlapime pokyčių nepastebėta136. Naujausi tyrimai patvirtino sumažėjusį vakaro melatonino kiekį seilėse ir likvore, tačiau tyrimai negalėjo pakartoti rezultatų kraujyje124 137.

Tiesą sakant, melatonino sekrecija seilėse buvo beveik du kartus mažesnė paauglių ir jaunų suaugusiųjų, sergančių BD, miego pradžioje, palyginti su MDD137. Sumažėjęs melatonino kiekis iš dalies gali būti paaiškintas tuo

padidėjęs interleukino{0}}, uždegimą skatinančio citokino, kuris indukuoja monoaminooksidazę A, o tai skatina serotonino, melatonino pirmtako, skaidymą138 139.

Nors to negalima tiksliai pasakyti, vienas iš galimų melatonino sumažėjimo trijų aptartų psichikos sutrikimų paaiškinimų gali būti genetiniai skirtumai. Tiksliau, genetikamelatoninosintezė. Du svarbūs genai yra AANAT ir ASMT, kurie koduoja fermentus, atsakingus už serotonino pavertimą melatoninu. Soria ir kt. (2010)140 nustatė du AANAT žymenis rs3760138 ir rs4238969, kurių abiejų alelių ir genotipo (dominuojančio modelio) dažnio pasiskirstymo skirtumai tarp depresija sergančių pacientų (įskaitant vienpolius ir bipolinius asmenis) ir sveikų kontrolinių asmenų. Taip pat buvo nustatyti trys haplotipai, iš kurių du apsaugojo nuo depresijos ir vienas buvo jautrumo haplotipas140. Kituose tyrimuose ASMT žymenys taip pat buvo susieti su depresija, pavyzdžiui, rs4446909 „AA“ genotipas ir rs5989681 „GG“ genotipas yra apsauginiai genotipai dviejuose lenkų kilmės asmenų pavyzdžiuose141 142. Tyrimas taip pat pranešė apie skirtingus ASMT mRNR ekspresijos lygius kraujyje, todėl depresijos atvejai, turintys „rs4446909 G“ alelį arba rs5989681 „G“ alelį, sumažino mRNR ekspresijos lygį141. BD buvo nustatyti aleliniai skirtumai tarp ASMT žymenų atvejų ir kontrolinių elementų („G“ rs4446909, „G“ iš rs5989681 ir „A“ iš rs56690322), nors tik rs4446909 replikacijos radinys išliko nepriklausomas. Taip pat buvo nustatytas apsauginis haplotipas naudojant tris jau minėtus žymenis ir rs6644635. Asmenys, turintys rs4446909 „GG“ genotipą, parodė mažesnį fermentinį aktyvumą ir mRNR lygį143.

Šiuo metu neaišku, kokie audinių tyrimaimelatoninogali atskleisti šiose pacientų grupėse ir galime tik spėlioti apie jų galimą klinikinę reikšmę. Tačiau tikimasi, kad melatonino sintetinių genų pokyčiai paveiks abu žinomus telkiniusmelatoninopanašiu būdu.

Išvada

Nekyla jokių abejoniųmelatoninoyra labai universalus indoleaminas, atliekantis įvairius vaidmenis ir funkcijas organizme. Be gerai žinomo hormono vaidmens, buvo pateikta daugybė įrodymų, patvirtinančių jo, kaip neuroprotektanto, imuninės sistemos moduliatoriaus ir netgi antioksidanto smegenims ir kūnui, vaidmenį. Pateikėme trumpą kai kurių šių tyrimų apžvalgą. Kad būtų paprasčiau, mes sukūrėme diagramą (1 pav.), kad apibendrintumeneuroprotekcinissavybėsmelatoninoapžvelgta šiame darbe. TheneuroprotekcinisMelatonino rodmenų poveikis yra panašus tarp receptorių nepriklausomų ir priklausomų būdų. Abu būdai gali skatinti antioksidacinę apsaugą, turėti laisvųjų radikalų šalinimo galimybes ir gali apsaugoti mitochondrijas.Melatoninasvartojimas taip pat gali sukelti jo poveikį nepriklausomu arba priklausomu nuo receptorių. Be to, dėl šio naujesnio aptikto melatonino vaidmens svarbu ištirti jo, kaip biomarkerio, pasekmes skirtingomis aplinkybėmis.

Remiantis didžiuliu literatūros kiekiu, sumažėjo kankorėžinė ir audiniųmelatoninoatrodo, kad tai yra senėjimo biologinis žymeklis. Panašu, kad kankorėžinės melatonino kiekio sumažėjimas taip pat yra psichikos sutrikimų, bent jau trijų šioje apžvalgoje aptartų (MDD, šizofrenija ir BD), biologinis žymuo ir gali reikšti, kad yra neurodegeneracinių procesų, panašių į senėjimą144.

Susirūpinimą kelianti psichiatrija diagnostikos kriterijai šiuo metu sujungia pacientus į kategorijas, turinčias įvairių patologinių požymių. Šių sutrikimų porūšiai turėtų būti atliekami siekiant atsižvelgti į patofiziologines sistemas, įskaitantmelatoninokad būtų galima patobulinti ir pritaikyti gydymą. Yra mažiausiai trys sumažėjimo priežastysmelatonino: pagrindinių melatonino sintetinių genų pakitimai, kaip nurodyta aukščiau; sumažėjęs serotonino prieinamumas dėl padidėjusio streso ir uždegimą sukeliančių citokinų, kurie nukreipia triptofaną kinurenino keliu ir padidina šviesos poveikį įprastu miego metu65. Tai gali sumažinti kai kurių pacientų neuroprotekciją. Kad būtų išvengta žalingos degeneracijos, melatoninas gali būti skiriamas kaip neuroprotekcijai atkurti skirtas gydymas.

Todėl būsimuose tyrimuose rekomenduojame ištirti susijusių genų pokyčiusmelatoninosintezė (pavyzdžiui, ASMT), ypač susijusi su kognityvinių sutrikimų atsiradimu šiose psichiatrinėse populiacijose140–143. Be to, per naktį 6SMT lygių matas taip pat gali būti svarbus norint įvertinti bendrą kūno naktinį laiką.melatoninotiek gaminant, tiek šalinant. Tai galima padaryti pirmą rytą paėmus šlapimo mėginį, nustatant 6SMT lygį ir normalizuojant jį iki kreatinino koncentracijos. Be to, būtų galima nesunkiai atlikti gydymo bandymus su žmonėmis, kurių melatonino kiekis yra sumažintas, siekiant užkirsti kelią neuroprotekcijos pablogėjimui.

Galiausiai, melatonino kiekis mitochondrijose yra maždaug 100 kartų didesnis nei kraujyje. Kadamelatonino, o vėliau jo apsauginių veiksmų trūksta, oksidacinė žala yra nepaprastai didelė79. Todėl laukas turėtų dėti daugiau pastangų į šį galingą vaidmenįmelatoninokontroliuojant oksidacinį metabolizmą, tiriant, pavyzdžiui, ryšį tarp melatonino metabolitų ir mitochondrijų disfunkcijos ar oksidacinio streso žymenų145.

Cistanche turi neuroprotekcinį poveikį

Padėkos

Fredericko Bantingo ir Charleso geriausio Kanados absolventų stipendijos daktaro apdovanojimas (LMMB), BBRF/NARSAD jaunųjų tyrėjų stipendija, Miner's Lamp inovacijų fondas, McLaughlin centro greitintuvo stipendija, Larry ir Judy Tanenbaum šeimos fondas.

Išsami informacija apie autorių

1 Molekulinių smegenų mokslo tyrimų skyrius, Campbell šeimos psichikos sveikatos tyrimų institutas, Priklausomybės ir psichikos sveikatos centras, Torontas, ON, Kanada. 2 Medicinos mokslų institutas, Toronto universitetas, Torontas, ON, Kanada. 3 Psichiatrijos skyrius, Toronto universitetas, Torontas, ON, Kanada

Interesų konfliktas

Autoriai deklaruoja, kad nėra konkuruojančių interesų