(II dalis) Arachidono rūgšties ir jos metabolitų vaidmuo idiopatinio nefrozinio sindromo biologinėse ir klinikinėse apraiškose
Mar 26, 2022
5. Inkstų glomerulų ir kanalėlių funkcijaEpoksieikozatrieno rūgštys (EET) gaminamos keliuose audiniuose, pavyzdžiui, širdyje, raumenyse,inkstus, kasoje, plaučiuose ir smegenyse [41], bet daugiausia kraujagyslių endotelyje, reaguojant į įvairius PLA2-aktyvuojančius dirgiklius, EET aktyvumas gali būti sumažintas dėl tirpios epoksido hidrolazės (sHE) sukeltos metabolizacijos. 42]. EET moduliuojainkstų funkcijatiesiogiai veikia kanalėlių jonų transportą, kraujagyslių tonusą ir ląstelių proliferaciją, o dėl savo priešuždegiminių savybių turi nefroprotekcinį vaidmenį [43]. EET iš tikrųjų sukelia vazodilataciją autokrininiu būdu [44] ir pasižymi antiapoptoziniu aktyvumu; taip pat buvo pranešta, kad jų karta sumažėja, jeiinkstų liga|42]net jei nebuvo pateiktas joks paaiškinimas dėl tokio mechanizmo.
Raktažodžiai: inkstai; arachidono rūgštis; nefrozinis sindromas; inkstų liga; inkstų fibrozė
CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ FUNKCIJĄ
Glomerulų uždegimą mažina EET, kurie mažina neutrofilų ir makrofagų antplūdį ir mažina citokinų, monocitų chemotaktinio baltymo-1, TNF-, makrofagų uždegiminio baltymo 2 ir ICAM-1 45] gamybą. Apsauginį poveikį lemia EETinkstųkraujagysles plečiančio ir antipresoriaus atsakas į druskos apkrovą, slopindamasinkstųkanalėlių Na* reabsorbcija ir Na* padidėjimasinkstųišskyrimas, sukeliantis antihipertenzinį poveikį [46], kurį tikriausiai tarpininkauja A2A receptoriai [47]. 20-HETE, kitas eikozanoidas, gaunamas iš AA metabolizmo, turi tas pačias apsaugines savybes kaip ir EET [48]. Jis vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojantinkstųkanalėlių ir kraujagyslių funkcijos, o genų, koduojančių fermentus, gaminančius 20-HETE, variantai yra susiję su hipertenzija [49]. Įrodyta, kad norint išlaikyti glomerulų pralaidumo barjerą albuminui, reikalinga nuolatinė 20-HETE gamyba glomeruluose [48]. Vis dar neaišku, kurie ląstelių tipai glomeruluose ekspresuoja CYPfermentus, kurie sintetina 20-HETE, ir tikslūs mechanizmai, kuriais ši molekulė veikia glomerulų pralaidumo barjerą, taip pat turi būti apibrėžti [48l, nors tikėtina, kad jo poveikį lemia Na plius -K plius -ATPazės, Na plius -K plius -2Cl-kotransporterio ir K plius kanalo aktyvumo nefronuose moduliavimas [49], aktyvinant PKC kelią [50]. . 20-HETE taip pat dalyvauja podocitų apoptozėje, reguliuodamas kanoninio trumpalaikio receptorių potencialo-6 (TRPC6) kanalus ir didindamas Ca2 plius srautą [51]. Pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu, kuriems išsivysto ankstyva hipertenzija [52], proksimaliniuose kanalėliuose sumažėjo 20-HETE koncentracija [53], susijusi su padidėjusiu albumino pralaidumu glomeruluose, dėl ko pablogėja proteinurija ir glomerulų pažeidimai. [54]; ši išvada patvirtina 20-HETE vaidmenį išsaugant glomerulų pralaidumo barjerą albuminui. Tačiau nežinoma, ar 20-HETE sumažėjimas sukelia ar sukelia hipertenziją. Apibendrinant galima pasakyti, kad 20-HETE gali veikti skirtingai (apsauginiu arba proapoptoziniu) skirtingų tipų ląstelėse irinkstasregionuose.
6. Podocitų fiziopatologija ir infekcijosGerai žinoma, kad nefrozinio sindromo metu infekcijos sukelia proteinurijos paūmėjimą [55] ir yra svarbus atkryčių rizikos veiksnys [156,57J. Infekcijos suaktyvina imuninę sistemą, sukeldamos uždegiminę kaskadą. Neseniai buvo pranešta, kad uždegimo metu indukuojami du fermentai: 15-lipoksigenazė (15-LO) ir išskiriama fosfolipazė A (sPLA)[58]. Pažymėtina, kad 15-LO yra ekspresuojamas žmogaus podocituose [59], o SPLA – trombocituose, neutrofiluose, eozinofiluose ir makrofaguose [60]. sPLA2 atpalaiduoja AA iš membranos fosfolipidų [51,61], veikiančių parakriną. būdu. Glomeruliniuose podocituose tarpląstelinis laisvas AA metabolizuojamas į PGE, kuris, sąveikaudamas su podocitų ekspresuojamu EP4 receptoriumi (prostaglandinu E, receptoriumi 4), sumažina AA išsiskyrimą[52]. Ši kilpa reguliuoja podocitų funkciją tiek fiziologinėmis, tiek patologinėmis sąlygomis ir gali pakeisti PGE2 sintezę [62].
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ INFEKCIJĄ
Kaip aprašyta aukščiau, infekcijos metu intracelulinis AA kiekis padidėja dėl sPLA veikimo. Buvo pranešta, kad podocituose AA perteklius aktyvuoja baltymų kinazę A, o tai savo ruožtu skatina c-Abl aktyvaciją ir nefrino fosforilinimą. taip sukelia aktino citoskeleto remodeliavimąsi ir podocitų pažeidimą [63]. Šis mechanizmas gali iš dalies paaiškinti dažną proteinurijos pasikartojimą vaikų infekcinių epizodų metu. Be to, pastebėta, kad sPLA2 1B lygio ir PLA2R ekspresijos padidėjimas yra teigiamai susijęs su podocitų apoptozeinkstuspacientų, sergančių idiopatine membranine nefropatija [64]. Podocitų pėdos proceso pažeidimas ir podocitų apoptozė dėl citoskeleto remodeliavimo taip pat buvo siejami su Ca2 ir ištekėjimo pokyčiu [51], kurį lėmė 20-HETE, pagrindinis AA metabolitas. Taip pat pastebėta, kad 20-HETE padidina dabartinį Ca2 pliusą, tekantį per TRPC6 kanalus podocite [51], esančius prie plyšio diafragmos, ir tai gali sukelti ląstelių pažeidimą. Tyrimai apie ryšį tarp AA ir podocitų yra menki, bet labai daug žadantys, kad padidėtų mūsų žinios apie patogenezę.inkstų pažeidimasINS.
7. Inkstų fibrozėyra procesas, kuris progresuoja nepriklausomai nuo pirminioinkstų liga[65] ir rodo nesėkmingą žaizdų gijimo procesąinkstų audinys. InkstųPacientų, sergančių steroidams atspariu nefroziniu sindromu, biopsijos dažnai rodo glomerulosklerozę ir intersticinę fibrozę, kurios yra susijusios su progresavimu į galutinę stadijąinkstų ligadaugiau nei 50 procentų atvejų [65] – prasta prognozė, dėl kurios būtina didinti žinias apie fibrozės atsiradimo mechanizmus.Inkstųfibrozei būdingas jungiamojo audinio nusėdimasinkstasparenchima, ypač intersticinėje erdvėje ir glomerulų kapiliarų sienelėse, ir dėl to atsirandančių ląstelių procesų. Fibrozė taip pat trukdo normaliai kanalėlių funkcijai ir palaipsniui sukelia organų nepakankamumą [65, 66]. Randų audinyje yra fibrilinio kolageno I ir I, taip pat kai kurių normalios kapiliarų bazinės membranos sudedamųjų dalių, pvz., IV ir V kolageno, fibronektino, laminino, perlekano ir heparino [66]. Fibrozė yra susijusi su leukocitų prisitraukimu, angiogeneze, kraujagyslių nutekėjimu ir miofibroblastų atsiradimu. Visų pirma, tiek glomerulas, tiek intersticis pritraukia daug leukocitų, kurių dauguma yra mieloidinės kilmės, ir daugiausia neutrofilų esant ūmioms aplinkybėms, o makrofagai ir dendritinės ląstelės vyrauja lėtinėmis sąlygomis. Lėtinių imuninės sistemos sukeltų ligų atveju vyrauja T limfocitai [66]. Aktyvuoti makrofagai gali tiesiogiai pažeisti audinį arba generuoti profibrotinius citokinus, įskaitant TGF ir kitus augimo faktorius, ir gali gaminti kai kurias matricos sudedamąsias dalis. Todėl akivaizdu, kad fibrozė irinkstųuždegimas, kurį pirmiausia skatina imuninės sistemos aktyvacija, yra glaudžiai susiję.
Be savo vaidmens imuninės funkcijos reguliavime, AA taip pat yra tiesiogiai susijęs su fibroze. In vitro eksperimentai su ląstelių kultūromis, inkubuotomis su PUFA, parodė, kad AA gali paskatinti TGF-, fibronektino 1 (FN1), jungiamojo audinio augimo faktoriaus (CTGF) ir kolageno IV, visų su fibroze susijusių junginių, ekspresijos reguliavimą [67]. . AA taip pat sustiprina in vitro angiotenziną Ⅱ (angelo sukeltą geno ekspresiją J67L aktyvuojančius mechanizmus, kurie tarpininkaujainkstų pažeidimas.Įdomu tai, kad omega-3 EPA ir DHR, jei jos skiriamos kartu su AA. slopina ir AA, ir AngII poveikį [67]. Kita vertus, angiotenzinas I suyra, kad susidarytų angiotenzinas-(1-7), kuris slopina angiotenzino II stimuliuojamą mitogeno aktyvuotų proteinkinazių (MAPK) p38 fosforilinimą. , su tarpląsteliniu signalu susijusi kinazė (ERK1/ERK2) ir C-JUN N-galinė kinazė (JNK) proksimalinėse kanalėlių ląstelėse, todėl atlieka apsauginį vaidmenį nuo fibrozės. Tiesą sakant, p38 MAPK fosforilinimas sukelia AA išsiskyrimą ir TGF- 1 bei ekstraląstelinės matricos baltymų gamybą [68]. 20-HETE, AA metabolitas, taip pat atlieka išskirtinį vaidmenį fibrogenezėje, aktyvuodama renino-angiotenzino-aldosterono sistemą (RAAS), sukeldama AKF ekspresiją kraujagyslėje po NF-kB aktyvacijos [69,70]. Gerai žinoma, kad RAAS dalyvaujainkstųfibrozė [71], nes ji padidina TGF ekspresiją, kuri pradeda biomolekulinę kaskadą, skatinančiąinkstųfibrozė.
Priešingai, įrodyta, kad PGE, kitas AA metabolitas, slopina 1 tipo kolageno gamybą ir indukuoja matricos metaloproteinazės 1 (MMP1) ekspresiją odos fibroblastuose |72], prisijungdamas prie fibroblastų EP-1 receptorių, pradedamas keliu reguliuojamas ERK1/2 ir IP3 signalizavimas, dėl kurio sumažėja kolageno ekspresija ir padidėja MMP1 ekspresija [72]. Apibendrinant galima pasakyti, kad AA ir jo metabolitai vaidina svarbų vaidmenį pagrindiniuose mechanizmuose, atsakinguose už negrįžtamąinkstų pažeidimas, sudėtingame tinkle, kuriame galutinis rezultatas gali būti įvairus, atsižvelgiant į genetinius ir su aplinka susijusius veiksnius. Metabolinė pusiausvyra tarp tarpinio metabolizmo mediatorių, labiau nei atskiri junginiai, gali lemti galutinį poveikį. Be to, vis dar neaišku, ar galutinis, atitinkamas patologinis poveikis, t.inkstųfibrozė, gali būti reguliuojama dietinėmis arba farmakologinėmis priemonėmis, skirtomis tiesiogiai pakeisti AA kiekį kraujyje arba netiesiogiai pakeisti AA metabolitų aktyvumą.
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ NEAPTARKIMĄ
8. Vaistų ir genų sąveika Idiopatinis nefrozinis sindromas paprastai gydomas gliukokortikoidais arba imunosupresiniais vaistais, ypač kalcineurino inhibitoriais (CNI, pvz., ciklosporinas A(CsA) ir takrolimuzas(Fk). CNI daugiausia metabolizuoja citochromas P450.koduoja CYP geno duster). CYP genas taip pat dalyvauja AA metabolizme, tačiau literatūroje nėra pranešimų apie fermentinę konkurenciją tarp šių vaistų ir AA. Kalbant apie ryšį tarp CNI ir AA kiekio kraujyje, in vitro atliktas tyrimas parodė, kad CsA mažina Delta 9 desaturazės aktyvumą ir padidina Delta6 ir Delta 5 desaturazių aktyvumą [73] dėl nežinomų mechanizmų. Tačiau kadangi Delta 5 desaturazė dalyvauja paskutiniame AA biosintezės etape [73], gydymas CsA gali padidinti AA kiekį pacientų kraujyje. su INS.
Taip pat buvo pasiūlyta, kad CsA daugiausia padidino laisvo AA prieinamumą, o ne sumažino AA kiekį kraujyje, nes pagreitino AA konversiją ciklooksigenazės keliu [74], tačiau tolesnis tyrimas in vitro padarė išvadą, kad CsA neturėjo jokio poveikio. apie AA išsiskyrimą ir metabolizmą [75]. Šis rezultatas buvo patvirtintas neseniai atlikus CsA ir gliukokortikosteroidų tyrimą žmogaus periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse [76]. Kalbant apie AA metabolizmo vaidmenį nustatant CNI šalutinį poveikį, gerai žinoma, kad gydymas CsA gali sukelti dantenų peraugimą, kuris priklauso nuo PGE2 gamybos dantenų fibroblastuose. Tiesą sakant, CsA stiprina TNF, kad paskatintų AA išsiskyrimą iš fibroblastų, todėl padidėja PGE gamyba ir dantenų peraugimas [77]. Nėra tyrimų, rodančių tą patį poveikį kitiems audiniams. CsA nefrotoksiškumas yra gerai žinomas, o Fk vartojimas yra susijęs su tuo pačiu šalutiniu poveikiu, kuris buvo susijęs su CYPC8*3 ir CYP2C8*4 polimorfizmais ir dėl to sumažėjusiu EET: buvo pastebėta, kad cirkuliuojančioje Fk plazmoje koncentracija yra 10 ng/mL gali sumažinti eikozanoidų gamybą 35 procentais. Vadinasi, CNI sukeltas nefrotoksiškumas gali atsirasti dėl sumažėjusio CYP2C8*3 aktyvumo, dėl kurio sumažėja EET gamyba ir padidėja vaistų nefrotoksiškumas [78]. Taip pat žinoma, kad išankstinis gydymas Fk sustiprina gliukokortikoidus, kad slopintų AA ir PGE gamybą [7], slopindamas COX2 ekspresiją, tačiau kartu vartojami Fk ir gliukokortikoidai neslopina COX2 ekspresijos, todėl susidaro normali PGE gamyba[79]. ].
Todėl pagrindiniai vaistai, kurie dažniausiai naudojami INS, gali turėti keletą poveikių AA metabolizmui, kuris gali būti susijęs su padidėjusiu panaudojimu. Nors buvo pranešta apie priešingas išvadas, kai kurie iš jų gali sukelti tam tikrą vaistų šalutinį poveikį, pvz., dantenų peraugimą ir nefrotoksiškumą, ir netgi terapinį poveikį. Nors omega 3, kaip aliejaus pagalbinės medžiagos, įtraukimas į CsA, siekiant padidinti biologinį prieinamumą ir sumažinti nefrotoksiškumą, buvo ištirtas su įdomiais rezultatais [80, 81], iki šiol nebuvo sukurta jokių praktinių gydymo strategijų.
9. Mitybos balansas tarp AA ir LA ir AA šaltiniųAA, priklausanti omega-6 serijai, ir dokozaheksaeno rūgštis (DHA), priklausanti omega-3 serijai, yra svarbiausi nepakeičiamųjų riebalų rūgščių linolo ir linoleno rūgšties šalutiniai produktai. disbalansas buvo susijęs su uždegiminiais ir lėtiniais sutrikimais [82]. Nors LA ir AA dažniausiai žinomos kaip uždegiminės molekulės, veikiančios tarpusavyje priklausomame tinkle per savo metabolitus [82], AA metabolitai taip pat atlieka priešuždegiminį ir apsauginį vaidmenį, o LA metabolitai veikia imuninę funkciją, surišdami ląstelių receptorius ir keisdami signalines molekules [83]. ]. AA ir DHA lygiai priklauso tiek nuo genetinio polinkio, tiek nuo mitybos. Kaip parodyta 1 paveiksle, AA kiekis kraujyje gali būti keičiamas mitybos įpročiais, atsižvelgiant į tai, kad yra didelis skirtumas tarp AA kiekio, tiekiamo su maistu, ir kiekio, susintetinto žmogaus medžiagų apykaitos keliuose. Pastaruoju atveju pagrindiniai greitį ribojantys fermentai yra A5- ir A6-desaturazės, kurias koduoja genai FADS1 ir FADS2, o skirtingi riebalų rūgščių desaturazių genų polimorfizmai gali net padidėti. arba sumažinti šių LC-PUFA gamybą[84]. Tiesą sakant, žiūrint į 28 SNP dažnius FADS haplotipuose, jų pasiskirstymas 3 pagrindiniuose haplotipuose yra akivaizdus visame pasaulyje [85].
Skirtingai nuo kitų riebalų rūgščių, omega{0}} ir omega-6 pirmtakų (atitinkamai LA ir linoleno rūgšties) žinduoliai negali susintetinti de novo (jie iš tikrųjų yra būtini dietiniai junginiai), todėl santykinis šių PUFA kiekis. mityba turi didelę įtaką žmonėms. LA yra labiausiai paplitusi omega-6 PUFA daugelyje vakarietiškų dietų ir plačiai paplitusi maisto produktuose: sudaro daugiau nei 50 procentų lipidų kiekio įvairiuose augaliniuose aliejuose, įskaitant dygminų, saulėgrąžų, kukurūzų ir sojų aliejus; didelis kiekis jo yra riešutuose ir sėklose, o mažesnis kiekis yra nesmulkintuose grūduose, ankštiniuose augaluose, kai kuriose mėsos, kiaušinių ir pieno produktuose [86]. Pažymėtina, kad neseniai buvo pranešta, kad stiprus LA suvartojimo su maistu sumažėjimas nebuvo susijęs su linijiniu cirkuliuojančio AA kiekio sumažėjimu [87]. AA būsena priklauso nuo endogeninės sintezės iš esminio pirmtako LA, kuriai vyksta desaturacija ir pailgėjimas, ir tiesioginio suvartojimo su maistu [88]. Kadangi LA konversijos į AA efektyvumas žmonėms yra mažas, atrodo, kad AA suvartojimas su maistu žymiai veiksmingiau padidina jo kiekį kraujyje. Skirtingai nuo LA, AA yra gana mažai maiste ir randama mėsoje (tiek raudonoje, tiek baltoje, įskaitant žuvį), organų mėsoje (pvz., kepenyse,inkstas, smegenys) ir kiaušinius, kurių karvės pieno riebaluose ir iš jų gautuose produktuose yra minimalus kiekis [89]. Privaloma kilmė iš gyvūninių šaltinių yra tiesiogiai susijusi su gyvūnų gebėjimu ją gauti per fermentinę veiklą, veikiančią esminį augalinį pirmtaką LA. Visų pirma, gyvūninės kilmės šaltiniai yra reprezentatyviausi. Teigiama, kad dietos, kuriose gausu jautienos, ėrienos, kiaulienos ir paukštienos, prisideda prie didelio AA kiekio audiniuose [90]. Šiam kiekiui įtakos turi raciono sudėtis, virškinimo sistema ir gyvūno biosintezės procesai [91]. Makrodumbliai, grybai, bakterijos ir mielės gali būti būtinų PUFA šaltinis, kuris gali aprūpinti žmones riebalų rūgštimis, kai jie yra įtraukti į dietą arba naudojami kaip pašaras žuvims ir gyvuliams.
Daugelis grybų, mielių ir kai kurių bakterijų gali susintetinti didelius kiekius LC-PUFA, daugiausia AA. Veiksmingiausias AA gamintojas yra nepatogeninis Mortiella spp. kurioje AA gamyba sudaro iki 70 procentų visų lipidų [92]. Tarp dumblių AA buvo nustatyta daugelyje grupių, kurios auga fotoautotrofiškai arba heterotrofiškai. Pranešama, kad kai kuriose dumblių rūšyse natūraliai yra didesnis AA kiekis, kuris gali siekti 77 procentus visų riebalų rūgščių, kaip gėlavandeniuose žaliuosiuose mikrodumbliuose Parietochloris incisa, 40 procentų visų raudonųjų dumblių Porpuridium purpureum riebalų rūgščių ir 20-30 procentų diatomėse, tokiose kaip Phaeodactylum tricornutum ir Thalassiosira pseudomonas. Kai kuriose kerpių rūšyse AA buvo aptikta mažesniais kiekiais (grybų ir dumblių simbiozė). Žemesniuose augaluose, tokiuose kaip samanos ir paparčiai, AA yra daugiau nei jūržolėse ir sausumos aukštesniuose augaluose [92].
Per pastarąjį šimtmetį su maistu suvartojamas n-3 LC-PUFA sumažėjo, o LA kiekis mityboje padidėjo, nes buvo naudojami augaliniai produktai, kuriuose gausu LA, ir pramoniniai maisto produktai, kurių sudėtyje yra daug LA. daržovių šaltiniai [83,93]. Terapiniu požiūriu, pusiausvyros tarp individualių polimorfizmų, susijusių su FADS genų moduliavimu ir PUFA suvartojimu su maistu, pasiekimas gali pagerinti arba užkirsti kelią uždegiminėms ligoms, ypač tiems asmenims, kurie dėl prastesnių endogeninės sintezės rodiklių gali pasinaudoti išoriniu dietiniu PUFA tiekimu. [93]. Viduržemio jūros regiono dieta, kurioje subalansuota omega{6}} riebalų rūgštys iš augalinių riebalų ir žuvies, mažai AA gaunama per ribotą kiekį gyvulinės kilmės produktų, o LA yra skurdi, šiandien atrodo kaip optimali mitybos modelių nuoroda. susijęs su uždegiminių būsenų prevencija. Iš tiesų, darbinė hipotezė, kurią reikia patikrinti, rodo, kad LA kiekio sumažinimas dietoje ir subalansuotas AA suvartojimas iš natūralių šaltinių galėtų būti dar vienas būdas sumažinti dietos uždegiminį potencialą ir kartu padidinti n-3 riebalų rūgščių.
10. IšvadosAA ir jo metabolitai atlieka daugybę vaidmenų, darydami įtaką ląstelių, tokių kaip trombocitai, limfocitai ir podocitai, struktūrai ir funkcijai (3 pav.), todėl dalyvauja tokiuose procesuose kaip krešėjimas, uždegimas ir fibrozė, taip pat išsaugant vientisumą. glomerulų bazinės membranos. Tačiau tyrimai, susiję su AA vaidmeniuinkstų liga, įskaitant INS, yra nedaug. Farmakologinės ir dietinės intervencijos, galinčios moduliuoti AA ir jo metabolitus, yra tiriamos, tačiau iki šiol nebuvo paskelbta jokių klinikinių tyrimų, susijusių su dietos, kurioje gausu PUFA, vaidmens pacientams, sergantiems INS. Be to, teisinga mitybos pusiausvyra tarp AA ir LA gali būti dar viena svarbi priešuždegiminė priemonė, kurią reikėtų išbandyti kontroliuojamoje aplinkoje. Atitinkamai, AA ir jo metabolitų tyrimai yra svarbi sritis, kurią reikia ištirti, ypač esant idiopatiniam nefroziniam sindromui, turinčiam galimų reikšmingų pasekmių biologiniu, dietiniu ir farmakologiniu lygmenimis, siekiant galutinės perspektyvos gauti veiksmingą AA endogeninio metabolizmo moduliavimą. neutralizuoja kai kuriuos patogenetinius mechanizmusinkstų pažeidimas.
