Ⅲ dalis - ir -asarono molekuliniai mechanizmai ir terapinis potencialas gydant neurologinius sutrikimus

4. - ir -Asarono poveikis neuronų uždegimui

Mikroglijos yra visoje CNS ir atlieka svarbų vaidmenį pašalinant pažeistus neuronus, užkertant kelią infekcijoms, apsaugant nuo svetimkūnių ir atkuriant audinius [140]. Mikroglijos aktyvacija yra pagrindinis neurouždegiminių reakcijų iniciatorius, o mikrogliją gali suaktyvinti patogenai, audinių pažeidimai, infekcija, sužalojimas ar neurotoksinai. Mikroglijos aktyvacija sukelia įvairių oksidantų, įskaitant ROS ir RNS, išsiskyrimą, be uždegiminių veiksnių, tokių kaip priešuždegiminiai citokinai, chemokinai ir neurotoksinės molekulės, indukcijos, sukeldamos neurouždegiminius atsakus, kurie prisideda prie neuronų ląstelių mirties ir skatina progresavimą. neurodegeneracija [141,142]. Todėl priešuždegiminio citokinų išsiskyrimo slopinimas mikroglijos aktyvinimu buvo ištirtas kaip veiksminga terapinė intervencija, skirta susilpninti neurologinius sutrikimus [143–145].

Augalinės kilmės antriniai metabolitai, turintys stiprių antioksidacinių savybių, gali sumažinti su amžiumi susijusių neurologinių sutrikimų, susijusių su padidėjusiu uždegimu, paplitimą [146, 147]. Eksperimentai in vitro ir in vivo parodė, kad, susilpninant priešuždegiminių citokinų ir uždegiminių mediatorių, įskaitant naviko nekrozės faktorių (TNF), interleukiną (IL)-6 ir IL-1, ekspresiją, užkertant kelią uždegimo formavimuisi arba skatinant neuroprotekcinių priešuždegiminių ir antioksidacinių molekulių ekspresiją, - ir -asaronas gali turėti neuroprotekcinį poveikį esant įvairiems neurologiniams sutrikimams [78,82] (2 pav.). Pavyzdžiui, pilokarpino sukeltos žiurkės epilepsijos modelyje gydymas -asaronu susilpnino pažinimo sutrikimus ir sumažino neurouždegimą bei mikroglijos aktyvaciją, nes sumažėjo NF-κB aktyvacija [148]. Gydymas -asaronu taip pat slopino priešuždegiminę citokinų gamybą ir susilpnino LPS stimuliuojamą neurouždegiminį atsaką pirminėse kultivuotose mikroglijos ląstelėse. Gydymas -asaronu dar labiau slopino uždegiminio atsako aktyvavimą, žymiai sumažindamas NF-κB inhibitorių IκB- ir IκB-skilimą ir reguliuodamas NF-κB transkripciją tiek in vitro pirminėse kultivuotose mikroglijos ląstelėse, tiek in vivo pilokarpino sukeltose epilepsijose. žiurkės modelis [148] (2 pav.). MPTP sukelto PD pelės modelyje gydymas -asaronu žymiai sumažino mikroglijos aktyvaciją ir neurouždegimą smegenyse [25]. Tyrimai in vitro atskleidė, kad gydymas -asaronu žymiai susilpnina LPS skatinamą neurouždegiminių atsakų reguliavimą, sumažina priešuždegiminių citokinų gamybą ir slopina NF-κB aktyvaciją, blokuodamas NF-κB inhibitoriaus IκB-skilimą BV{{38} } mikroglijos ląstelės [25] (2 pav.). A 1-42-sukeltame APP/PS1 transgeniniame AD modelyje per burną vartojamas -asaronas žymiai sumažino priešuždegiminį citokinų kiekį ir mikroglijos žymens baltymo glijos fibrilinio rūgštinio baltymo ekspresiją, palengvindamas neurouždegimą [28]. . Panašiai, žiurkės nugaros smegenų pažeidimo modelyje, per burną vartojamas -asaronas reikšmingai sumažino IL-1, IL-6, TNF-, indukuojamos azoto oksido sintazės, monocitų chemoattraktanto baltymo 1 kiekį. MCP-1) ir makrofagų uždegiminį baltymą 2, o priešuždegiminių mediatorių IL-4, IL-10 ir arginazės 1 kiekis padidėjo praėjus 24 valandoms po nugaros smegenų pažeidimo [149] . Be to, imunohistocheminė analizė parodė, kad gydymas -asaronu veiksmingai sumažino neurouždegimą ir reaktyviąją gliozę bei padidino M2 makrofagų žymenų ekspresiją ir angiogenezę [149].

LPS stimuliuojamų BV-2 ląstelių modelyje gydymas -asaronu sumažino MCP-1 mRNR ir baltymų kiekį, moduliavo mikroglijos morfologinę dinamiką ir sumažino aktyvuotų mikroglijų bei mikroglijų proceso galiukų skaičių, tuo pačiu skatindamas. neurogenezė [150]. Pelės MK-801 sukeltos lėtinės šizofrenijos modelyje gydymas -asaronu pagerino pažinimo funkcijas ir sinapsinį plastiškumą, iš dalies slopindamas mikroglijos aktyvaciją ir sumažindamas mikroglijos sukeltą uždegiminį atsaką [86]. Taip pat in vitro tyrimo metu A 1–42-sukeltų PC12 ląstelių gydymas -asaronu sumažino IL-1 ir TNF lygį, slopino NF-κB aktyvumą ir sumažino ekstraląstelinio signalo reguliuojamo fosforilinimo reguliavimą. kinazės (ERK), p38 ir c-Jun N-galinės kinazės (JNK) [100].

Apibendrinant, didelis kiekis in vitro ir in vivo duomenų išryškina - ir -asarono, kaip perspektyvių terapinių agentų nuo neurologinių sutrikimų, potencialą dėl jų antioksidacinių ir priešuždegiminių savybių ir gebėjimo sumažinti NF-κB kelią.

Spustelėkite čia, kad gautumėteCistanche privalumai

5. Asarono ir asarono poveikis neurogenezei, neurotransmiterių metabolizmui ir neuronų ląstelių žūčiai

Neurotrofiniai faktoriai (NTF), tokie kaip smegenų išvestas neurotrofinis faktorius (BDNF) ir glijos ląstelių kilmės neurotrofinis faktorius (GDNF), atlieka pagrindinį vaidmenį glutamaterginės ir aminosviesto rūgšties išlikimui, augimui, funkciniam vystymuisi ir plastiškumui. (GABA)erginės sinapsės. NTF moduliuoja neuronų diferenciaciją, darydami įtaką serotonerginei ir dopaminerginei neurotransmisijai [151–153]. Atitinkamai, BDNF ir GDNF buvo nustatyti kaip galimi terapiniai taikiniai sergant neurodegeneracinėmis ligomis, o ikiklinikiniai tyrimai parodė teigiamą BDNF ir GDNF vartojimo poveikį PD modeliams [154–158]. Tačiau šie esminiai NTF negali prasiskverbti per BBB, todėl tiesiogiai pacientams skiriami NTF negali pasiekti pažeistų smegenų neuronų. Augalinės kilmės antriniai metabolitai, galintys kirsti BBB, gali tiesiogiai nukreipti tuos pačius neurotrofinius receptorius, potencialiai suaktyvindami BDNF ir GDNF neuronų biogenezę [98, 159].

Pranešta, kad asaronas padidina į BDNF nukreiptus receptorius panašios su tropomiozinu susijusios kinazės B (TrkB) lygį ir aktyvina ERK kelią, sukeldamas į antidepresantus panašų poveikį, padidindamas kultivuotų motorinių neuronų išgyvenamumą ir žymiai sumažindamas apoptozę. hipokampo neuronų dažnis [160]. Įdomu tai, kad kultivuotų žiurkių astrocitų ir PC12 ląstelių gydymas - ir -asaronu reikšmingai skatino NTF, tokių kaip nervų augimo faktorius (NGF), BDNF ir GDNF, ekspresiją ir sekreciją, priklausomai nuo dozės [43, 74]. Be to, baltymo kinazės A (PKA) inhibitoriaus H89 panaudojimas kultivuotiems astrocitams iš dalies blokavo ir asarono sukeltą NTF ekspresiją, o tai rodo, kad šiame procese dalyvauja PKA signalizacija [43] (2 pav.). Be to, gydymas -asaronu sukėlė BDNF ir GDNF ekspresiją ir darė neuroprotekcinę veiklą per ERK / cAMP signalizacijos kelius tiek in vitro, tiek in vivo modeliuose [100, 161]. Monoamino oksidazė (MAO), fermentas, esantis išorinėje mitochondrijų membranoje, iš esmės yra atsakingas už monoamino neuromediatorių (epinefrino, norepinefrino, serotonino ir DA) homeostazę smegenyse ir reguliuoja signalizacijos kelius, susijusius su neuronų išgyvenimu ir mirtimi [162]. MAO egzistuoja dviem formomis, vadinamomis MAO-A ir MAO-B. MAO-A inhibitoriai turi anksiolitinį ir antidepresinį poveikį, o MAO-B inhibitoriai, tokie kaip razagilinas ir selegilinas, aktyvina neuroprotekcinius kelius [163]. Nustatyta, kad asarono ir levodopos vartojimas sumažina MAO-B aktyvumą, padidindamas monoaminerginių neuromediatorių kiekį [164].

Teigiamas - ir -asarono poveikis dopaminerginiam neuronų praradimui buvo susijęs su padidėjusiu DA lygiu tiek in vitro, tiek in vivo. Be įvairių galimų mechanizmų, prisidedančių prie dopaminerginių ląstelių mirties prevencijos, kaip aprašyta aukščiau, buvo įrodyta, kad kartu vartojamas -asaronas ir levodopa (L-DOPA) padidina DA ir DA metabolitų koncentraciją juostoje ir plazmoje. , įskaitant 3,4- dihidroksifenilacto rūgštį (DOPAC), homovanilo rūgštį (HVA) ir 5-hidroksitriptaminą (5-HT). Padidėjęs DA metabolitų kiekis taip pat buvo pastebėtas žievės ir hipokampo regionuose [164–166]. Padidėjęs DA lygis buvo susijęs su geresniu 6-OHDA sukeltų žiurkių PD modelių elgsenos našumu [164]. Panašiai buvo įrodyta, kad gydymas -asaronu padidina DA metabolito DOPAC kiekį MPTP sukeltos PD pelės modelio striatumoje [25]. Gydant asaronu 6-OHDA sukeltas žiurkes, žymiai padidėjo DOPAC, HVA ir serotonino metabolito 5-hidroksiindolo acto rūgšties kiekis juostoje, kartu pagerėjo motorinė veikla [89].

- Gydymas asaronu taip pat sumažina mokymosi ir atminties sutrikimus žiurkių jaunikliams ir suaugusioms žiurkėms, taikant lėtinį švino (Pb) sukeltą vystymosi vėlavimo modelį, iš dalies išgelbėdamas mokymosi ir atminties gebėjimus [167]. Įdomu tai, kad ankstesnis tyrimas parodė, kad aminorūgščių lygio pokyčiai sergant AD, ypač disbalansas tarp glutamato ir GABA lygių, yra pagrindiniai veiksniai, prisidedantys prie neuronų pažeidimo ir atminties sutrikimo [168, 169]. Be to, etanolio sukeltos demencijos pelių modelyje, vartojant -asaroną, pavyko išlaikyti pusiausvyrą tarp glutamato ir GABA hipokampe, pagerinant mokymosi ir atminties gebėjimus [79]. Dėl to, be galimų ligą modifikuojančių savybių, - ir -asaronas taip pat gali būti naudingi neurologinių sutrikimų simptomams palengvinti.

Ląstelių mirtis dėl apoptozės yra svarbus ląstelių praradimo mechanizmas sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Apoptozė atsiranda reaguojant į įvairius biocheminius ir morfologinius pokyčius, įskaitant ląstelių susitraukimą, nukleosomų skaidymą ir chromatino kondensaciją. Mitochondrijų signalizacija apie apoptozę yra laikoma perspektyviu terapiniu taikiniu gydant neurodegeneracines ligas [170, 171]. Pirmieji asarono sukeltos apsaugos nuo neuronų ląstelių mirties įrodymai buvo nustatyti atlikus tyrimus in vitro, naudojant NMDA apdorotas pirmines kultivuotas žiurkių žievės ląsteles ir A apdorotas PC-12 ląsteles kaip neurodegeneracijos modelius [172, 173]. Geriamojo asarono vartojimas MCAO sukeltam išeminio insulto pelės modeliui žymiai padidino neuronų branduolių (NeuN) imunoreaktyvių ląstelių skaičių ir sumažino S100 kalcį surišančio baltymo (S100) imunoreaktyvių ląstelių skaičių, todėl nei adityvus poveikis sensomotorinei funkcijai ir motorinei pusiausvyrai, remiantis kampinių ir rotarodinių elgsenos testų analize [26]. Panašus tyrimas parodė, kad 10 ir 20 mg/kg asarono dozė gali sumažinti smegenų infarkto tūrį, pagerinti neurologinę funkciją ir sumažinti epilepsijos po insulto dažnį [84]. Šis neuroprotekcinis poveikis buvo siejamas su pagerėjusia glijos aktyvacija ir autofagija, o tai rodo, kad -asaronas yra labai perspektyvus vaistas nuo smegenų išemijos insulto [84]. Naudojant MPTP sušvirkštą PD pelės modelį, gydymas -asaronu slopino glijos aktyvaciją, apsaugojo dopaminerginius TH teigiamus neuronus juodojoje medžiagoje ir TH teigiamas skaidulas striatumoje ir susilpnino į PD panašius elgesio sutrikimus, įvertintus Y- labirinto ir poliaus testai [25]. Kitas eksperimentas parodė, kad -asaronas žymiai pagerino C57BL/6J pelių elgseną, mokymąsi ir atmintį, gydomoms etanoliu, kad sukeltų pažinimo sutrikimus [79]. Be to, gydymas -asaronu iš dalies panaikino lėtinį nenuspėjamą lengvą stresą (CUMS) sukeltą į depresiją panašų elgesį, įvertintą tiek sacharozės pasirinkimo, tiek priverstinio plaukimo testais, kurie buvo susiję su padidėjusia hipokampo neurogeneze, kaip rodo bromodeoksiuridino (BrdU) imunoreaktyvumas. [87]. Gydymas -asaronu reikšmingai sumažino pelių, kurioms buvo nutrauktas nikotino kiekis, nejudrumo laiką, įvertintą priverstinio plaukimo testu, o tai rodo, kad -asaronas turi antidepresinį poveikį, o judėjimo aktyvumui akivaizdaus poveikio nebuvo [77]. Atliekant imuninės dažymo ir mikroskopijos analizę po lėtinio gydymo asaronu, hipokampo neuronų dydis ir morfologija grįžo į santykinai normalią būseną [80]. Senyvų žiurkių gydymas -asaronu taip pat sustiprino pažinimo funkcijas, o tai buvo susiję su neuronų nykimo ir toksinio A gamybos sumažėjimu [80].

Cistanche tubulosairCistanche poveikis

Vis daugiau įrodymų rodo, kad Bcl{0}}, kartu su Bax ir kaspazės baltymais, vaidina pagrindinį vaidmenį apoptoziniuose keliuose, susijusiuose su neurodegeneracinių ligų patogeneze [174–176]. Sumažėjęs antiapoptotinių reguliatorių Bcl-2, Bcl-xL ir Bcl-w reguliavimas lemia JNK fosforilinimo slopinimą, citochromo c išsiskyrimą iš mitochondrijų ir kaspazės -3 aktyvavimą. vedantis į apoptozę. Gydymas -asaronu neleido sumažinti šių antiapoptotinių baltymų, sumažindamas apoptozę neuronų PC{10}} ląstelėse ir pagerindamas A sukeltus pažinimo sutrikimus A sukeltos AD modelio žiurkės hipokampe [88,177]. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad gydymas -asaronu apsaugo nuo 6-OHDA sukeltos dopaminerginės neurodegeneracijos žiurkių PD modelyje, nes sulėtėja JNK ir p-JNK ekspresija, todėl netiesiogiai padidėjo Bcl-2. kartu su geresniu elgsenos rezultatu atvirame lauke ir sukamojo strypo testuose, taip pat pagerėjusiu judesių inicijavimu ir žingsniavimo trukme [89]. Naujausi tyrimai in vitro ir in vivo taip pat parodė, kad gydymas -asaronu gali apsaugoti PC12 ląsteles ir žievės neuronus, nes slopina neuronų apoptozę aktyvinant nuo kalcio / kalmodulino priklausomą baltymų kinazę II (CaMKII- ) / CREB / Bcl{26} } kelias [90]. In vivo tyrimas taip pat parodė, kad gydymas -asaronu pagerina pažinimo funkciją, sumažina neuronų apoptozę ir žymiai padidina CaMKII/CREB/Bcl-2 ekspresiją APP/PS1 pelių žievėje [90].

Miocitus didinantis faktorius 2D (MEF2D) yra transkripcijos faktorius, vaidinantis svarbų vaidmenį sinaptiniame plastiškumą, neuronų vystymąsi ir neuronų išgyvenimą, o MEF2D reguliavimo sutrikimas buvo susijęs su PD patogeneze [178]. Padidėjęs MEF2D aktyvumas apsaugojo dopaminerginius neuronus nuo streso signalų PD graužikų modeliuose [179, 180]. Su fermentais susiję imunosorbentų tyrimai ir imunohistocheminės analizės atskleidė, kad asarono sukeltas MEF2D aktyvinimas sumažino TH teigiamų neuronų praradimą meencefalone, atkurdamas nigrostrialinę neuronų morfologiją 6-OHDA sukeltuose pelių modeliuose], rodantis PD [29]. kad -asaronas gali stimuliuoti MEF2D aktyvumą per chaperono sukeltą autofagiją.

Vis daugiau įrodymų, gautų tiek in vitro, tiek in vivo tyrimų metu, rodo, kad - ir -asaronas daro neuroprotekcinį poveikį, skatindami NTF ekspresiją ir (arba) stiprindami NTF funkcijas, be jų antiapoptozinio ir priešuždegiminio poveikio, todėl gali turėti potencialų. gydant neurodegeneracines ligas, tokias kaip AD ir PD. Tačiau norint geriau suprasti šį poveikį, reikia atlikti papildomus ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus. Taip pat vis dar trūksta išsamių in vivo tyrimų, nagrinėjančių terapinį asarono ir asarono potencialą kituose neuronų ligų gyvūnų modeliuose, tokiuose kaip Huntingtono liga, smegenų išemija, šizofrenija ir kiti neurologiniai sutrikimai.

Neuroprotekcinis - ir -asarono poveikis kitiems neurologiniams sutrikimams

PSO duomenimis, maždaug 10 procentų pasaulio gyventojų kenčia nuo depresijos ir nerimo sutrikimų [181]. Mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK) buvo susijusios su depresijos ir priklausomybės patofiziologija. Ankstesniame tyrime buvo pranešta, kad MAPK fosfatazės -1 (MKP-1) aktyvumas CUMS sukeltose pelėse yra sureguliuotas [182]. MKP-1 ne tik išreiškiamas kaip atsakas į stresą, bet ir yra pagrindinis neigiamas ERK signalizacijos kelio reguliatorius [183], prisidedantis prie depresinio elgesio [184]. Lėtinės CUMS sukeltos žiurkės modelyje gydymas -asaronu sukėlė reikšmingą antidepresinį poveikį [183]. Žiurkių, gydytų -asaronu, horizontalaus ir vertikalaus aktyvumo balai žymiai padidėjo atliekant atviro lauko testą, o bendras sacharozės tirpalo suvartojimas sacharozės pasirinkimo teste, greičiausiai dėl streso sukeltos hipokampo ląstelių mirties slopinimo. Be to, imunohistocheminės ir mRNR analizės parodė, kad gydymas -asaronu apsaugojo hipokampo neuronus nuo CUMS sukeltos ląstelių mirties, sumažindamas MKP-1 [185].

Atliekant tyrimą, skirtą eterinio aliejaus ir asaronų iš A. tatarinowii šakniastiebių antidepresinėms savybėms ištirti, gydymas - ir -asaronu sukėlė į antidepresantus panašų aktyvumą, išmatuotą priverstinio plaukimo testu ir uodegos pakabos testu [30]. Įdomu tai, kad gydymas -asaronu buvo susijęs su dvifaziu poveikiu pelių uodegos suspensijos teste, sukeldamas antidepresinį poveikį mažesnėmis dozėmis (15 ir 20 mg/kg, ip) ir į depresinį poveikį didesnėmis dozėmis (didesnė arba lygi iki 50 mg/kg, ip) [186]. Antidepresinį -asarono poveikį sąlygojo jo sąveika su noradrenerginėmis (1 ir 2 adrenoreceptorių) ir serotonerginėmis (5-HT1A receptorių) sistemomis, o į depresiją panašus poveikis, pastebėtas pavartojus didelio kiekio -asarono, gali būti tarpininkaujama sąveikos su GABAergine sistema [186]. Kitame tyrime -asaronas parodė anksiolitinį poveikį gyvūnų nerimo modeliams, įvertintus padidinto pliuso labirinto, šviesos ir tamsos perėjimo testu, naujo maisto vartojimo testu ir marmuro užkasimo testu [187]. Gydymas asaronu susilpnino egzogeninį kortikosterono sukeltą žiurkių nerimą, įvertintą naudojant padidinto pliuso labirinto, skylių lentos ir atviro lauko testus, moduliuojant kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių ir neuroprotekcinius ląstelių signalizacijos kelius [188].

-aerozolio ((E)-3'-hidroksiasarono), aktyvios sudedamosios dalies, gautos iš -asarono, prieštraukulinis poveikis buvo įvertintas atliekant in vivo antikonvulsinį atrankos tyrimą, naudojant tris dažniausiai naudojamus pelių priepuolių modelius, įskaitant { {4}}merkaptopropiono rūgšties (3-MP) sukelti traukuliai, didžiausio elektrošoko priepuoliai (MES) ir poodinės injekcijos pentilentetrazolo (PTZ) sukelti traukuliai [189]. Geriamojo aerozolio vartojimas sukėlė platų prieštraukulinio poveikio spektrą ir geresnius apsaugos rodiklius (PI=11.11 MES pelėms ir PI=8.68 PTZ pelėms) ir mažesnį ūminį toksiškumą (LD). 50=2940 mg/kg) nei jo metabolinis pradinis junginys (-asaronas). Be to, aerozolis pasižymėjo ryškiu prieštraukuliniu poveikiu: 50 procentų efektyvi dozė (ED50) buvo 62,02 mg/kg MES modelyje ir ED50 79,45 mg/kg PTZ modelyje, o kontrolinė medžiaga stiripentolis parodė ED50 reikšmes 240 mg/kg ir 115 mg/kg atitinkamai [189].

Cistanche tabletėsirsausas Cistanche

Asarone neuroprotekcinio poveikio iš suolo į lovą vertimo iššūkiai

Asarono ir asarono farmakologinis potencialas daugiausia buvo įvertintas ikiklinikiniu būdu. Kol kas nebuvo atliktas joks klinikinis tyrimas, siekiant ištirti galimą terapinę asarono naudą gydant neurologinius sutrikimus.

Viena iš pagrindinių problemų, ribojančių asarono klinikinį naudojimą, yra susijusi su prastu jų biologiniu prieinamumu. Geriamasis asarono ir asarono biologinis prieinamumas yra ypač mažas dėl jų didelio lipofiliškumo ir dėl to prasto tirpumo vandenyje. Farmacinėms - ir -asarono injekcinių tirpalų formulėms paprastai reikia naudoti tirpumą skatinančius agentus, tokius kaip Tween-80 arba propilenglikolis. Tačiau šios medžiagos gali sukelti alergines reakcijas [190,191]. Siekiant išspręsti šią problemą, buvo sukurtos alternatyvios pristatymo sistemos. Vaistų tiekimo sistemos, naudojant liposomas ir nanodaleles kaip nešiklius, buvo sėkmingai naudojamos asaronui kapsuliuoti ir jų biologiniam prieinamumui padidinti [54,192]. Įdomu tai, kad neseniai sukurta nauja lipidų nanoformuluotė su asaronu padidino BBB transmigraciją ir žymiai padidino asarono kiekį pelių plazmoje ir smegenyse [54]. Perdavimas iš nosies į smegenis uoslės keliais yra dar vienas netradicinis metodas, kuriuo fitochemikalai ir kitos medžiagos gali patekti į smegenis apeinant BBB [193]. Šiame kontekste -asarono intranazalinis tiekimas į smegenis naudojant mPEG-PLA ir PLA nanodaleles yra geresnė smegenų taikymo strategija, palyginti su įvedimu į veną. Be to, žiurkių patekimas į smegenis per nosį sumažino kaupimąsi kepenyse ir sumažino vaistų sukeltą hepatotoksiškumą [55, 56]. Todėl naujos vaistų tiekimo strategijos gali įveikti -asarono biologinio prieinamumo problemas, padidindamos galimą jo veiksmingumą žmonėms. Asarono atveju reikia atlikti tolesnius efektyviausių tiekimo sistemų tyrimus ne tik siekiant patvirtinti jų veiksmingumą, bet ir išspręsti galimas saugumo problemas.

Kitas svarbus veiksnys, į kurį reikia atsižvelgti, yra asarono ir asarono farmakologinio poveikio priklausomybė nuo dozės. Nors - ir -asaronas mažesnėmis dozėmis (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Svarbu tai, kad toksikologiniai tyrimai atskleidė, kad ir asaronas, ir asaronas gali sukelti hepatomas ir turėti mutageninį, genotoksinį, kancerogeninį ir teratogeninį poveikį [27,64]. Europos Komisijos [62] ir Jungtinio FAO/PSO maisto priedų ekspertų komiteto (JECFA) [194] duomenimis, -asaronas nerekomenduojamas klinikiniam naudojimui dėl jo toksiškumo, priklausomo nuo dozės, taigi dėl to, kad neįmanoma nustatyti saugaus poveikio. poveikio riba. Sukūrus veiksmingesnes sistemas, skirtas asaronui tiekti į jų biologinius taikinius, ypač smegenis, gali būti užtikrintas veiksmingas lokalizuotas biologinis poveikis, kartu sumažinant toksiškumą. Primygtinai siūlome, kad rengiant klinikinius tyrimus reikėtų atidžiai atsižvelgti į asarono ir jų transporto priemonių biologinį prieinamumą, biologinį pasiskirstymą, toleranciją, saugumą ir veiksmingumą, nes tai yra dažnos bandymų nesėkmės priežastys.

Svarbiausias klausimas sprendžiant neurodegeneracines ligas yra biologinis prieinamumas, ypač gebėjimas kirsti BBB. Kelių preliminarių tyrimų pateikti veiksmingumo duomenys netinkamai pabrėžė asarono savybes ir pateikė mažai informacijos apie jų biologinį prieinamumą. Būtina atlikti išsamesnius tyrimus, siekiant užtikrinti, kad ikiklinikinės išvados būtų atidžiau išnagrinėtos, kad padidėtų galimų klinikinių tyrimų sėkmės tikimybė.

Cistanche papildai

Išvados ir ateities perspektyvos

- ir -asaronas pasižymi įvairiomis farmakologinėmis savybėmis, kurios prisideda prie jų apsauginio poveikio nuo daugelio neurotoksinių dirgiklių. Neuroprotekcinis - ir -asarono poveikis buvo priskirtas keletui galimų veikimo mechanizmų, įskaitant (1) antioksidacines savybes; (2) įvairių neuroprotekcinių signalizacijos kelių reguliavimas; 3) agregatų susidarymo mažinimas ir patogeninių baltymų agregatų pašalinimo skatinimas; (4) priešuždegiminės savybės; (5) mikroglijos aktyvacijos slopinimas; (6) NTF tarpininkaujamos neuroprotekcijos aktyvavimas; ir (7) neurotransmiterių lygių, susijusių su elgesio funkcijomis ir neuronų ląstelių išgyvenimu, moduliavimas. Dėl šių neuroprotekcinių savybių – ir – asaronas yra potencialiai perspektyvūs terapiniai agentai, skirti gydyti įvairius neurologinius sutrikimus, įskaitant AD, PD, smegenų išemiją ir epilepsiją. Tačiau, nepaisant daug žadančių ikiklinikinių įrodymų, dėl galimo asarono ir asarono toksiškumo bei mažo jų biologinio prieinamumo dar reikia sėkmingai perkelti rezultatus iš stendo į kliniką. Naujų tiekimo sistemų kūrimas gali sumažinti asarono toksiškumą ir galiausiai suteikti apčiuopiamos terapinės naudos pacientams.

Nuorodos

140. Haris, GJ; Kraft, AD Microglia besivystančiose smegenyse: galimas taikinys, turintis poveikį visam gyvenimui. Neurotoksikologija 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Smegenų uždegimas ir mikroglia: faktai ir klaidingos nuomonės. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloydas, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflammation: vaidmuo ir pasekmės. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakologinis mikroglijos aktyvinimo taikymas: naujas terapinis metodas. Priekyje. Ląstelė. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulius, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborgas, T.; Boza-Serrano, A. Microglia neurologinėse ligose: nuo smegenų ligų priklausomo ir uždegimo atsako planas. Priekyje. Ląstelė. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia kaip terapinis taikinys esant centrinės nervų sistemos sutrikimams. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebronas, M.; Huangas, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisenas, PS; Turner, RS Resveratrolis reguliuoja nervų uždegimą ir sukelia adaptyvų imunitetą sergant Alzheimerio liga. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kauras, N.; Chugh, H.; Sacharkaras, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Neurouždegimo mechanizmai ir fitoterapinė intervencija: sisteminė apžvalga. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. – Asaronas sumažina kognityvinį trūkumą Pilokarpino sukelto epilepsijos žiurkės modelio atveju, sumažindamas branduolinio faktoriaus-κB aktyvaciją ir sumažindamas mikroglijos neurouždegimą. Priekyje. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kimas, JM; Hwang, SSS; Parkas, SY; Sohn, S.; Bello, AB; ir kt. Geriamasis -Asarone vartojimas skatina žiurkių, patyrusių nugaros smegenų pažeidimą, funkcinį atsigavimą. Priekyje. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Neurogenezę skatinantis natūralus produktas -asaronas moduliuoja aktyvuotų mikroglijų morfologinę dinamiką. Priekyje. Ląstelė. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotropinų reguliuojami signalizacijos keliai. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainenas, J.; Kranzleris, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Kaina, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; ir kt. Smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) geno variantai ir Alzheimerio liga, afektiniai sutrikimai, potrauminio streso sutrikimas, šizofrenija ir priklausomybė nuo medžiagų. Esu. J. Med. Genet. B dalis Neuropsichiatras. Genet. 2006, 141, 387–393.

154. Kumaras Gupta, V.; Sharma, B. Fitocheminių medžiagų vaidmuo neurotropinų tarpininkaujant Alzheimerio ligos reguliavimui. Tarpt. J. Papildymas. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondinas, R.; Zhang, Z.; Stanfordas, JA; Surgeneris, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Lėtinės intraputameninės glijos ląstelių linijos gauto neurotrofinio faktoriaus (GDNF) infuzijos poveikis senyvoms Rhesus beždžionėms. Neurobiol. Senėjimas 2002, 23, 881–889.

155. Grondinas, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersenas, AH; Elsberry, DD; Kleinas, MC; Gerhardtas, GA; Gash, DM Chronic, kontroliuojama GDNF infuzija skatina pažengusių parkinsoninių beždžionių struktūrinį ir funkcinį atsigavimą. Smegenys 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondinas, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanfordas, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Glial ląstelių linijos kilmės neurotrofinis faktorius padidina dirgiklio sukeltą dopamino išsiskyrimą ir motorinį greitį senyvose rezus beždžionėse. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Augimo faktorių citoprotekcinis poveikis: BDNF yra stipresnis nei GDNF organotipiniame Parkinsono ligos kultūros modelyje. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Smegenų neurotrofinio faktoriaus intratekalinė infuzija apsaugo nigrainius dopaminerginius neuronus nuo degeneracinių 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridino pokyčių -sukeltas beždžionių parkinsonizmo modelis. Hokaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Linas, Q.; Liang, Y. Augalinės kilmės antioksidantai apsaugo nervų sistemą nuo senėjimo, slopindami oksidacinį stresą. Priekyje. Senėjimo neurozės. 2020, 12, 209.

160. Dongas, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asaronas palengvina lėtinę nenuspėjamą lengvą streso sukeltą depresiją reguliuodamas ekstraląstelinio signalo reguliuojamą kinazės signalizacijos kelią. Exp. Ten. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Šimas, I.; Lee, H.; Hahm, DH Beta-asarono poveikis erdvinės darbo atminties ir apoptozės sutrikimui žiurkių hipokampe, veikiant lėtiniu kortikosterono vartojimu. Biomol. Ten. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. A tipo monoaminooksidazė ir serotoninas yra suderinti su depresiniais sutrikimais: nuo neurotransmiterių disbalanso iki sutrikusios neurogenezės. J. Neuroninis perdavimas. 2018, 125, 53–66.

163. Feinbergas, JPM; Rabey, JM MAO-A ir MAO-B inhibitoriai psichiatrijoje ir neurologijoje. Priekyje. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huangas, L.; Dengas, M.; Fang, Y.; Li, L. Dinaminiai penkių neurotransmiterių ir su jais susijusių fermentų pokyčiai įvairiuose žiurkių audiniuose po -asarono ir levodopos vartojimo kartu. Exp. Ten. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huangas, L.; Dengas, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Kartu vartojant -asarono ir levodopos, žiurkės smegenyse padidėja dopamino kiekis, pagreitindamas levodopos transformaciją: kitoks mechanizmas nei Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huangas, L.; Dengas, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarono ir levodopos vartojimas kartu padidina dopamino ir levodopos koncentraciją juostoje ir pagerina Parkinsono žiurkių elgseną, padidindamas dopa dekarboksilazės aktyvumą. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT – Asaronas gelbsti žiurkių Pb sukeltus erdvinės atminties ir sinaptogenezės sutrikimus. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAerginė disfunkcija, nervų tinklo hiperaktyvumas ir atminties sutrikimai senstant ir Alzheimerio liga. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Parkas, SY; Hakė, M.; Kartivašanas, G.; Kim, IS; Ganesanas, P.; Choi, DK Neurotoksinių medžiagų sukeltas pažeidimas neurodegeneracinės ligos modelyje: sutelkite dėmesį į glutamato receptorių dalyvavimą. Priekyje. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitochondrijų ir ląstelių mirties mechanizmai sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Farmacija 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitochondrijų disfunkcija neurodegeneracinėse ligose ir vaistų taikiniuose per apoptotinį signalizavimą. Mitochondrion 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kongas, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Kultūrinių žiurkių žievės neuronų apsauga nuo eksitotoksiškumo asaronu, pagrindiniu eterinio aliejaus komponentu Acorus gramineus šakniastiebiuose. Gyvenimas Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoidas ir jo veikliosios medžiagos apsaugo PC-12 ląsteles nuo toksinio amiloido-beta peptido poveikio. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptozė neurodegeneracinėse ligose: mitochondrijų vaidmuo. Biochim. Biofizė. Acta BBA-Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Ląstelių mirties mechanizmai neurodegeneracijoje. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fanas, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Neurodegeneracijos ląstelių mirties mechanizmai. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Gengas, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xingas, G.; Džou, L.; Dongas, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asaronas pagerina pažinimo funkciją, slopindamas neuronų apoptozę beta amiloido hipokampo injekcijos žiurkėms. Biol. Pharm. Bull. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ji, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Neuronų išgyvenimo faktoriaus MEF2 moduliavimas kinazėmis sergant Parkinsono liga. Priekyje. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ji, H.; Yang, Q.; Ganytojas, K.; Smith, Y.; Mileris, G.; Testa, C.; Mao, Z. Tiesioginis komplekso I reguliavimas mitochondrijų MEF2D yra sutrikdytas Parkinsono ligos ir žmonių pacientų modeliuose. J. Clin. Ištirti. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; kalnas, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anismanas, H.; Vincentas, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Kalpa reguliuojamas p35/cdk5 vaidina pagrindinį vaidmenį dopaminerginėje neuronų mirtyje, nes moduliuoja transkripcijos faktoriaus miocitų stiprinimo faktorių 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Ši, T.; Fang, Y. Krauju pagrįstų genų ekspresijos profilių modeliai, skirti subsindrominės simptominės depresijos ir didžiosios depresijos sutrikimo klasifikavimui. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Linas, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Į depresiją panašus elgesys yra koreliuojamas su sumažėjusiu mitogenu aktyvuotų baltymų kinazių fosforilinimu žiurkių smegenyse po lėtinio priverstinio plaukimo streso. Behav. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorskis, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS. Benzo[c]fenantridino alkaloidas, sanguinarinas, yra selektyvus, ląsteles aktyvus mitogeno aktyvintos proteinkinazės fosfatazės-1 inhibitorius. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasras, M.; Ličnerskis, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simenas, AA; Niutonas, SS; Duman, RS Neigiamas MAP kinazės reguliatorius sukelia depresinį elgesį. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Saulė, YR; Wang, W.; Li, SS; Dongas, HY; Zhang, XJ -asaronas iš Acorus gramineus mažina depresiją moduliuodamas MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Čilianas, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Dvifazis asarono poveikis nejudrumui atliekant uodegos pakabos testą: noradrenerginių ir serotoninerginių sistemų dalyvavimo į antidepresantus panašioje veikloje įrodymai. Priekyje. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Čenas, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Į anksiolitinį poveikį panašus -asarono poveikis pelėms. Fitoteris. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Šimas, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, pagrindinis Acorus gramineus komponentas, sumažina kortikosterono sukeltą nerimą panašų elgesį, moduliuodamas TrkB signalizacijos procesą. Korėjietis J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Jis, X.; Bai, Y.; Zengas, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; ir kt. -aerozolio ((E)-30 -hidroksiasarono), aktyvios sudedamosios dalies, gautos iš -asarono, prieštraukulinis poveikis. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Literatūros apžvalga ir asarono injekcijos sukeltų nepageidaujamų reakcijų priežasčių analizė. Smakras. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Literatūros analizė apie 122 nepageidaujamas reakcijas į vaistus, kurias sukėlė asarono injekcija. Smakras. J. Etnomedas. Etnofarmas. 2012, 6, 36–39.

192. Guanas, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Keturių rūšių mišrių eterinių aliejų liposomų paruošimas ir įvertinimas Jieyu Anshen formulėje. Kinija J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (kinų kalba)

193. Lungare, S.; Hallamas, K.; Badhan, RKS Fitocheminės medžiagos pripildytos mezoporinio silicio dioksido nanodalelės, skirtos uoslės vaistams tiekti iš nosies į smegenis. Tarpt. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Jungtinis FAO/PSO maisto priedų ekspertų komitetas (JECFA); FAO: Roma, Italija, 1987 m.

Rengasamy Balakrishnanas 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 ir Dong-Kug Choi 1,2.

1. Taikomųjų gyvybės mokslų katedra, aukštoji mokykla, BK21 programa, Konkuk universitetas, Chungju 27478, Korėja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Biotechnologijos skyrius, Uždegiminių ligų tyrimų institutas (RID), Biomedicinos ir sveikatos mokslų kolegija, Konkuk universitetas, Chungju 27478, Korėja; kis5497@kku.ac.kr

3. Tyrimai ir plėtra, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korėja; seol@sinilpharm.com