Pirma dalis Inkstų ligų genetika: netikėtas retų sutrikimų vaidmuo

Abstraktus

Šiuo metu yra atpažįstama šimtai skirtingų genetinių lėtinės inkstų ligos priežasčių ir, nors ir retos, kartu jos labai prisideda prie suaugusiųjų ir vaikų ligų. Tradiciniai genetikos metodai labai priklausė nuo didelių šeimų, turinčių daug paveiktų narių, identifikavimo ir buvo labai svarbūs nustatant genetines inkstų ligas. Padidėjus masiškai lygiagrečios sekos naudojimui ir patobulinus genotipo priskyrimą, galime analizuoti retus variantus didelėse nesusijusių asmenų grupėse, o tai lemia individualizuotą pacientų priežiūrą ir reikšmingą mokslinių tyrimų pažangą. Šioje apžvalgoje įvertinamas retų sutrikimų indėlis į pacientų priežiūrą ir genetinių inkstų ligų tyrimą ir pabrėžiami pagrindiniai pažanga, naudojanti naujus metodus, siekiant pagerinti mūsų gebėjimą nustatyti naujas genų ir ligų asociacijas.

Raktažodžiai

genetinė inkstų liga, žlugimo analizė, tiksli medicina, masiškai lygiagretus sekos nustatymas, genomika, lėtinė inkstų liga

Spustelėkite čia, kad sužinotumėtekokia yra Cistanche nauda

ĮVADAS

Lėtinė inkstų liga (LIL) yra sudėtinga būklė, apimanti daugelį atskirų ligų, kurioms būdingi inkstų struktūros ar funkcijos sutrikimai (1). Pasaulyje inkstų liga yra dažna, jos paplitimas siekia 9 procentus ir yra pagrindinis sergamumo ir mirtingumo veiksnys (2). Panašiai kaip ir kitos įprastos ligos, ŠKL paveldimumas yra santykinai didelis, o paveldimumas plačiu mastu svyruoja nuo 19 procentų iki 54 procentų, priklausomai nuo naudojamo biomarkerio (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] ir reti variantai (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Reti variantai, susiję su inkstų liga, skiriasi savo klase, paveldėjimu, paveiktu genu ir klinikiniu fenotipu. Pavyzdžiui, reti struktūriniai variantai ir genų kopijų skaičiaus variacijos buvo siejami su įgimtų inkstų ir šlapimo takų anomalijų (CAKUT) išsivystymu, o vieno nukleotido variantai ir nedideli intarpai bei ištrynimai (indeliai) buvo susiję su inkstų ligomis. per visą fenotipinį spektrą (14, 15). Reti somatiniai variantai buvo susiję kaip antrasis cistos vystymosi smūgis sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga (ADPKD) ir kaip provokuojantys variantai neapibrėžto potencialo kloninėje hematopoezėje (CHIP), su amžiumi susijusioje nepiktybinėje būklėje, galinčioje padidėti. inkstų nepakankamumo ir ŠKL komplikacijų rizika (16, 17). Reti mozaikos variantai taip pat turi įtakos su X susieto Alporto sindromo sunkumui, o tai rodo, kad varianto poveikį dar sudėtingiau nustatyti (18).

Šioje apžvalgoje aprašome retų variantų vaidmenį inkstų ligos genetikoje. Mes nagrinėjame jų pagrindinę vietą diagnostikos tyrimuose, įskaitant pasekmes pacientų priežiūrai ir genetinių tyrimų naudojimą prognozuojant ir gydant. Tada išnagrinėjame tipiškus metodus, naudojamus siekiant nustatyti ir patvirtinti naujas retų variantų sąsajas su liga. Mes baigiame didelių duomenų rinkinių tyrimą ir klinikinių duomenų integravimą iš elektroninių sveikatos įrašų, kurie suteikia galimybę įvertinti genetinį poveikį tokiu mastu, kuris anksčiau buvo neįmanomas.

Cistanche papildai

KLINIKINĖS DIAGNOSTIKOS NUSTATYMAI

Genetinė inkstų liga yra bendras terminas, apimantis šimtus retų sutrikimų, kurių genetinė priežastis yra nustatyta. Iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 600 monogeninių sutrikimų su inkstų ir urologiniais fenotipais (1 pav.) (19). Beveik visos šios genetinės būklės pastebimos mažiau nei 1 iš 2,{5}} žmonių, tačiau bendrai jos yra penkta pagal dažnumą inkstų nepakankamumo priežastis (20). Nors kai kurie monogeniniai sutrikimai sudaro didelę atvejų dalį, likusieji atvejai yra siejami su daugybe retų sutrikimų. Ši ilga uodega monogeninių inkstų ligų pasiskirstymui turi svarbių pasekmių klinikiniams diagnostikos algoritmams ir genų atradimo pastangoms. Buvo atlikti keli diagnostiniai tyrimai, siekiant geriau apibrėžti genetinių tyrimų diagnostinį derlių ir klinikines pasekmes skirtingoms inkstų liga sergančių pacientų populiacijoms. Viena iš pagrindinių šių tyrimų išvadų yra ta, kad dauguma nustatytų patogeninių variantų yra labai reti, kurių didžiausias (maksimalus) MAF yra mažesnis nei 1 × 10–4, arba privatūs vienoje šeimoje.

1. Vaikų būklės

Iš pradžių buvo manoma, kad genetinės ligos dažniausiai yra vaikų, todėl ankstesniuose diagnostiniuose tyrimuose pagrindinis dėmesys buvo skiriamas vaikų pacientų įvertinimui (11, 21). Viename iš tokių tyrimų ES buvo naudojamas 187 vaikų, sergančių steroidams atspariu nefroziniu sindromu, įvertinimui ir nustatyta genetinė priežastis 49 (26 proc.) atvejais ir 77 diagnostikos variantai (22). Įdomu tai, kad nepaisant recesyvinio šių būklių paveldėjimo, visi variantai buvo itin reti; 32 (42 proc.) nebuvo literatūroje, 39 (51 proc.) nebuvo Exome Aggregation Consortium (ExAC), o dar 25 (32 proc.) didžiausias MAF buvo mažesnis nei 1 × 10−. 4. Viena išimtis yra vaikų steroidams atsparus nefrozinis sindromas, kurį sukelia NPHS2 variantai, o tai yra įdomus įprastų ir retų ligos variantų sąveikos pavyzdys. NPHS2 p.R229Q yra dažniausiai nustatytas patogeninis šios pacientų populiacijos variantas, kurio maksimalus MAF pagal ExAC yra 0,029. Tačiau NPHS2 p.R229Q variantas nesukelia ligos, kai yra homozigotinėje būsenoje, ir yra patogeniškas tik tada, kai jis derinamas su tam tikrais kitais retais NPHS2 variantais (23). Minėtame tyrime žalingi variantai, rasti trans-NPHS2 p.R229Q paveiktiems asmenims, visada buvo reti ir dažnai privatūs, o NPHS2 p.E264Q buvo labiausiai paplitęs ExAC, kurio maksimalus MAF buvo 0,003. Panašiai, įvertinus CAKUT genetines priežastis 232 šeimose, buvo nustatyti 32 skirtingi priežastiniai variantai 32 atvejais (14 proc.), paveikiantys 22 genus, iš kurių 16 (50 proc.) šių variantų literatūroje nėra, o 28 (88 proc.) labai reti arba visai nėra. iš genomo agregavimo duomenų bazės (gnomAD) (24).

2. Išplėtimas iki suaugusiųjų pacientų

ES buvo naudojamas vertinant įvairias pacientų, sergančių inkstų liga, populiacijas, įskaitant asmenis, sergančius suaugusiųjų liga. Didžiausiame tyrime dalyvavo 3 315 asmenų, sergančių CKD dėl bet kokios priežasties, iš kurių 2 144 išsivystė inkstų nepakankamumas, o 2 837 buvo suaugusieji tyrimo pradžioje (15). Šis tyrimas nustatė molekulinę diagnozę 307 asmenims (9,1 proc.), todėl buvo diagnozuotos 66 skirtingos Mendelio inkstų ligos. Tyrimo metu nustatyti 343 diagnostiniai variantai, iš kurių 340 99 procentai ) yra reti sergant gnomAD. Dauguma variantų buvo arba labai reti, kurių didžiausias MAF buvo mažesnis nei 1 × 10–4 (n=84, 24 proc.), arba privatūs (n=229, 67 proc.) (2a pav.).

3. Genetinės diagnozės poveikis

Viena iš pagrindinių diagnostinių tyrimų išvadų yra ta, kad dauguma genetinių diagnozių turi tiesioginės įtakos pacientų priežiūrai, net jei šiuo metu yra ribotas tikslinių gydymo būdų skaičius. Groopman ir kt. (15) nustatė, kad genetinė diagnozė sukėlė klinikinį poveikį 89 procentais atvejų, įskaitant 76 procentus atvejų, kai prieš tyrimą buvo įtariama genetinė inkstų liga. Šis klinikinis poveikis buvo įvertintas retrospektyviai ir svyravo nuo informavimo apie prognozę iki keitimo transplantacijos ir gydymo sprendimų. Svarbu tai, kad genetinė diagnozė pacientams, sergantiems nežinomos etiologijos LIL, visais atvejais išaiškino inkstų ligos priežastį, 77 procentams turėjo prognostinių pasekmių, 77 procentams inicijavo tikslinę specialią priežiūrą ir 62 procentams pakeitė gydymą. Neseniai buvo paskelbti perspektyvūs duomenys, patvirtinantys inkstų ligų genetinių tyrimų klinikinę naudą apie 204 pacientus, kuriems buvo įtariama genetinė inkstų liga, kuriems buvo atlikta ES. Buvo pranešta apie tiesioginį klinikinį poveikį 47 (59 proc.) zondams, kuriems nustatyta genetinė diagnozė, ir 73 (91 proc.) šeimoms (25). Klinikinis poveikis apėmė 10 inkstų biopsijų prevenciją, gydymo planų pakeitimus 16 atvejų ir stebėjimo pasikeitimą 35 atvejais, kuriuos vėl lėmė reti variantai (2b pav.).

Cistanche ekstraktas

4. Prognozė

Inkstų ligų genetinių formų klinikinio vaizdo kintamumas apsunkino prognostinės informacijos teikimą pacientams, net kai nustatoma genetinė priežastis. Be to, dauguma patogeninių variantų, susijusių su inkstų liga, yra labai reti arba privatūs šeimoje, o tai riboja mūsų galimybes teikti prognozę, pagrįstą atskirais variantais. Nepaisant to, genotipo ir fenotipo koreliacijos buvo žmogaus genetikos dalis nuo pat jos atsiradimo, dažnai naudojant apibendrinamas varianto charakteristikas, tokias kaip poveikio baltymui tipas, pakeistos aminorūgšties savybės arba varianto padėtis baltyme. Nefrologijoje dvi brandžiausios šio požiūrio taikymo galimybės yra ADPKD ir Alporto sindromas. Pacientams, sergantiems ADPKD, buvo sukurta ir patvirtinta PROPKD (inkstų baigčių numatymas sergant policistine inkstų liga) balų sistema, leidžianti prognozuoti vidutinį asmens amžių esant inkstų nepakankamumui, integruojant klinikinius ir variantinius duomenis (26). Sutrumpinti PKD1 variantai kelia didžiausią inkstų nepakankamumo riziką, po to seka nesutrumpinami PKD1 variantai, vėliau – PKD2 variantai, taip pat atrodo, kad nesutrumpinami PKD1 kadre įterpimai ir ištrynimai, kurie keičia baltymo ilgį, kelia didesnę riziką nei missense variantai ( 27). Panašiai pacientams, sergantiems Alporto sindromu, nesąmoningi variantai turi sunkiausią prognozę, o sujungimo ir missense variantai rodo atitinkamai vidutinius ir lengvus fenotipus. Įrodyta, kad kiti veiksniai, tokie kaip varianto padėtis gene, jo padėtis, palyginti su nekolageno pertraukomis, ir pakeičianti aminorūgštis, taip pat turi įtakos paciento prognozei (28–30). Ateities įrankiai taip pat gali apimti nuspėjamąją informaciją iš įprastų ir retų variantų, kad pagerintų jų galią (31). Didesnių duomenų rinkinių prieinamumas leistų integruoti daugiau variantų ir idealiu atveju daugiau skirtingų šeimų su tais pačiais variantais į patikimų prognozavimo priemonių kūrimą, kad būtų galima geriau prognozuoti. Tokios priemonės gali reikšmingai paveikti klinikinius tyrimus, nes dalyviai gali būti suskirstyti pagal numatomą jų ligos progresavimą.

Cistanche tabletės

5. Gydymas

Diagnostiniai tyrimai parodė, kad genetinės diagnozės gavimas gali turėti tiesioginės įtakos gydymui (1 lentelė). Pavyzdžiai: didelių dozių kofermento Q10 (CoQ10) papildų naudojimas pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu ir CoQ10 diagnostiniais variantais (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) ir ksantino oksidazės inhibitorių naudojimas pacientams, sergantiems APRT. (adenino fosforiboziltransferazės) trūkumas (32, 33). Genetinė diagnozė gali apriboti neveiksmingo gydymo poveikį; pavyzdžiui, kai nustatoma genetinė nefrozinio sindromo priežastis, imunosupresija paprastai netaikoma, nes dauguma genetinio nefrozinio sindromo atvejų nereaguoja ir šie gydymo būdai kelia didelę riziką (34). Būsimuose tyrimuose turėtų būti įvertinta naudą vengiant neigiamo poveikio, pvz., sumažėjusios infekcijos ir vėžio rizikos ribojant imunosupresiją dėl genetinių tyrimų. Be to, galimybė aptikti nediagnozuotus pacientus, sergančius monogeninėmis ligomis, gali padėti suskirstyti riziką klinikiniuose tyrimuose, siekiant optimizuoti galią ir sumažinti šalutinio poveikio poveikį.

Galutinis tikslas yra sukurti gydomąjį gydymą. Vienas iš pažangiausių nefrologijos pavyzdžių yra genų terapijos taikymas Fabry ligai gydyti (35). Fabry ligą sukelia daugiau nei 1,000 skirtingi GLA geno variantai, dažniausiai labai reti arba privatūs, dėl kurių sumažėja -galaktozidazės A aktyvumas ir kaupiasi glikosfingolipidai (36). Standartinis šios ligos gydymas yra pakaitinė fermentų terapija (ERT), kuriai reikia reguliarių infuzijų ir gali atsirasti gydymą ribojančių antikūnų prieš vaistus. Tačiau bandomajame saugumo tyrime penkiems vyrams, sergantiems klasikine Fabry liga dėl labai retų missense variantų, kurie buvo stabiliai gydomi ERT, buvo taikoma genų terapija (35). Jiems buvo atlikta lentiviruso sukelta ex vivo genų terapija, kai hematopoetinės kamieninės / progenitorinės ląstelės buvo transdukuotos funkciniu GLA genu, o po to vėl įvestos per autologinę kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją. Šiems pacientams nustatytas ilgalaikis leukocitų-galaktozidazės A aktyvumo normalizavimas ir stabilus glikosfingolipidų lygis, dėl kurio trys (60 proc.) iš jų galėjo nutraukti ERT su pagrįstu nepageidaujamų reiškinių profiliu. Šis tyrimas suteikia vilties, kad toliau tobulinant gydomąjį gydymą gali būti prieinami daugiau mūsų pacientų.

Fabry liga taip pat pateikia kitų įdomių individualizuotos terapijos pavyzdžių, įskaitant chaperono terapiją ir gydymo sprendimus moterims. Dažnas šios būklės ligos mechanizmas yra pakitęs baltymų judėjimas, dėl kurio sumažėja fermentų aktyvumas. Migalastatas yra chaperono molekulė, kuri atkuria fermentų funkciją ir pasižymi klinikiniu veiksmingumu, panašiu į ERT, 35–50 procentų asmenų, kuriems yra tinkamas variantas, tačiau neturi jokio poveikio asmenims, kurių variantų negalima pavadinti (37, 38). Dėl šio varianto specifiškumo genetinis tyrimas yra pagrindinis žingsnis optimizuojant Fabry liga sergančių pacientų gydymą. Ilgą laiką buvo manoma, kad dėl X susieto ligos pobūdžio patelės buvo nepakitusios nešiotojos; tačiau dabar aišku, kad paveikta daug patelių ir kad yra sudėtinga sąveika tarp specifinių variantų savybių ir iškreiptos X inaktyvacijos, dėl kurios atsiranda labai nevienalytės klinikinės apraiškos (39). Tai apsunkino sprendimą, kada ir kaip gydyti Fabry liga sergančias moteris, nes kai kuriems asmenims gydymas naudingas, tačiau mums trūksta priemonių, kurios leistų numatyti atsaką, kol pacientėms nepasireiškia simptomai, o tai pabrėžia sritį, kurioje reikia tolesnių tyrimų.

Cistanche milteliai

Kitos tikslinės terapijos tampa prieinamos pacientams, sergantiems genetinėmis inkstų ligomis, naudojant naujus metodus, tokius kaip RNR trukdžiai (RNAi), antisensiniai oligonukleotidai (ASO) ir CRISPR-Cas9. RNAi parodė didelį pažadą gydant genetines inkstų ligas, atlikus teigiamus III fazės tyrimus, naudojant patisiraną paveldimai transtiretino amiloidozei dėl TTR variantų gydyti, o lumasiranu – 1 tipo pirminei hiperoksalurijai dėl AGT variantų gydyti (40, 41). Šie gydymo būdai buvo sukurti taip, kad būtų agnostikai, todėl juos galima naudoti gydant asmenis, sergančius įvairiais retais variantais. CRISPR-Cas9 buvo tiriamas nedidelėje asmenų, sergančių transtiretino amiloidoze, grupėje ir buvo įrodyta, kad sumažina TTR gamybą serume dėl tikslinio genų numušimo naudojant in vivo pristatymo metodą (42). Nustatyta, kad pelėms sutrumpintų COL4A5 variantų gydymas ASO, praleidžiant egzoną, sukelia klinikinius ir histologinius pagerėjimus, pakeisdamas baltymo poveikį į kadro egzono deleciją (43). Tai gali tapti gydymo galimybe pacientams, sergantiems įvairiais retais sutrumpėjusiais COL4A5 variantais, kurie paprastai sukelia sunkią ligą, bet dar turi būti ištirti su žmonėmis. Su APOL{16}}susijusios nefropatijos terapiniai metodai apima gydymą ASO, siekiant sumažinti APOL1 ekspresiją, ir mažų molekulių APOL1 inhibitorių naudojimą jo funkcijai sumažinti (44). Tikėtina, kad šios tikslinės ir individualizuotos terapijos bus taikomos įvairioms genetinėms ligoms ir suteiks mūsų pacientams viltį ateityje gauti geresnių gydymo būdų.

NUORODOS

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW ir kt. 2013. Inkstų liga: gerinti pasaulinius rezultatus (KDIGO) CKD darbo grupė. KDIGO 2012 klinikinės praktikos gairės lėtinės inkstų ligos įvertinimui ir gydymui. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS ir kt. 2020 m. Pasaulinė, regioninė ir nacionalinė lėtinės inkstų ligos našta, 1990–2017 m.: sisteminė pasaulinės ligų naštos tyrimo analizė, 2017 m. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z ir kt. 2015. Cistatinu C ir kreatininu pagrįstų inkstų funkcijos įverčių paveldimumo palyginimas ir jų ryšys su širdies ir kraujagyslių ligų paveldimumu. J. Am. Širdies doc. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M ir kt. 2019. Genetinių lokusų, susijusių su inkstų funkcija, katalogas iš milijono asmenų analizės. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT ir kt. 2021. Šeiminė ŠKL agregacija ir inkstų biomarkerių paveldimumas bendroje populiacijoje: Lifelines kohortos tyrimas. Esu. J. Inkstas Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G ir kt. 2020 m. Mutacijų apribojimų spektras, kiekybiškai įvertintas pagal 141 456 žmonių pokyčius. Gamta 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV ir kt. 2016. 60 706 žmonių baltymus koduojančios genetinės variacijos analizė. Gamta 536(7616):285–91

8. 1000 genomų proj. Konsortas. 2015. Pasaulinė žmogaus genetinės variacijos nuoroda. Gamta 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P ir kt. 2011. Vaikų ir suaugusiųjų, sergančių steroidams atspariu nefroziniu sindromu, genetinių tyrimų klinikinė nauda. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C ir kt. 2014. Inkstų pakaitinė terapija retoms ligoms, pažeidžiančioms inkstus: ERA-EDTA registro analizė. Nefrolis. Dializė Transplantacija. 29(4 priedas):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Suaugusių pacientų, sergančių inkstų liga, klinikinė genetinė patikra. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Trūksta sudėtingų ligų paveldimumo: atvejis išspręstas? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z ir kt. 2022. Retų variantų indėlio į kompleksinį bruožų paveldimumą įvertinimas iš viso genomo sekos duomenų. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A ir kt. 2019. Inkstų ir šlapimo takų įgimtų anomalijų kopijų skaičiaus kitimo peizažas. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S ir kt. 2018. Egzomų sekos nustatymo naudingumas inkstų ligoms. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A ir kt. 2018. Somatinės mutacijos inkstų cistos epitelyje sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga. J. Am. Soc. Nefrolis. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M ir kt. 2022 m. Neapibrėžto potencialo kloninės kraujodaros ryšys su pablogėjusia inkstų funkcija ir anemija dviejose pacientų, sergančių pažengusia lėtine inkstų liga, grupėse. J. Am. Soc. Nefrolis. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H ir kt. 2016. Somatinis mozaikizmas ir variantų dažnis, aptiktas naujos kartos sekvenavimu sergant X susietu Alporto sindromu. Euras. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R ir kt. 2019. Inkstų ir urogenitalinių sutrikimų, atsirandančių dėl egzomų sekos nustatymo, galimų patogeninių variantų našta. Ann. Stažuotojas. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G ir kt. 2014. Retos paveldimos inkstų ligos: iššūkiai, galimybės ir perspektyvos. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F ir kt. 2016. Inkstų ligos palikimo išvengimas – atkreipkite dėmesį į vaikystę. Inkstų Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K ir kt. 2017 m. Genominis ir klinikinis nacionalinės nefrozinio sindromo grupės profiliavimas propaguoja tikslios medicinos požiūrį į ligų valdymą. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A ir kt. 2018. Nuo mutacijų priklausomas NPHS2 p.R229Q patogeniškumas: klinikinio įvertinimo vadovas. Hum. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H ir kt. 2018. Viso egzomo sekos nustatymas nustato priežastines mutacijas šeimose, kuriose yra įgimtų inkstų ir šlapimo takų anomalijų. J. Am. Soc. Nefrolis. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG ir kt. 2021. Klinikinis genominio tyrimo poveikis pacientams, kuriems įtariama monogeninė inkstų liga. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A ir kt. 2016. PROPKD balas: naujas algoritmas, skirtas prognozuoti inkstų išgyvenamumą sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga. J. Am. Soc. Nefrolis. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W ir kt. 2016. Genotipo ir fenotipo koreliacijos tikslinimas sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga. J. Am. Soc. Nefrolis. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M ir kt. 2022. COL4A3–COL4A5 variantų genotipo ir fenotipo koreliacijos, dėl kurių atsiranda Gly pakaitalai sergant Alporto sindromu. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C ir kt. 2020. Genotipo ir fenotipo koreliacijos turi įtakos atsakui į angiotenziną veikiančius vaistus Japonijos pacientams, sergantiems vyrų X susietu Alporto sindromu. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC ir kt. 2010. Genotipo ir fenotipo koreliacija sergant X-susietu Alport sindromu. J. Am. Soc. Nefrolis. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR ir kt. 2020 m. Poligeninis fonas keičia monogeninių variantų skvarbą 1 pakopos genomo sąlygomis. Nat. Komun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L ir kt. 2022. Šeima, atskirianti mirtiną pirminio kofermento Q10 trūkumą dėl dviejų naujų COQ6 variantų. Priekyje. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A ir kt. 2012. Adenino fosforiboziltransferazės trūkumas. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Nefrozinio sindromo genetinių formų gydymas. Priekyje. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J ir kt. 2021. Lentivirusu sukelta Fabry ligos genų terapija. Nat. Komun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastatas: Fabry ligos apžvalga. Narkotikai 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP ir kt. 2017. Geriamasis farmakologinis chaperono migalastatas, palyginti su pakaitine fermentų terapija sergant Fabry liga: 18-mėnesio rezultatai iš atsitiktinių imčių III fazės ATTRACT tyrimo. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K ir kt. 2016. Fabry ligos gydymas farmakologiniu chaperonu migalastatu. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A ir kt. 2019. Fermentų pakaitinės terapijos poveikis klinikiniams rezultatams pacientėms, sergančioms Fabry liga – Europos ekspertų grupės sisteminė literatūros apžvalga. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD ir kt. 2018. Patisiran, RNRi terapinis preparatas, skirtas paveldimai transtiretino amiloidozei gydyti. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA ir kt. 2021. Lumasiran, RNAi terapinis vaistas nuo 1 tipo pirminės hiperoksalurijos. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J ir kt. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo geno redagavimas transtiretino amiloidozei. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T ir kt. 2020. Su X susieto Alport sindromo egzonų praleidimo terapijos su sutrumpinimo variantais sukūrimas COL4A5. Nat. Komun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA ir kt. 2022. Besivystanti apolipoproteino L1 nefropatijos istorija: pradžios pabaiga. Nat. Kunigas Nefrolis. 18(5):307–20

Mark D. Elliott, 1, 2, 3 Hila Milo Rasouly, 1, 2 ir Ali G. Gharavi 1, 2, 3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Tiksliosios medicinos ir genomikos centras, Kolumbijos universiteto Vagelos gydytojų ir chirurgų koledžo Medicinos skyrius, Niujorkas, NY, JAV

3 Genominės medicinos institutas, Kolumbijos universiteto Vagelos gydytojų ir chirurgų koledžas, Niujorkas, NY, JAV