Pirma dalis Daugialypis inkstų kanalėlių mitochondrijų disfunkcijos vaidmuo vystant inkstų ligas

Abstraktus

Daugiau nei 800 milijonų žmonių kenčia nuo inkstų ligų. Genetiniai tyrimai, tolesni gyvūnų modeliai ir ląstelių biologiniai eksperimentai rodo pagrindinį proksimalinio kanalėlių metabolizmo vaidmenį. Inkstai turi vieną didžiausių mitochondrijų tankių. Mitochondrijų biogenezė, mitochondrijų sintezė, dalijimasis ir mitochondrijų perdirbimas, pvz., mitofagija, yra labai svarbūs tinkamai mitochondrijų funkcijai. Mitochondrijų disfunkcija gali sukelti energetinę krizę, organizuoti įvairių tipų ląstelių mirtį (apoptozę, nekroptozę, piroptozę, ferroptozę) ir paveikti ląstelių kalcio kiekį bei redokso būklę. Kartu mitochondrijų defektas inkstų kanalėliuose prisideda prie epitelio atrofijos, uždegimo ar ląstelių mirties, o tai lemia inkstų ligos vystymąsi.

Raktažodžiai

Inkstų kanalėlių ląstelė; inkstų liga; mitochondrijos; uždegimas; ląstelių mirtis; mitofagija.

Spustelėkite čia norėdami nusipirkti Cistanche ekstrakto kapsules

Pagrindinis proksimalinių kanalėlių metabolizmo indėlis į inkstų ligų vystymąsi

Inkstai palaiko elektrolitų ir skysčių balansą bei išskiria hormonus. Daugiau nei 800 milijonų žmonių kenčia nuo inkstų ligų. Inkstų funkcijos sutrikimas sukels toksinų, skysčių ir elektrolitų kaupimąsi. Negydant inkstų liga gali progresuoti iki paskutinės stadijos inkstų nepakankamumo, kuriam prireiks visą gyvenimą trunkančios pakaitinės inkstų terapijos. Naujų vaistų, skirtų inkstų ligai, kūrimą riboja mūsų prastas mechaninis ligos patogenezės supratimas. Inkstų funkcijos genetiniai tyrimai parodė svarbų ligą sukeliančių genų praturtėjimą proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Tolesni gyvūnų modeliai ir ląstelių biologiniai eksperimentai išryškino specifinius genus ir kelius, palaikančius pagrindinį metabolizmo ir mitochondrijų disfunkcijos vaidmenį vystant inkstų ligas. Monogeninės mitochondrijų genų, tokių kaip MELAS (mitochondrinė encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs simptomai), MERRF (mioklonusas, epilepsija su nuskustomis raudonomis skaidulomis) genų mutacijos ir Leigh sindromas taip pat pasireiškia inkstų fenotipais, kurie dar labiau palaiko mitochondrijų ir metabolizmo vaidmenį. sergant inkstų ligomis [2].

Inksto glomerulas turi dydžio ir krūvio selektyvumą, todėl visi metabolitai, elektrolitai ir baltymai iki 60 kD yra filtruojami į kanalėlius. Inkstų proksimaliniai kanalėliai yra atsakingi už visų išfiltruotų maistinių medžiagų, daugumos elektrolitų reabsorbciją ir kai kurių toksinų sekreciją. Elektrolitų ir maistinių medžiagų reabsorbcijai reikia daug energijos; todėl inkstų kanalėliuose yra vienas didžiausių mitochondrijų organizme[1].

Riebalų rūgštys yra tinkamiausias energijos šaltinis inkstų kanalėliams, kurie vėliau metabolizuojami riebalų rūgščių oksidacijos (FAO) ir oksidacinio fosforilinimo (OX-PHOS) būdu. Metabolizmo pokyčiai ir galimas tarpinių produktų kaupimasis gali turėti įtakos ląstelių funkcijoms[3]. Pažeistos mitochondrijos nesugeba tiekti pakankamai ATP, todėl atsiranda energijos trūkumas, dėl kurio inkstų kanalėlių ląstelės atrofuojasi arba dediferenciuojasi. Inkstų kanalėlių ląstelių atrofija arba dediferenciacija apibūdinama galutinai diferencijuotų kanalėlių ląstelių žymenų ekspresijos praradimu ir kartais viršūninio ir bazinio poliškumo praradimu. Sunkesnis hipoksinis ar toksinis inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimas sukels ne tik diferenciaciją, bet ir epitelio ląstelių mirtį. Šioje apžvalgoje aptariamos pagrindinės molekulės ir sąveika tarp ląstelių disfunkcijos ir mirties būdų, turinčių įtakos inkstų ligai.

Uždegimas yra pagrindinis ūminės ir lėtinės inkstų ligos požymis. Mitochondrijų pakitimų kanalėlių ląstelėse pakanka, kad sukeltų sterilų uždegimą, pastebėtą sergant ūmine ir lėtine inkstų liga. Mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymas vaidina svarbų vaidmenį suaktyvinant uždegimą [4]. Mitochondrijų defektai arba netinkamas pažeistų mitochondrijų išvalymas gali sukelti mitochondrijų DNR citozolinį išsiskyrimą ir citozolinių nukleotidų jutiklių aktyvavimą [5]. Uždegiminiai ląstelių mirties mechanizmai, tokie kaip piroptozė ir ferroptozė, pritraukia imunines ląsteles dėl citokinų išsiskyrimo [6]. Čia apžvelgsime daugialypį mitochondrijų ir proksimalinių kanalėlių metabolizmo vaidmenį sergant inkstų ligomis ir disfunkcija, įskaitant energijos trūkumo, disfunkcinio metabolizmo, ląstelių mirties ir sterilaus uždegimo indėlį. Inkstų disfunkcijos molekulinio mechanizmo apibrėžimas leistų sukurti labai reikalingus vaistus ir pritaikyti tikslios medicinos priemones inkstų ligoms gydyti.

Cistanche tubulosa

Energijos balansas

Pagrindinė mitochondrijų funkcija yra generuoti ATP per biocheminių reakcijų grandinę, vadinamą Krebso ciklu [7]. Inkstų kanalėliai, ypač proksimaliniai kanalėliai, kasdien perneša kilogramus natrio chlorido, kitų elektrolitų ir maistinių medžiagų. Inkstų kanalėlių ląstelės pirmiausia oksiduoja riebalų rūgštis, kad generuotų energiją (1 pav.). Buvo žinoma, kad inkstų kanalėliai taip pat gali sudeginti ketonus ir laktatą. Nors proksimaliniuose inkstų kanalėliuose gliukozės panaudojimas beveik neaptinkamas, jis gali būti panaudotas distaliniuose kanalėlių segmentuose [3]. Proksimalinės inkstų kanalėlių ląstelės taip pat gali generuoti gliukozę per procesą, vadinamą gliukoneogeneze [8]. Sergančių inkstų genų ekspresijos analizė atskleidė mažesnę genų, susijusių su riebalų rūgščių oksidacija ir oksidaciniu fosforilinimu, ekspresiją [9].

Mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo greitį ribojantis fermentas yra karnitino palmitoiltransferazė -1 (CPT1). Inkstų fibrozės pacientų ir gyvūnų modelių CPT1A ekspresija buvo mažesnė [10]. Pastebėtas trumpos ir vidutinės grandinės acilkarnitino kaupimasis sergančiuose žmogaus inkstuose, o tai greičiausiai atspindi sutrikusią FAO [11]. CPT1 slopinimas dėl ekonominio sukelto tarpląstelinio lipidų nusėdimo, ATP išeikvojimo ir pelių epitelio dediferenciacijos bei ląstelių pokyčių buvo pastebėtas sergant AKI ir CKD [10]. Ir atvirkščiai, kanalėliams būdingos CPT1A transgeninės pelės pagerino FAO ir buvo apsaugotos nuo fibrozės, o po sužalojimo jų inkstų funkcija buvo geresnė [11]. Disfunkcinis mitochondrijų sukeltas epitelio sutrikimas daugiausia buvo susijęs su energijos trūkumu, tačiau negalima atmesti tarpinio metabolinio kaupimosi vaidmens.

Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius (PPARA) yra vienas iš pagrindinių lipidų metabolizmo transkripcijos reguliatorių. PPARA labai ekspresuoja inkstų proksimalinių kanalėlių ląstelės. Dėl genetinės PPARA ištrynimo pelėse padidėjo lipidų kaupimasis dėl sumažėjusio FAO ir paūmėjusios fibrozės senstant ir diabetu sergantiems inkstams [12]. PPARA agonistas, fenofibratas, susilpnino nutukusių gyvūnų glomerulų pažeidimą. Fenofibratas taip pat sumažino tubulointersticinį sužalojimą pelės riebalų rūgščių pertekliaus, folio rūgšties pažeidimo nefropatijos (FAN), vienpusio šlapimtakio obstrukcijos (UUO) pažeidimo ir policistinės inkstų ligos modelyje [13, 14]. Pacientams fenofibrato vartojimas buvo susijęs su albuminurija ir lėtesniu eGFR mažėjimu, neatsižvelgiant į lipidų kiekį serume. Deja, fenofibratas sukelia staigų kreatinino koncentracijos serume padidėjimą, greičiausiai dėl tiesioginio kreatinino sekrecijos kanalėlių trukdymo [15].

Nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD) yra būtinas mitochondrijų kvėpavimui, nes jis yra vienas iš pagrindinių oksiduojančių medžiagų ląstelėse. Jis veikia kaip kofermentas redokso reakcijose, kaip donoras ADP-ribozilinimo reakcijose, kaip antrojo pasiuntinio ciklinės ADP-ribozės pirmtakas, taip pat kaip substratas sirtuinams, kurie pašalina acetilo grupes iš baltymų. Tarp 7 žinduolių sirtuinų SIRT3, SIRT4 ir SIRT5 yra mitochondrijose [16]. SIRT3 sąveikauja su fermentais, atsakingais už energijos gamybą ir oksidacinį stresą, įskaitant ilgos grandinės acilkofermento A dehidrogenazę [17], piruvato dehidrogenazę [18] ir MnSOD [19]. Sirt3 KO pelėms buvo padidėjęs oksidacinis stresas ir apoptozė, todėl padidėjo jautrumas išeminiam, toksiniam [20] arba obstrukciniam (UUO) inkstų pažeidimui [18]. SIRT4 ir 5 vaidmuo tebėra prieštaringas. Viename tyrime buvo pranešta apie sutrikusią energijos apykaitą ir padidėjusį mitochondrijų susiskaidymą SIRT{18}}trūkumo turinčiose žmogaus proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse [21]. Kitas tyrimas parodė, kad po išemijos arba cisplatinos sukeltos AKI pagerėjo inkstų funkcija ir sumažėjo audinių pažeidimai SIRT5 KO pelėms [22]. Be to, nors SIRT1 yra lokalizuotas branduolyje, buvo įrodyta, kad jis reguliuoja mitochondrijų biogenezę ir riebalų rūgščių oksidaciją deacetilindamas metabolinį transkripcijos faktorių PGC1a [23].

De novo biosintezė yra pagrindinis NAD lygių reguliatorius. Buvo pranešta apie de novo NAD ir biosintezės sutrikimą sergant ūminiu inkstų pažeidimu (AKI). Pelės, kurių chinolinato fosforiboziltransferazės (QPRT) netenka heterozigotiškai, turėjo mažesnį NAD plius lygį ir padidino AKI jautrumą [24]. Įrodyta, kad NAD papildai apsaugo nuo inkstų pažeidimo. NAD pirmtakas nikotinamidas (NAM) atkūrė tirpių medžiagų įsisavinimą, deguonies suvartojimo greitį (OCR) ir lipidų metabolizmą ūminio inkstų pažeidimo modeliuose [25]. Gydymas NAM taip pat sumažino kanalėlių atrofiją, apoptozę ir uždegimą UUO sukeltos inkstų fibrozės atveju [26]. Papildymas nikotinamido mononukleotidu (NMN), NAD plius pirmtaku, atkūrė mitochondrijų tankį ir inkstų SIRT1 aktyvumą senstančiose pelėse ir apsaugojo peles nuo cisplatinos sukeltos AKI [27]. Šie rezultatai rodo, kad NAD pirmtakai gali būti perspektyvūs pacientams, sergantiems inkstų liga, nes pagerina mitochondrijų disfunkciją [28].

Apibendrinant galima pasakyti, kad transkripto profiliavimo ir gyvūnų modelių tyrimai parodė, kad sergant ūminėmis ir lėtinėmis inkstų ligomis yra sutrikęs FAO ir OX-PHOS, dėl kurio atsiranda energijos trūkumas ir kanalėlių diferenciacija arba atrofija. PPARA, CPT1 aktyvumo padidinimas arba pelių papildymas NAD ar jo pirmtakais gali pagerinti FAO ir OX-PHOS bei inkstų funkciją, o tai rodo pagrindinį kanalėlių energijos trūkumo vaidmenį sergant inkstų liga.

Cistanche ekstraktas

Redokso reguliavimas ir oksidacinis stresas

Defektinės mitochondrijos nesugeba išlaikyti protonų gradiento per vidinę mitochondrijų membraną ir yra pagrindinis reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) šaltinis daugumoje ląstelių (2 pav.). Fiziologinėmis sąlygomis 0,2–2 procentai elektronų elektronų pernešimo grandinėje nevykdo įprasto perdavimo, bet tiesiogiai nuteka iš elektronų pernešimo grandinės ir sąveikauja su deguonimi, kad susidarytų superoksidas arba vandenilio peroksidas. I ir III kompleksai laikomi pagrindinėmis ROS gamybos vietomis. Be to, NADPH oksidazės, esančios mitochondrijose arba plazmos membranoje, taip pat gali generuoti ROS. Inkstai naudoja apie 20 procentų širdies išstumiamo tūrio ir yra labai jautrūs hipoksiniam pažeidimui [30]. Elektronų transportavimo grandininei reakcijai reikalingas deguonis, todėl hipoksija sukelia ROS gamybą daugiausia III komplekse [29].

Ląstelės turi tvirtą ROS gynybos sistemą. MtROS (O2 −) pirmiausia paverčiamas H2O2 ir toliau skaidomas į H2O veikiant daugybei antioksidantų fermentų, tokių kaip Cu/Zn SOD, MnSOD, katalazė, tioredoksino peroksidazė arba glutationo peroksidazė. Šių gynybos fermentų vaidmuo inkstų ligų vystymuisi buvo įrodytas keliuose ankstesniuose tyrimuose. Pelės, kurioms trūksta katalazės, patyrė padidėjusį mitochondrijų oksidacinį stresą, kai susirgo diabetu [31]. Panašiai endoteliui būdingos tioredoksino reduktazės 2 išjungimo pelėms būdingi inkstų sutrikimai ir didesnis oksidacinis stresas [32]. Transgeninės pelės, ekspresuojančios glutationo peroksidazę-1, turėjo mažesnį mitochondrijų ROS ir vėliau pagerino su senėjimu susijusią fibrozę [33]. Atjungus baltymą 2 (UCP2), protonų transporteris sumažina mtROS. UUO inkstuose buvo pastebėta didesnė UCP2 ekspresija [34]. UCP2 pašalinimas pablogino išemiją [35] arba bakterinio lipopolisacharido (LPS) injekcijos sukeltą kanalėlių pažeidimą [36].

Siekiant užkirsti kelią inkstų ligoms gyvūnų modeliuose, buvo sukurti ir parduoti keli antioksidantai. Pavyzdžiui, Nox1/4 inhibitorius GKT137831 sumažino ROS gamybą ir vėliau sumažino priešuždegiminių ir profibrozinių žymenų ekspresiją diabetinės inkstų ligos gyvūnų modeliuose [37]. 2013 m. buvo pradėtas klinikinis GKT137831 tyrimas, tačiau jo rezultatai vis dar nepaskelbti (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Kiti antioksidantai, pavyzdžiui, citrato funkcionalizuotos Mn3O4 nanodalelės (C-Mn3O4 NP), biologiškai suderinama redokso nanomedicina sustiprino tarpląstelinę antioksidacinę gynybos sistemą ir apsaugojo nuo cisplatinos sukelto inkstų kanalėlių pažeidimo [38]. SS31 yra peptidų pagrindu pagamintas antioksidantas, turintis mitochondrijų nukreipimo gebėjimą. Gydymas SS31 sumažino mitochondrijų pažeidimus, oksidacinį stresą, uždegimą ir apoptozę streptozotocino sukeltoms diabetinėms pelėms [39] arba išemijos reperfuzijos sukeltam inkstų pažeidimui [40]. MitoQ yra dar vienas mitochondrijų antioksidantas, galintis sumažinti apoptozę ir oksidacinį stresą žmogaus inkstų kanalėlių ląstelėse, veikiamose daug gliukozės [41].

Padidėjusio ROS sukelto kanalėlių pažeidimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas. Mitochondrijų ROS gali oksiduoti DNR, baltymus ir lipidus bei jautrinti juos uždegiminių ląstelių mirties keliams [4]. Mitochondrijų ROS skatina RIPK1 autofosforilinimą, po to RIPK3 ir MLKL įdarbinimą, kad suaktyvintų nekroptozę [42]. Nekroptozė vaidina svarbų vaidmenį inkstų funkcijos sutrikimui [43]. RIPK3 stokojančios pelės [44], kataliziškai neaktyvios RIPK1 pelės [45], MLKL išmuštos pelės [44] arba pelės, gydomos RIPK1 inhibitoriais; Nekrostatinas-1 [46] arba Cpd-71 [47] pagerino inkstų funkciją ir susilpnino ūminį kanalėlių pažeidimą. Nekrotozės vaidmuo sergant inkstų fibroze ir lėtine inkstų liga taip pat buvo įrodytas naudojant RIPK3 išmuštas peles [48] ir gydant nekrostatinu{20}} [49]. Panašiai ROS šalinimo priemonė NAC (N-acetil-L-cisteinas) sumažino nekroptozę ir palengvino inkstų kanalėlių pažeidimą po cisplatinos injekcijos [50].

Standartizuota Cistanche

Mitochondrijų ROS gali sukelti NLRP3 uždegimo, pagrindinės piroptozės kelio molekulės, aktyvavimą [51]. NLRP3 gali suaktyvinti kaspazę-1 ir sukelti gastrino D (GSDMD) skilimą, kuris yra būtinas porų formavimuisi ir uždegiminių citokinų (IL-1B, IL-18) išsiskyrimui. Kaspazės-1 KO pelės buvo apsaugotos nuo diabetinės inkstų ligos ir APOL{7}}susijusios glomerulosklerozės [52]. GSDMD išmuštoms pelėms po toksinio (cisplatinos) ar išeminio inkstų pažeidimo buvo mažesnis kanalėlių pažeidimas [53]. Kaspazė-11 (žmogaus homologinė kaspazė-4, -5) taip pat gali skaidyti GSDMD. Kaspazės-11 KO pelėms nustatytas mažesnis kanalėlių pažeidimas dėl kontrasto sukelto ūminio inkstų pažeidimo [54] ir inkstų fibrozės UUO pažeidimo modelyje [55]. IL-1B blokada naudojant monokloninius antikūnus diabetu sergančioms db/db pelėms sumažino inkstų funkcijos sutrikimą [56]. IL-18 poveikis išeminiam AKI buvo įrodytas ir IL-18 KO pelėms, ir terapiniam IL-18 neutralizavimui [57].

Ferroptozė yra neseniai nustatytas ląstelių mirties mechanizmas, kuriam būdinga lipidų peroksidacija. ROS, kurią išskiria defektinės mitochondrijos, gali sukelti lipidų peroksidaciją. Glutationo peroksidazė 4 (GPX4) ir nuo glutationo nepriklausomas ferroptozės slopintuvas 1 (FSP1) yra pagrindinės ląstelių apsaugos nuo ferroptozės sistemos. GPX4 naudoja redukuotą glutationą (GSH), kad detoksikuotų lipidų hidroperoksidą, o FSP1 sumažina ubichinoną (CoQ), kad susidarytų ubichinolis (CoQH2). Buvo pranešta apie padidėjusią kanalėlių ląstelių ferroptozę tiek ūminio, tiek lėtinio inkstų pažeidimo atveju [58]. Pagrindinis pasaulinių GPX4 KO pelių fenotipas yra kanalėlių ląstelių mirtis ir inkstų pažeidimas, o tai rodo pagrindinį GPX4 ir ferroptozės vaidmenį inkstų kanalėlių ląstelėse [59]. Nors GPX4 ir FSP1 daugiausia yra plazmos membranoje, neseniai paskelbtame dokumente buvo nustatyta, kad dihidroorotato dehidrogenazė (DHODH) yra kita ferroptozės gynybos sistema, esanti mitochondrijų membranoje, o tai rodo svarbų mitochondrijų vaidmenį ferroptozėje [60]. DHODH katalizuoja dihidroorotato pavertimą orotatu ir generuoja ubichinolį, kad sumažintų lipidų peroksidaciją [60]. Ferostatinas -1 (Fer-1), mažos molekulinės masės lipidų oksidacijos inhibitorius, palengvino ir išeminį pažeidimą, ir diabetinę inkstų ligą [61, 62]. Naujai sukurti ferroptozės inhibitoriai, pavyzdžiui, XJB-5-131, parodė panašų apsauginį poveikį [63].

Svarbu pažymėti, kad inkstų funkcijos GWAS tyrimai parodė ferroptozės kelio genų vaidmenį inkstų ligoje. Funkcinė eGFR genetinio lokuso anotacija suteikė pirmenybę Dipeptidazei 1 (DPEP1) ir Charged Multivezcular Body Protein 1 A (CHMP1A) kaip inkstų ligos rizikos genams [64]. Genų pašalinimo eksperimentai patvirtino CHMP1A ir DPEP1 vaidmenį inkstų ligoje. Atrodo, kad DPEP1 ir CHMP1A atitinkamai vaidina geležies importą ir eksportą [65]. Didesnė geležies koncentracija ir padidėjusi ferroptozė buvo pastebėta CHMP1A nepakankamo inkstų kanalėliuose. DPEP1 KO pelėms pasireiškė mažesnis, o CHMP1A haploino nepakankamumo pelėms buvo sunkesnis cisplatinos arba folio rūgšties injekcijos sukeltas inkstų pažeidimas [65].

Cistanche papildas

Apibendrinant galima pasakyti, kad padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių kaupimasis proksimaliniuose kanalėliuose yra pagrindinis patologijos veiksnys. Junginiai, kurie slopina ROS susidarymą arba pagerina neutralizaciją, buvo perspektyvūs gyvūnų modeliuose. Ląstelių ROS yra svarbus uždegiminių ląstelių mirties takų, tokių kaip piroptozė ir ferroptozė, sukėlėjas.

Nuorodos

1. Bhargava P ir Schnellmann RG (2017) Mitochondrijų energetika inkstuose. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Genetinės mitochondrijų ligos inkstų apraiškos. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [Pubmed: 24516335]

3. Tian Z ir Liang M (2021) Inkstų metabolizmas ir hipertenzija. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A ir kt. (2014) Reguliuojama ląstelių mirtis AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [Pubmed: 24925726]

5. Zhong F ir kt. (2019 m.) Kylantis mitochondrijų DNR, kaip pagrindinio uždegimo ir ligos progresavimo veiksnio, vaidmuo. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [Pubmed: 31744765]

6. McArthur K ir kt. (2018) BAK / BAX makroporos palengvina mitochondrijų išvaržą ir mtDNR ištekėjimą apoptozės metu. Mokslas 359 (6378).

7. Mishra P ir Chan DC (2016) Metabolinis mitochondrijų dinamikos reguliavimas. J Cell Biol 212 (4), 379-87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S ir kt. (2020) Kiekybinė cirkuliuojančių metabolitų fluxomika. Cell Metab 32 (4), 676– 688.e4. [Pubmed: 32791100]

9. Hallan S ir kt. (2017 m.) Metabolizmo ir genų ekspresijos analizė atskleidžia sumažėjusį citrinų rūgšties (TCA) ciklo reguliavimą pacientams, nesergantiems diabetu. EBioMedicine 26, 68–77. [Pubmed: 29128444]

10. Kang HM ir kt. (2015) Netinkama riebalų rūgščių oksidacija inkstų kanalėlių epitelio ląstelėse vaidina pagrindinį vaidmenį vystant inkstų fibrozę. Nat Med 21 (1), 37–46. [Pubmed: 25419705]

11. Miguel V ir kt. (2021) Inkstų kanalėlių Cpt1a per didelė ekspresija apsaugo nuo inkstų fibrozės, atkurdama mitochondrijų homeostazę. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW ir kt. (2018) PPAR ir riebalų rūgščių oksidacijos kelio pažeidimas pablogina inkstų fibrozę senėjimo metu. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y ir kt. (2011) Fenofibratas, PPAR agonistas, turi renoprotekcinį poveikį pelėms, sustiprindamas inkstų lipolizę. Kidney Int 79 (8), 871–82. [Pubmed: 21270762]

14. Lakhia R ir kt. (2018) PPAR agonistas fenofibratas padidina riebalų rūgščių oksidaciją ir susilpnina pelių policistinę inkstų ir kepenų ligą. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL ir kt. (2013) Su fenofibratu susijęs nefrotoksiškumas: dabartinių įrodymų apžvalga. Ar J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W ir kt. (2016) Mitochondrijų Sirtuino tinklas atskleidžia dinaminį SIRT{2}}priklausomą deacetilinimą reaguojant į membranos depoliarizaciją. 167 (4) langelis, 985–1000.e21. [Pubmed: 27881304]

17. Hirschey MD ir kt. (2010) SIRT3 reguliuoja mitochondrijų riebalų rūgščių oksidaciją grįžtamuoju fermento deacetilinimo būdu. Gamta 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y ir kt. (2021) Sirtuinas 3 reguliuoja mitochondrijų baltymų acetilinimą ir metabolizmą kanalėlių epitelio ląstelėse inkstų fibrozės metu. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R ir kt. (2014) MnSOD fermentinio aktyvumo reguliavimas Sirt3 sujungia mitochondrijų acetilomos signalizacijos tinklus su senėjimu ir kancerogeneze. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M ir kt. (2015) Sirtuino 3-priklausomi mitochondrijų dinaminiai patobulinimai apsaugo nuo ūminio inkstų pažeidimo. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN ir kt. (2021) Sirtuino 5 išeikvojimas pablogina mitochondrijų funkciją žmogaus proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T ir kt. (2019) Sirtuin 5 reguliuoja proksimalinių kanalėlių riebalų rūgščių oksidaciją, kad apsaugotų nuo AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [Pubmed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Mitochondrijų biogenezė sergant inkstų liga. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [Pubmed: 21355058]

24. Poyan Mehr A ir kt. (2018) De novo NAD (plus) biosintetinis sutrikimas esant ūminiam inkstų pažeidimui žmonėms. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [Pubmed: 30127395]

25. Bugarski M ir kt. (2021) NAD ir lipidų apykaitos pokyčiai skatina acidozės sukeltą ūminį inkstų pažeidimą. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M ir kt. (2019) Nikotinamidas sumažina inkstų intersticinę fibrozę slopindamas kanalėlių pažeidimą ir uždegimą. J Cell Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y ir kt. (2017) Nikotinamido mononukleotidas, NAD( plius ) pirmtakas, gelbsti su amžiumi susijusį jautrumą AKI Sirtuino 1-priklausomu būdu. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [Pubmed: 28246130]

28. Tran MT ir kt. (2016) PGC1 skatina NAD biosintezę, susiejančią oksidacinį metabolizmą su inkstų apsauga. Gamta 531 (7595), 528–32. [Pubmed: 26982719]

29. Hamanaka RB ir Chandel NS (2009) Mitochondrijų reaktyviosios deguonies rūšys reguliuoja hipoksinį signalizavimą. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [Išleista: 19781926]

30. Haase VH (2013) Hipoksijos atsakų mechanizmai inkstų audinyje. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I ir kt. (2012) Katalazės trūkumas pagreitina diabetinį inkstų pažeidimą dėl peroksisominės disfunkcijos. Diabetas 61 (3), 728–38. [Pubmed: 22315314]

32. Kameritsch P ir kt. (2021) Mitochondrijų tioredoksino reduktazės sistema (TrxR2) kraujagyslių endotelyje kontroliuoja peroksinitrito lygį ir audinių vientisumą. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y ir kt. (2020) Per didelis glutationo peroksidazės{2}} ekspresija sumažina oksidacinį stresą ir pagerina senų pelių inkstų patologiją bei proteomų remodeliavimąsi. Senstanti ląstelė 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L ir kt. (2013) MikroRNR-30e/mitochondrijų atsijungiančio baltymo 2 ašis tarpininkauja TGF- 1- sukeltai kanalėlių epitelio ląstelių-ekstraląstelinės matricos gamybai ir inkstų fibrozei. Kidney Int 84 (2), 285–96. [Pubmed: 23515048]

35. Zhou Y ir kt. (2017) UCP2 susilpnina kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę esant inkstų išemijos ir reperfuzijos pažeidimui. Ar J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [Pubmed: 28424210]

36. Zhong X ir kt. (2019) UCP2 palengvina kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę dėl lipopolisacharido sukelto ūminio inkstų pažeidimo, mažindamas ROS gamybą. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC ir kt. (2014) Genetinis taikymas arba farmakologinis NADPH oksidazės nox4 slopinimas suteikia apsaugą nuo ilgalaikės diabetinės nefropatijos. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [Pubmed: 24511132]

38. Adhikari A ir kt. (2021) Redox nanomedicina pagerina lėtinę inkstų ligą (CKD), atkuriant pelių mitochondrijas. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK ir kt. (2019) Į mitochondrijas nukreiptas peptidas SS31 susilpnina inkstų kanalėlių intersticinį pažeidimą, slopindamas mitochondrijų dalijimąsi diabetu sergančiose pelėse. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D ir kt. (2020) Į ROS reaguojantis chitozanas-SS31 provaistas, skirtas AKI gydymui, greitai pasiskirstant inkstuose ir ilgai išlaikant inkstų kanalėliuose. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L ir kt. (2017) Į mitochondrijas nukreiptas antioksidantas MitoQ pagerino kanalėlių pažeidimą, kurį sukelia mitofagija sergant diabetine inkstų liga, per Nrf2 / PINK1. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y ir kt. (2017) RIP1 autofosforilinimą skatina mitochondrijų ROS ir yra būtinas RIP3 įdarbinimui į nekrosomą. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A ir kt. (2020) Feroptozė ir nekroptozė inkstuose. Cell Chem Biol 27 (4), 448-462.

44. Chen H ir kt. (2018) RIPK3-MLKL sukeltas nekrozinis uždegimas prisideda prie AKI progresavimo iki ŠKL. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K ir kt. (2016) RIPK3 trūkumas arba kataliziškai neaktyvus RIPK1 suteikia didesnę naudą nei MLKL trūkumas pelių uždegimo ir audinių pažeidimo modeliuose. Ląstelių mirties skirtumas 23 (9), 1565–76. [Pubmed: 27177019]

46. ​​Linkermann A ir kt. (2013) RIP1-kinazės inhibitorius nekroztatinas-1 apsaugo nuo osmosinės nefrozės ir kontrasto sukeltos AKI pelėms. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [Pubmed: 23833261]

47. Wang JN ir kt. (2019) RIPK1 inhibitorius Cpd-71 susilpnina cisplatina gydytų pelių inkstų funkcijos sutrikimą, sumažindamas nekroptozę, uždegimą ir oksidacinį stresą. Clin Sci (Londonas), 133 (14), 1609–1627. [Pubmed: 31315969]

48. Shi Y ir kt. (2020) RIPK3 blokada susilpnina inkstų fibrozę folio rūgšties inkstų pažeidimo modelyje. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [Pubmed: 32542792]

49. Xiao X ir kt. (2017) Nekrotozės slopinimas susilpnina inkstų uždegimą ir intersticinę fibrozę, kurią sukelia vienašalė šlapimtakio obstrukcija. Ar J Nephrol 46 (2), 131–138? [Pubmed: 28723681]

50. Meng XM ir kt. (2018) NADPH oksidazė 4 skatina cisplatinos sukeltą ūminį inkstų pažeidimą per ROS sukeltą užprogramuotą ląstelių mirtį ir uždegimą. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM ir kt. (2015) NLRP3 uždegimų redokso reguliavimas: ROS kaip trigeris ar efektorius? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K ir kt. (2016) Kaspazė-1, bet ne kaspazė-3, skatina diabetinę nefropatiją. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N ir kt. (2019) Gastrino D skilimas kaspazės -11 skatina kanalėlių epitelio ląstelių piroptozę ir IL-18 išsiskyrimą su šlapimu ūminio inkstų pažeidimo atveju. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [Pubmed: 31405732]

54. Zhang Z ir kt. (2018) Kaspazės -11-sukelta kanalėlių epitelio piroptozė yra kontrasto sukelto ūminio inkstų pažeidimo pagrindas. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ ir kt. (2019) Kaspazė-11 skatina inkstų fibrozę, skatindama IL-1 brendimą, aktyvindama kaspazę-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [Pubmed: 30382182]

56. Lei Y ir kt. (2019) Interleukinas{2}} Nutukusių pelių, sergančių 2 tipo diabetu, lėtinės inkstų ligos slopinimas. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H ir kt. (2008) IL-18 prisideda prie inkstų pažeidimo po išemijos ir reperfuzijos. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [Pubmed: 18815244]

58. Deng F ir kt. (2019) Mioinozitolio oksigenazės ekspresijos profilis moduliuoja patogeninę ferroptozę proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [Pubmed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP ir kt. (2014) Ferroptozės reguliatoriaus Gpx4 inaktyvavimas sukelia ūminį inkstų nepakankamumą pelėms. Nat Cell Biol 16 (12), 1180-91. [Pubmed: 25402683]

60. Mao C ir kt. (2021) Autoriaus pataisymas: DHODH tarpininkaujama ferroptozės apsauga yra tikslingas vėžio pažeidžiamumas. Nature 596 (7873), E13. [Pubmed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D ir kt. (2017) Ferroptozė, bet ne nekroptozė, yra svarbi nefrotoksinės folio rūgšties sukeltai AKI. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [Pubmed: 27352622]

62. Kim S ir kt. (2021) Korekcija: ferroptozės apibūdinimas inkstų kanalėlių ląstelių mirtyje diabetinėmis sąlygomis. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z ir kt. (2020) XJB-5–131 slopino ferroptozę kanalėlių epitelio ląstelėse po išemijos ir reperfuzijos pažeidimo. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T ir kt. (2021) Transkripto masto asociacijos analizė identifikuoja DACH1 kaip inkstų ligos rizikos geną, kuris prisideda prie fibrozės. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y ir kt. (2021) Vienas genetinis lokusas kontroliuoja tiek DPEP1 / CHMP1A ekspresiją, tiek inkstų ligos vystymąsi per ferroptozę. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Medicinos departamentas, Inkstų elektrolitų ir hipertenzijos skyrius, Pensilvanijos universitetas, Filadelfija, PA, JAV.

2. Genetikos skyrius, Pensilvanijos universitetas, Perelmano medicinos mokykla, Filadelfija, PA 19104, JAV