Pirma dalis Hemo oksigenazės{0}}, kaip imunomoduliatoriaus sergant inkstų ligomis, vaidmuo

Abstraktus

Baltymų hemo oksigenazė (HO)-1 buvo susijusi su daugelio imunologinių procesų reguliavimu. Gerai žinoma, kad inkstų pažeidimą veikia imuniniai mechanizmai ir kad įvairios inkstų ligos formos gali būti autoimuninės ligos pasekmė. Šiame tyrime išsamiai aprašomas HO-1 vaidmuo gydant inkstų ligas ir pateikiami naujausi stebėjimai apie HO-1 poveikį imuniniams keliams ir atsakams tiek imuninės sistemos sukeltų ligų formų modeliuose, tiek gyvūnų modeliuose. stacionarinės studijos.

Raktažodžiai

hemo oksigenazė; inkstas; imuniteto pažeidimas.

Spustelėkite čia, kad gautumėteCistanche nauda

Įvadas Hemo oksigenazė (HO)-1 buvo susieta su imunologinių ir patofiziologinių procesų, tokių kaip uždegimas, apoptozė ir citoprotekcija, reguliavimu, daugiausia per jos pasroviui esančias efektorines molekules, anglies monoksidą, bilirubiną ir biliverdiną. Uždegimas ir autoimuninės ligos yra pagrindiniai inkstų ligos veiksniai. Inkstuose glomerulų kapiliarai gali tapti uždegimo taikiniais ir galiausiai sukelti sunkų ir negrįžtamą audinių pažeidimą. HO-1 dalyvavimas imuninės sistemos sukeltos inkstų pažeidimo formose buvo plačiai ištirtas. Šiame tyrime išsamiai aprašomas galimas HO-1, kaip imunologinių mechanizmų, skatinančių ligos pasireiškimą ir progresavimą, tarpininko vaidmuo sergant įvairiomis inkstų pažeidimo formomis.

Įvairios inkstų pažeidimo formos dažniausiai atsiranda dėl inkstų glomerulų pažeidimo. Žinoma, kad inkstų glomerulai dėl savo labai specializuotos struktūros ir funkcijos yra ypač pažeidžiami. Trumpai tariant, glomerulas (1 pav.) yra trijų ląstelių struktūra, apsupta glomerulų (Bowmano) kapsulės. Endotelio ląstelės iškloja glomerulų bazinės membranos (GBM) luminalinę pusę; epitelio ląstelės, taip pat žinomos kaip podocitai, yra pritvirtintos prie išorinio GBM paviršiaus; o mezangialinės ląstelės palaiko kapiliarų kilpas. Glomeruli sudaro sudėtingą mikrokraujagyslių sluoksnį, glomerulų kuokštelį, kuris veikia kaip labai selektyvus plazmos filtras, išlaikant didelės molekulinės masės molekules ir ląsteles apyvartoje (1 pav.).

HO-1 ir IgA nefropatija

IgA nefropatija yra lėtinio glomerulonefrito forma, kuriai būdingas IgA imuninių kompleksų nusėdimas glomeruluose. Tai labiausiai paplitusi glomerulonefrito forma visame pasaulyje (1]. Dauguma atvejų yra idiopatiniai, tačiau pastaraisiais metais atsiranda antrinės ligos formos po įvairių infekcijų (Haemophilus para in. influenza, ŽIV citomegalovirusas)[2].

Simptomai yra makroskopinė hematurija, paprastai prasidėjusi praėjus vienai ar dviem dienoms po afebrilaus infekcinio epizodo, taip imituojanti infekcinį glomerulonefritą. Pacientų, sergančių lgA, šlapimo analizė aptiko deformuotų raudonųjų kraujo kūnelių ir kartais raudonųjų kraujo kūnelių. Lengva proteinurija (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Patogeninis mechanizmas, sukeliantis IgA nefropatiją, lieka nežinomas, tačiau sukaupti įrodymai lėmė „keturių smūgių hipotezę“, pradedant nenormaliu IgA (galaktozės trūkumo IgA1) glikozilinimo modeliu, pasireiškiančiu padidėjusiu prastai O-galaktozilinto lgA1 (gd) kiekiu. -lgA1) kraujotakoje, o tai sukelia cirkuliuojančių autoantikūnų gamybą ir dėl to imuninių kompleksų susidarymą bei nusėdimą mezangiume [4,5].

IgA nefropatijos diagnozė patvirtinama atliekant inkstų biopsiją ir imunofluorescencijos metodiką, kurios metu atskleidžiamos granuliuotos IgA ir komplemento faktoriaus 3 (C3) sankaupos, esančios mezangiume su proliferacinių ar nekrozinių segmentinių pažeidimų židiniais. Tačiau mezangialgA sankaupos laikomos nespecifinėmis ir gali būti aptinkamos esant daugeliui kitų sutrikimų, tokių kaip su imunoglobulinu A susijęs vaskulitas, ŽIV infekcija, psoriazė, plaučių vėžys ir keletas kitų jungiamojo audinio sutrikimų. Inkstų audinio pjūvių, gautų iš IgA pacientų, tyrimas elektroniniu mikroskopu parodė padidėjusį ląstelėjimą ir padidėjusį mezangiumo matricą, neutrofilų endokapiliarinį proliferaciją ir subendotelio nuosėdas. Galiausiai, normalūs komplemento faktorių kiekiai nustatomi imunologiniais tyrimais, o padidėjusi lgA koncentracija plazmoje kartais gali būti aptikta naudojant serumo elektroforezę (6).

Cistanche papildai ir Cistanche tabletės

Azoto oksidas (NO) ir pažangūs oksidacijos baltymų produktai (AOPP) yra stiprūs oksidacinio streso žymenys, o padidėjusi jų koncentracija nustatyta sunkia IgA glomerulopatija sergančių pacientų serumo mėginiuose [7]. Nakamura ir kt. palygino IgA nefritu sergančius pacientus su sveikais kontroliniais pacientais, atskleidė, kad IgA oksidacinio streso poveikis buvo žalingas inkstų pažeidimo progresavimui [8]. Tai gali būti dėl nepakankamos superoksido dismutazės (SOD) ekspresijos ir dėl to paūmėjusio audinių pažeidimo dėl reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) pašalinimo gebėjimo slopinimo (10). Be to, tyrimais nustatytas pasikartojantis HO-1 geno promotoriaus dinukleotido guanozino timino (GT) polimorfizmas, dėl kurio padidėja HO-1 ekspresija, kai GT ilgis yra trumpesnis (S-alelis), o ne tada, kai jis yra ilgesnis (L-alelis). Šie du skirtingi aleliai gali turėti įtakos daugelio skirtingų inkstų ligų atsiradimui ir progresavimui [9], o keli tyrimai parodė tiesioginį ryšį tarp trumpų (GT)n pasikartojimų ir didesnio HO-1 indukcijos greičio, kuris skatina IgA nefropatijos progresavimas [10].

Po intravaskulinės hemolizės išsiskiria laisvasis hemas, natūralus HO-1 substratas ir galingas komplemento kaskados aktyvatorius. Pranešta, kad hemas aktyvuoja alternatyvų komplemento kelią [11], todėl gali būti susijęs su komplemento sukelta inkstų pažeidimu [12]. Laisvas hemas įtakoja įgimtą imuninį atsaką aktyvindamas į Toll panašų receptorių 4 ir nuo ROS priklausomus kelius, o tai savo ruožtu per sudėtingus signalizacijos kelius skatina priešuždegiminių citokinų ekspresiją. Be to, hemo skilimo šalutiniai produktai (CO, biliverdinas, bilirubinas) ir HO-1 yra pagrindinės molekulės, reguliuojančios priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10 [13], sekreciją (2 pav.). Kita vertus, daugelis priešuždegiminių fermentų, tokių kaip ciklooksigenazė-2 (COX-2) ir indukuojama azoto oksido sintazė (iNOS), yra hemoproteinai, kurių funkcijos gali būti sutrikusios dėl nepakankamo laisvojo hemo. hemą katalizuoja HO-1 [14]. Mikro ir (arba) makroskopinė hematurija yra tipiškas IgA nefropatijos simptomas, rodantis galimą HO-1 indukciją glomeruluose [15]. Ankstesniame tyrime buvo naudojamos įvairios hemino koncentracijos glomerulų HO-1 ekspresijai in vitro sukelti ir pranešta, kad kai hemino koncentracija pasiekė kritinį 200 µM lygį, HO-1 ekspresija pradėjo mažėti. Tai iš dalies galima paaiškinti tuo, kad įvairios glomerulų ligos formos pasižymi padidėjusiu laisvųjų radikalų (OH−), vandenilio peroksido (H2O2) ir aktyvaus Fe kiekiu.^{2 plius}. Jie gali būti dar labiau sustiprinti dėl H O hemo degradacijos; todėl gali prireikti HO-1 išraišką ribojančio mechanizmo [16].

Klinikinė IgAN eiga yra labai įvairi. Daugeliu atvejų liga nepastebima ir nereikalauja gydymo. Svarbiausi parametrai, turintys įtakos ligos progresavimui, yra proteinurijos laipsnis, nekontroliuojama hipertenzija ir histopatologiniai biopsijų pažeidimai [17].

Paciento įvertinimas paprastai atliekamas naudojant "IgA nefropatijos prognozavimo įrankį" (IIgAN-PT), kuriame naudojami tokie parametrai kaip histologiniai radiniai, eGFR, proteinurijos laipsnis, kraujospūdžio reikšmė, vaistai prieš biopsiją ir demografiniai duomenys (lytis, amžius, etninė priklausomybė). ) įvertinti individualią penkerių metų inkstų progresavimo iki galutinės inkstų ligos stadijos (ESRD) riziką. Nepriklausomai nuo IIgAN-PT rezultatų, visi pacientai turi gauti palaikomąjį hipertenzijos ir proteinurijos gydymą. Palaikomąjį gydymą sudaro vaistai, kurie slopina renino ir angiotenzino aksoną, pvz., angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF) [18]. Tai sumažina sisteminį ir intraglomerulinį kraujospūdį, taigi ir glomerulų pažeidimą dėl hipertenzijos, ir sumažina proteinurijos laipsnį. Jei paciento eGFR didesnis nei 30 ml/min/1,73 m², natrio ir gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) pridėjimas prie jų gydymo gali dar labiau sumažinti proteinuriją [19]. Galiausiai, dėl toksinio poveikio steroidų vartojimas palaikomas tik tais atvejais, kai greitai susilpnėja inkstų funkcija ir nekontroliuojamai didėja proteinurija [20].

HO-1 ir membraninė nefropatija (MN)

MN yra autoimuninė glomerulų liga ir pagrindinė suaugusiųjų nefrozinio sindromo priežastis. Simptomai yra klastinga edemos pradžia, ryški proteinurija su lengvomis šlapimo nuosėdomis, normali arba blogėjanti inkstų funkcija ir normalus arba padidėjęs kraujospūdis 21]. Spontanišką remisiją galima pastebėti apie 30 procentų pacientų. Daugeliu atvejų (apie 70 proc.) MN nurodoma kaip idiopatinė. Tokiais atvejais antikūnai prieš M tipo fosfolipazės A2 receptorių (PLA2R), randami podocituose, yra susieti su tuo specifiniu lokusu ir in situ sudaro imuninius kompleksus, kurie aktyvuoja komplemento membranos atakos kompleksą (MAC, C5b-9). Tačiau MN taip pat gali išsivystyti kaip antrinis MN dėl specifinio etiologinio veiksnio. Pagrindinės priežastys yra solidiniai navikai (plaučių, storosios žarnos, tiesiosios žarnos, inkstų, krūties skrandžio), autoimuninės ligos ir mikrobinės infekcijos. Tiesą sakant, srityse, kuriose yra endeminių infekcijų, tokių kaip maliarija ar šistosomozė, pastaroji bus pagrindinė MN priežastis [21].

MN diagnozė taip pat pagrįsta inkstų biopsija. Optinė mikroskopija atskleidžia difuzinį GBM sustorėjimą kaip reakciją į imuninių kompleksų subepitelinį susidarymą. Ląstelių hiperplazijos ar uždegiminių ląstelių neaptikta. Glomerulų bazinė membrana sustorėja vienalyčiai, bet palaipsniui sukuria išsikišimus į subepitelinę erdvę, kuri galiausiai apima ir integruoja į ją imuninius kompleksus. Imunofluorescencija aptinka granuliuotas lgG ir C3 nuosėdas išilgai rūsio mem. branas, o elektroninė mikroskopija atskleidžia difuzinį podocitų pėdos procesų išblukimą, taip pat tankius nuosėdas subepitelinėje srityje (21). Heymann ir kt. pirmą kartą aprašė eksperimentinį MN žiurkės modelį, kuriame buvo nustatytas imuninių kompleksų patogeninis vaidmuo. patvirtinta (22]).Heymann nefritas (HN) buvo sukeltas žiurkėms suleidus proksimalinių kanalėlių šepetėlio krašto antigenus (aktyvus HN) arba atitinkamus antikūnus (pasyvus HN). proksimalinio kanalėlio ir podocitų pėdų procesų žiurkėms (23]. Aktyvaus ir pasyvaus HN tyrimai įrodė, kad subepitelio nuosėdos susidaro in situ prieš konstitucinį endogeninį antigeną, o ne per cirkuliuojantį imuninį kompleksą 24). HN modelis leido mokslininkams nustatyti svarbų komplemento sukelto citotoksiškumo vaidmenį podocitų pažeidime ir proteinurijoje šiame modelyje. Ankstyvieji HN tyrimai parodė, kad C3 ir C5b-9 kartu yra imuninėse sankaupose. Be to, buvo įrodyta, kad podocitai, kurie buvo pasyvių HN žiurkių šlapime, buvo padengti C5b-9 [25]. HN progresavimas koreliavo su nuolatiniu C5b-9 išsiskyrimu su šlapimu, o tai rodo nuolatinį komplemento aktyvavimą GBM.

Herba Cistanche

Su membrana susieti baltymai, žinomi kaip komplemento reguliuojantys baltymai (CRP), pašalina komplemento aktyvaciją, taigi ir MAC susidarymą bei lizę. Gerai žinomas CRP yra skilimo greitinantis faktorius (DAF, CD55). DAF pagreitina C3 ir C5 konvertazių skilimą ir taip apriboja MAC susidarymą [26]. Žiurkėms kiti CRP yra Crry ir CD59 [26]. DAF ekspresijos tyrimai su žiurkėmis atskleidė konstitucinę DAF ekspresiją tik podocituose [27]. Norint ištirti apsauginį DAF vaidmenį komplemento sukeltame podocitų pažeidime, ankstesniame tyrime buvo sukurtas transgeninis žiurkių DAF išeikvojimo modelis (Daf −/−) [28]. Histologiniai, klinikiniai ir biocheminiai tyrimai (kreatinino kiekis, albuminurija, šlapimo albumino ir šlapimo kreatinino santykis) Daf plus / plus ir Daf -/- žiurkėms neparodė reikšmingų skirtumų prieš skiriant komplementą fiksuojančius antikūnus anti-Fx1A. Paskyrus anti-Fx1A, proteinurijos lygis buvo žymiai padidėjęs Daf −/− žiurkėms. Imunofluorescencinis dažymas žiurkėms, gavusioms anti-Fx1A, parodė didesnį C3 nusėdimą Daf -/- žiurkėms nei Daf plus / plus žiurkėms, o tai rodo apsauginį DAF vaidmenį podocitų komplemento sukeltame pažeidime [28]. Keletas tyrimų parodė, kad HO-1 padidina DAF reguliavimą, o tai savo ruožtu sumažina komplemento aktyvavimą ir komplemento sukeltą žalą [16]. Šiame kontekste HO-1 indukcija galėtų būti naudinga priemonė kaip galima gydymo strategija nuo komplemento sukelto glomerulonefrito dėl jo imunomoduliacinio poveikio, įskaitant DAF indukciją.

Norėdami ištirti anksčiau minėtas HO-1 savybes, Wu ir kt. naudojo eksperimentinį sukeltos MN sukeltos MN gyvūnų modelį BALB/c pelėms, į veną įvedant katijoninį galvijų serumo albuminą ir suskirstant gyvūnus į tris grupes. Pirmoji grupė buvo gydoma kas savaitę intraperitoniniu būdu skiriant kobalto protoporfiriną ​​(CoPP), HO-1 induktorių; antrasis su alavo protoporfirinu (SnPP), HO-1 inhibitoriumi; o trečias su fiziologiniu tirpalu. MN-CoPP grupėje buvo padidėjęs HO-1 reguliavimas ir akivaizdžiai pagerėjo simptomai (sumažėjo proteinurija ir normalizavosi serumo albumino ir cholesterolio kiekis). Gydymas CoPP taip pat žymiai sumažino anti-cBSA antikūnų gamybą serume. Nors imunofluorescencinis dažymas išliko teigiamas visoms trims grupėms, MN-CoPP grupė pasižymėjo mažesniu intensyvumu glomerulų membranoje ir sumažino C3 nuosėdas kitose dviejose grupėse, ypač MN-SnPP grupėse. Oksidacinio streso žymenų, tokių kaip tiobarbitūro rūgštimi reaktyviųjų medžiagų (TBARS), koncentracijos buvo įvertintos tiek serume, tiek inkstuose ir nustatyta, kad jos yra žymiai didesnės ne MN pelėms, tačiau buvo įvertinti reikšmingi skirtumai tarp MN-CoPP grupės. ir MN-SnPP grupė. Gydymas CoPP sumažino oksidacinio streso žymenis tiek serume, tiek inkstuose, o tai rodo, kad HO-1 gali turėti antioksidacinį poveikį vietiniu ir sisteminiu lygiu [29].

Atrodo, kad komplemento aktyvinimas sukelia ROS podocituose, kurie patiria mitochondrijų disreguliavimą MN [24]. Piroptozė yra neseniai nustatytas reguliuojamos ląstelių mirties tipas, atsirandantis po bakterinių ar virusinių infekcijų (40). Sudėtingi signalizacijos keliai, įskaitant uždegiminių ir priešuždegiminių citokinų aktyvavimą, suaktyvina kaspazę-1 ir dėl to susidaro poros ant membranų, dėl to miršta ląstelės ir pertekliniai priešuždegiminiai citokinai bei ROS [30]. Wang ir kt. aprašė komplemento sukeltą piroptozę podocituose su tuo pačiu metu vykstančia mitochondrijų depoliarizacija ir ROS gamyba. ROS gamybos blokavimas atšaukė komplemento sukeltą piroptozę. MN glomerulų imunohistochemija patvirtino su piroptoze susijusių baltymų, tokių kaip kaspazė-1 ir gastrinas D (GSDMD), taip pat sinaptopodino, su aktinu susijusio baltymo, randamo podocituose, bendrą lokalizaciją. Be to, C3a ir C5a skatino per didelę kaspazės-1 ir GSDMD ekspresiją podocituose in vitro ir paveikė ląstelių membranų vientisumą bei podocitų mitochondrijų membranų depoliarizaciją. Kai MN pacientų podocitai buvo inkubuojami su pagrindinių piroptozės molekulių inhibitoriais, C3a ir C5a neturėjo įtakos podocitų membranos vientisumui [31].

Cistanche ekstraktas

Naujausi tyrimai įvertino HO-1 vaidmenį blokuojant piroptozę. Atrodo, kad anglies monoksidas (CO), kaip šalutinis hemino HO-1 katalizės produktas, blokuoja kaspazės -1 aktyvaciją tiesiogiai slopindamas jos induktoriaus molekulę NLRP3-ASC [32,33] . Su NFE2-susijęs faktorius (Nrf2) yra transkripcijos faktorius, reguliuojantis ląstelių antioksidacinį atsaką į oksidacinį stresą, sukeldamas antioksidantų ir citoprotekcinių molekulių, iš kurių viena yra HO-1 [34], ekspresiją. Sirtuinas yra deacetilazės baltymas, būtinas podocitų citoskeleto vientisumui [35]. Atrodo, kad streso sąlygomis sirtuinas sukelia per didelę Nrf2 ekspresiją, dėl kurios podocituose pablogėja HO-1 ekspresija [36]. Pelių inkstų išemijos/reperfuzijos (I/R) pažeidimo modelyje Diao ir kt. ištyrė su NF-E2-susijusio faktoriaus/hemo oksigenazės-1 (Nrf2/HO-1), kaip apsauginio faktoriaus nuo piroptozės, vaidmenį [37]. Baltymų arginino metilinimo transferazė 5 (PRMT5) yra susijusi su daugybe fiziologinių ir patologinių būklių, įskaitant embriono vystymąsi, audinių homeostazę ir piktybinius navikus [38]. PRMT5 yra susijęs su I / R sukelta ROS gamyba. Dėl jo slopinimo padidėjo Nrf2/HO-1 reguliavimas, sumažėjo oksidacinio streso žymenys ir sumažėjo audinių pažeidimas [37].

Labai kintama MN eiga lemia individualų jo gydymą, atsižvelgiant į inkstų funkcijos sutrikimo progresavimo riziką. Spontaniška remisija gali pasireikšti maždaug 30 procentų pacientų; tačiau visi pacientai, kuriems yra proteinurija, turi būti gydomi angiotenzino receptorių blokatoriumi (ARB) arba AKF 3–6 mėnesius. Remiantis naujausiomis MN gydymo gairėmis, prieš gydymą ir gydymo metu visiems pacientams turi būti nustatytas antikūnų prieš M tipo fosfolipazės A2 receptorius (PLA2R) kiekis kraujyje, nes pacientui, kurio pradinis teigiamas rezultatas, nėra antikūnų prieš PLA2R. testas rodo remisiją. Kortikosteroidų ir ciklofosfamido skyrimas kartu su palaikomuoju gydymu rekomenduojamas pacientams, kuriems yra sunkus nefrozinis sindromas ir greitai susilpnėja inkstų funkcija ligos pradžioje [39]. Vidutinės ar didelės rizikos pacientams, jei remisija nepasiekiama per šešis palaikomojo gydymo mėnesius, gali būti taikomas imunosupresinis gydymas rituksimabu, kalcineurino inhibitoriais (CNI) ir kortikosteroidais bei ciklofosfamidu, nebent tai yra kontraindikacija dėl sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo, difuzinės intersticinės fibrozės. arba pasikartojančios infekcijos [18].

Nuorodos

1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropatija. J. Am. Soc. Nefrolis. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Julianas, BA; Novakas, J.; Rizk, DV antrinė IgA nefropatija. Kidney Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendeckis, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Pirminė IgA nefropatija: dabartiniai iššūkiai ir perspektyvos. Tarpt. J. Nefrolis. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. IgA nefropatijos biomarkeriai, pagrįsti daugybine patogeneze. Clin. Exp. Nefrolis. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotzas, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Virėjas, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. Serumo imunoglobulino A O ir N-glikozilinimas yra susijęs su IgA nefropatija ir glomerulų funkcija. J. Am. Soc. Nefrolis. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]

6. Yau, T.; Korbetas, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Oksfordo IgA nefropatijos klasifikacija: retrospektyvi analizė. Esu. J. Nefrolis. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gaussonas, V.; Motu, N.; Cardoso, C.; Noelis, LH; Guerin, AP; Londonas, GM; ir kt. Ankstyva IgA nefropatijos progresavimo prognozė: proteinurija ir AOPP yra stiprūs prognostiniai žymenys. Kidney Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaja, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Mazgas, K. Naudingas olmesartano ir temokaprilio poveikis šlapimo kepenų tipo riebalų rūgštis surišančių baltymų kiekiui normalios kraujospūdžio pacientams, sergantiems imunoglobino A nefropatija. Esu. J. Hipertenzija. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Funkcinio hemo oksigenazės-1 geno promotoriaus polimorfizmo susiejimas su policistine inkstų liga ir IgA nefropatija. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. Išjungta. Publ. Euras. Surinkite. Transpl. Eur. Ren. doc. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]

10. Smakras, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Džeonas, JAV; Daryk, JY; Parkas, JW; ir kt. Hemo oksigenazės{1}} genotipas yra IgA nefropatijos inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnys diagnozuojant, o tai yra stiprus mirtingumo rodiklis. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merlė, NS; Griunenvaldas, A.; Radžaratnamas, H.; Gnemmi, V.; Frimatas, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Ne, R.; ir kt. Intravaskulinė hemolizė suaktyvina komplementą per be ląstelių hemo ir hemo pakrautas mikrovezikules. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimat, M.; Tabarinas, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Papildyti aktyvavimą hemu kaip antrinį atipinio hemolizinio ureminio sindromo poveikį. Kraujas 2013, 122, 282–292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Ma, K.; Hanas, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Dingas, Z.; Daina, L.; Liu, C. Hemo oksigenazės -1 imunomoduliacinis poveikis inkstų ligoms. Priekyje. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Goselinas, R.; Dženė, V.; Soares, MP Ląstelių apsaugos hemo oksigenaze mechanizmai-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikolis. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]

15. Šepardas, M.; Dhulipala, P.; Kabarija, S.; Abraomas, NG; Lianos, EA Hemo oksigenazės{1}} lokalizacija žiurkės nefrone. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]

17. Detsika, MG; Lianos, EA Hemo oksigenazės-1 (HO-1) komplemento aktyvinimo reglamentas esant inkstų pažeidimui. Antioksidantai, 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattranas, Kolumbija; Virėjas, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Robertsas, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; ir kt. Oksfordo IgA nefropatijos klasifikacija 2016 m.: IgA nefropatijos klasifikacijos darbo grupės atnaujinimas. Kidney Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]

18. Rovinas, BH; Adleris, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Virėjas, HT; Fervenza, FC; Gibsonas, KL; Glassock, RJ; ir kt. KDIGO 2021 m. glomerulų ligų valdymo gairių santrauka. Kidney Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT-2 slopinimas sergant IgA nefropatija: naujas priežiūros standartas? Kidney Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]

20. Inkstų liga: pasaulinių rezultatų gerinimas Glomerulinių ligų darbo grupė. KDIGO 2021 m. glomerulų ligų valdymo klinikinės praktikos gairės. Kidney Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]

21. Keris, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Pirminė membraninė nefropatija: išsami apžvalga ir istorinė perspektyva. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]

22. Heymann, W.; Hackelis, DB; Harwood, S.; Wilsonas, SG; Hunter, JL. Nefrozinio sindromo atsiradimas žiurkėms naudojant Freundo adjuvantus ir žiurkių inkstų suspensijas. Proc. Soc. Exp. Biol. Vaistas. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Heymann nefrito antigeninis kompleksas: Megalinas (gp330) ir RAP. J. Am. Soc. Nefrolis. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]

24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Eksperimentinė membraninė nefropatija redux. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Ma, H.; Sandoras, DG; Beck, LH, Jr. Komplemento vaidmuo sergant membranine nefropatija. Semin. Nefrolis. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miwa, T.; Daina, WC membranos komplemento reguliuojantys baltymai: įžvalgos iš tyrimų su gyvūnais ir svarba žmonių ligoms. Tarpt. Imunofarmakolas. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spileris, OB; Sent Jonas, PL; Haas, M.; Hack, BK; Renas, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; ir kt. Skilimą greitinančio faktoriaus ekspresija žiurkės inkstuose apsiriboja podocitų viršūniniu paviršiumi. Kidney Int. 2002, 62, 2010–2021 m. [CrossRef]

28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Naujo skilimo greitinančio faktoriaus (DAF) išmušamos žiurkės modelio sukūrimas, naudojant sugrupuotus reguliariai tarpais esančius trumpus palindrominius pasikartojimus, (CRISPR) / susijusį baltymą 9 (Cas9), genomo redagavimą. Transgenic Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Linas, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Linas, SH; Sytwu, HK Melatoninas sustiprina endogeninę hemo oksigenazę-1 ir slopina imuninį atsaką, kad pagerintų eksperimentinę pelių membraninę nefropatiją. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]

30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tangas, L.; Pengas, C.; Chen, X. Piroptozė: mechanizmai ir ligos. Signalo perdavimas. Tikslas. Ten. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; ir kt. Komplementas sukelia podocitų piroptozę sergant membranine nefropatija, tarpininkaudamas mitochondrijų disfunkcijai. Ląstelių mirtis Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Ši, J.; Zhao, Y.; Vangas, K.; Ši, X.; Wang, Y.; Huangas, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. GSDMD skilimas uždegiminėmis kaspazėmis lemia piroptotinę ląstelių mirtį. Gamta 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Daina, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; ir kt. Egzogeninis anglies monoksidas apsaugo nuo mitochondrijų DNR sukeltos hipokampo piroptozės hemoraginio šoko ir gaivinimo modelyje. Tarpt. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, pagrindinis reguliuojamos ląstelių mirties ir uždegimo moduliatorius. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetinis reguliavimas per SIRT1 podocituose. Curr. Hipertenzija. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Advanced glikacijos galutiniai produktai sukelia oksidacinį stresą per Sirt1 / Nrf2 ašį, sąveikaudami su AGE receptoriais diabetinėmis sąlygomis. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. PRMT5 slopinimas susilpnina oksidacinio streso sukeltą piroptozę suaktyvindamas Nrf2/HO-1 signalo kelią inkstų išemijos ir reperfuzijos pažeidimo pelės modelyje. Oksidacinis med. Ląstelė. Longevas. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kimas, H.; Ronai, ZA PRMT5 funkcija ir taikymas vėžiui. Ląstelių įtampa, 2020, 4, 199–215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; ir kt. STARMEN tyrimas rodo, kad pirminės membraninės nefropatijos atveju gydymas kortikosteroidais ir ciklofosfamidu yra geresnis už nuoseklų gydymą takrolimuzu ir rituksimabu. Kidney Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 ir Maria G. Detsika 2,

1. Nefrologijos skyrius, Medicinos mokykla, Atėnų nacionalinis ir Kapodistrijos universitetas, Aretaieion universiteto ligoninė, 11528 Atėnai, Graikija

2. 1-asis kritinės sveikatos medicinos ir plaučių paslaugų skyrius, GP Livanos ir M Simou laboratorijos, Evangelismos ligoninė, Atėnų nacionalinis ir Kapodistrijos universitetas, 10675 Atėnai, Graikija