ANTRA DALIS Feniletanolio glikozidai apsaugo miokardo hipertrofiją, kurią sukelia pilvo aortos susiaurėjimas naudojant ECE 1 demetilinimo slopinimą ir PI3K PKB ENOS kelio gerinimą

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Norėdami gauti pirmąją dalį, spustelėkite čia

Ankstesniame tyrime nustatėme, kad ECE{0}} demetilinimas veikė hipertenziją ir gali turėti įtakos ET-1 gamybai [13]. Atitinkamai, mes pasidomėjome, ar CPhG(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)paveiktų ECE demetilinimo lygį-1. Kaip parodyta 7 paveiksle, palyginti su fiktyviąja grupe, ECE-1 metilinimo lygis miokardo audinyje AAC grupėje žymiai padidėjo. Tuo pačiu metu jis buvo žymiai sumažintas AC 125, 250 ir 500 mg/kg grupėse, palyginti su AAC grupe. -e ECE-1 geno demetilinimo lygis AC 125 mg/kg grupėje buvo žymiai didesnis nei AV grupėje; AC 125 mg/kg grupėje reikšmingo skirtumo nebuvo, tačiau reikšmingas kritimas buvo 500 mg/kg AC grupėje, lyginant su AV grupe.

3.7. CPhGs(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)Po AAC sumažėjo ECE{0}} raiška žiurkių miokardo audiniuose.

Norėdami geriau suprasti ECE-1 metilinimo poveikį, aptikome mRNR, baltymų ir ECE-1 imunohistochemijos ekspresiją miokardo audinyje. Kaip parodyta 8 paveiksle, palyginti su fiktyviąja grupe, santykiniai ECE-1 mRNR ekspresijos lygiai, santykiniai baltymų ekspresijos lygiai ir vidutinis miokardo imunohistochemijos plotas AAC grupėje buvo žymiai sumažintas. 8(c) paveiksle matyti, kad, palyginti su AAC grupe, santykiniai ECE-1 mRNR ekspresijos lygiai buvo reikšmingai sumažėję AC 250 ir 500 mg/kg grupėse; lyginant su AV grupe, jie buvo žymiai didesni AC 125 ir 250 mg/kg grupėse, tačiau reikšmingai nesiskyrė AC 500 mg/kg grupėje. Tuo tarpu, kaip matyti 8(a) ir 8(b) paveiksluose, palyginti su AAC grupe, santykiniai ECE-1 baltymo ekspresijos lygiai buvo reikšmingai sumažėję AC 250 ir 500 mg/kg grupėje; tačiau AC 250 ir 500 mg/kg grupėje jie reikšmingai nesiskyrė nuo AV grupės. 8(d) ir 8(e) paveikslai rodo, kad, palyginti su AAC grupe, ECE-1 ekspresijos plotas žiurkių miokardo audinyje buvo žymiai sumažintas AC 125, 250 ir 500 mg/kg grupėje. ; tačiau, palyginti su AV grupe, jis buvo žymiai didesnis AC 125 ir 250 mg/kg grupėse ir neparodė reikšmingo skirtumo AC500 mg/kg grupėse.

3.8. CPhGs(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)Sumažino plazmos ET{0}} lygį žiurkėms po AAC.

Taip pat ELISA metodu išmatavome ET-1 koncentraciją plazmoje žiurkėms, kaip parodyta 9 paveiksle, palyginti su fiktyviąja grupe, ET-1 koncentracija plazmoje AAC grupėje buvo žymiai padidėjusi. Tuo tarpu ET-1 koncentracija plazmoje rodė didėjančią tendenciją AC 125 mg/kg grupėje, tačiau reikšmingo skirtumo AC 250 ir 500 mg/kg grupėse, palyginti su AV grupe, neparodė. 3.9. CPhGs(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)Padidėjo PI3K / PKB / eNOS kelio išraiška žiurkėms po AAC. PI3K/PKB/eNOS yra svarbus būdas miokardo hipertrofijos procese ir turi svarbų ryšį su ET-1 [14–16]. Todėl mes toliau aptikome PI3K / PKB / eNOS kelio baltymų ekspresijos lygius žiurkės miokardo audinyje. Kaip parodyta 10 paveiksle, palyginti su fiktyvi grupe, giminaitisp-PI3K, p-PKB ir p-eNOS baltymų ekspresijos lygis AAC grupėje žymiai sumažėjo; tačiau, palyginti su AAC grupe, santykinis p-PI3K ekspresijos lygis buvo reikšmingai padidėjęs AC 250 ir 500 mg/kg grupėse. Tuo pačiu metu santykiniai ekspresijos lygiai rodė mažėjimo tendenciją AC 125 mg/kg grupėje ir neparodė reikšmingo skirtumo AC 250 ir 500 mg/kg grupėse, palyginti su AV grupe. Kaip parodyta 10 (b) paveiksle, palyginti su AAC grupe, santykiniai p-PKB ekspresijos lygiai žymiai padidėjo AC 250 ir 500 mg/kg grupėje. Tuo tarpu jie buvo žymiai mažesni AC 125 mg/kg grupėje ir reikšmingai nesiskyrė AC 250 ir 500 mg/kg grupėse, palyginti su AV grupėmis. Kaip parodyta 10 (c) paveiksle, palyginti su AAC grupe, santykinis p-eNOS ekspresijos lygis buvo reikšmingai padidėjęs AC 125, 250 ir 500 mg/kg grupėse; tačiau, palyginti su AV grupe, santykiniai ekspresijos lygiai reikšmingai mažėjo AC 125 ir 250 mg/kg grupėse, tačiau reikšmingo skirtumo AC 500 mg/kg grupėje neparodė.

CISTANCHE NAUDA

4. Diskusija

Palyginti su hipertenzija sergančiais pacientais, hipertenzija ir širdies hipertrofija sergantiems pacientams 6-8 kartų didesnė ūminio miokardo infarkto, lėtinio širdies nepakankamumo ir net staigios širdies mirties tikimybė, o tai labai paveikia hipertenzijos gydymą ir prognozę [23, 24]. . Tokiomis aplinkybėmis hipertenzijos gydymas neturėtų apsiriboti kraujospūdžio kontrole. Atitinkamai, širdies hipertrofijos, kaip pagrindinio veiksnio, panaikinimas taip pat nusipelno didelio susirūpinimo. Pacientams, sergantiems širdies hipertrofija, padidėja kardiomiocitų baltymų sintezė, padidėja jų dydis, sutirštėja ląstelių sienelės, atsiranda daugiau sarkomerų, atsiranda intersticinis fifibroblastų proliferacija ir širdies kolageno proliferacija. Tuo pačiu metu padidėja širdies hipertrofijos žymenų, tokių kaip ANP, BNP ir -MHC mRNR, ekspresija [25–27]. Kaip tradicinė kinų medicina, skirta moterų nevaisingumui ir vyrų impotencijai gydyti,Cistanche tubulosapirmą kartą buvo įrašytas Shen Nong knygoje Materia Medica maždaug. 100 m. pr. Kr. ir šiuo metu plačiai naudojamas kaip sveikas maistas Pietryčių Azijos srityje [28]. Pastaraisiais metais,Cistanche tubulosaatkreipė medikų bendruomenės dėmesį dėl savo reikšmingo biologinio aktyvumo. Kaip tradicinė žolė nuo nuovargio, ne tikCistanche tubulosaturi raumenų apsaugos funkciją, bet jo ekstraktas taip pat gali pagerinti ATP saugojimą ir sumažinti raumenų pažeidimus po mankštos žiurkėms [29]. Remiantis ex vivo eksperimentų rezultatais, Cistanche tubulosa taip pat turi apsauginį poveikį nuo statinų sukelto toksiškumo raumenims, naudodamas kaspazės kelią [30]. Be to, mokslininkai ištyrė Cistanche tubulosa farmakologinį poveikį širdies ir kraujagyslių apsaugai bei kitais aspektais ir nustatė, kadCistanche tubulosagali slopinti gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą nevalgius ir gliukozės kiekį kraujyje po valgio, pagerinti atsparumą insulinui ir palengvinti dislipidemiją, taip pat slopinti svorio mažėjimą db/db pelėms [31].

Cistanche tubulosa ekstraktas

Ankstesni tyrimai parodė, kad CPhG(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)gali sumažinti laisvųjų radikalų žalą miokardo mitochondrijų membranai ir plazmos membranai, sumažinti malondialdehido kiekį, sumažinti miokardo ultrastruktūrinius pažeidimus, padidinti miokardo mitochondrijų antioksidacinių fermentų aktyvumą, sumažinti miokardo infarkto dydį, pagerinti fosfokreatino aktyvumą miokardo audinyje ir turėti apsauginį poveikį. poveikis išeminiam miokardui [9, 10, 32]. Mes siekėme ištirti CPhG poveikį slėgio perkrovos sukeltai širdies hipertrofijai. Šiame tyrime buvo nustatyta, kad CPhG sumažino LVPWT, LVED, HWI, AMC ir širdies hipertrofijos genų lygius (ty ANP, BNP ir -MHC), padidino EF ir FS, slopino širdies hipertrofiją ir pagerino žiurkių širdies funkciją. . Be to, uždegimas yra vienas iš pagrindinių fenotipų širdies hipertrofijos patogenezėje [33]. Kai kurie mokslininkai nustatė, kad IL-6 ištrynimas gali susilpninti slėgio perkrovos sukeltą kairiojo skilvelio hipertrofiją ir disfunkciją [34]. Ir mes nustatėme, kad CPhG gali ne tik sumažinti žiurkių plazmos IL-6 lygį po AAC, bet ir kitus priešuždegiminius veiksnius, tokius kaip COX-1, IL-1 ir TNF-. Be to, CPhG taip pat gali sumažinti COX-2 ir HMGB-1 baltymus, susijusius su uždegimu. - CPhG poveikis priklausė nuo dozės didėjant vaisto dozėms. Be to, verta paminėti, kad didelė CPhG dozė turėjo reikšmingą apsauginį poveikį hipertrofinėms žiurkėms, panašiai kaip valsartano teigiamos grupės poveikis. -todėl CPhG gali būti potencialus farmakologinis agentas, slopinantis slėgio perkrovos sukeltą širdies hipertrofiją. DNR metilinimas reiškia molekulinės DNR metilinimo modifikavimo procesą, kurio metu S-adenozil-L-metioninas veikia kaip metilo donoras, kad gautų metilo grupę kovalentiniu ryšiu, katalizuojant DNR metiltransferazėms [35]. Gerai žinoma, kad ET-1 yra stipriausias kraujagysles sutraukiantis agentas ir gali stipriai sutraukti meduliarines ir medulines arterijas, todėl sumažėja natriurezė ir padidėja kraujospūdis [36–38]. Būdamas pagrindinis fermentas paskutiniame endotelino gamybos etape, ECE- 1 ne tik egzistuoja kartu su ET-1 sergant širdies ir kraujagyslių ligomis, bet ir gali reguliuoti ET-1 gamybą. -us, ECE-1 gali būti gana svarbus ligos vystymuisi ir progresavimui [39]. Atliekant eksperimentus in vitro su kraujagyslių endotelio ląstelėmis, CpG salos metilinimas ECE-1c promotoriaus srityje sumažina jos transkripcijos aktyvumą, todėl sumažėja ECE-1c ekspresija, o tai dar labiau sumažina ET gamybą. -1 ir sumažėjęs kraujospūdis in vivo, o ši pokyčių linija rodo, kad ECE-1 metilinimas gali būti susijęs su hipertenzijos patologija [40, 41]. Ankstesniame tyrime taip pat nustatėme, kad hipertenzija sergantiems pacientams padidėja ECE{38}} demetilacija [35]. -Šio tyrimo rezultatai parodė, kad CPhG reikšmingai sumažino ECE-1 demetilinimą, sumažino ECE-1 mRNR ir baltymų ekspresiją bei sumažino ET-1 koncentraciją plazmoje žiurkių, kurių slėgis per didelis, miokarde. - sukelta širdies hipertrofija po AAC. Ar CPhG turi įtakos ECE-1 demetilinimo lygiui ir ar jie apsaugo nuo žiurkių širdies hipertrofijos, nebuvo išaiškinta. PI3K yra galutinis kardiomiocitų hipertrofijos būdas nuo susitraukimo iki hipertrofinio tipo [42]. Abi PI3K izoformos gali būti susijusios su kardiomiocitų hipertrofija, kai Pll0 dalyvauja fiziologinėje hipertrofijoje, o p110c dalyvauja patologinėje hipertrofijoje. P110, išmuštas pelėms, gali apsaugoti nuo kardiomiopatinių patologinių dirgiklių ir vaidina lemiamą vaidmenį vystant ir progresuojant kardiomiocitų hipertrofijai [43]. PKB yra šio signalizacijos kelio pagrindas. Jo aktyvinimas gali moduliuoti molekulinę funkciją, suaktyvindamas arba slopindamas tolesnius efektus arba molekules fosforilinimo būdu [44]. PI3K/PKB taip pat yra pagrindinis signalizacijos kelias už ET-1, o tyrimai parodė, kad ET-1 gali nepriklausomai sukelti fifibroblastų atsparumą apoptozei, aktyvindamas PI3K/PKB signalizaciją [45].

Cistanche tubulosa papildas

Kiti tyrimai parodė, kad ET-1 gali reguliuoti eNOS aktyvumą ir NO išsiskyrimą per endotelino receptorių B1 [46]. NO, kaip svarbus kraujagysles plečiantis preparatas, gali antagonizuoti vazokonstrikcinį ET-1 poveikį įvairiais lygiais ir palaikyti normalią širdies ir kraujagyslių funkciją [47]. Šiame tyrime vidutinės ir didelės CPhG dozės(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)grupėse reikšmingai padidėjo p-PI3K, p-PKB ir p-ENOS. Tačiau didelės dozės CPhG grupė turėjo tokį patį poveikį kaip AV grupė, o tai dar labiau parodė, kad CPhG gali slopinti žiurkių širdies hipertrofiją po AAC, aktyvuodami PI3K / PKB / eNOS signalizacijos kelią. Kiti tyrimai taip pat nustatė ryšį tarp PI3K/PKB kelio ir uždegiminių reakcijų [48, 49]. Zou ir kiti tyrinėtojai pranešė, kad sergant astma, su Brahmanu susiję genai atlieka esminį vaidmenį palaikant kvėpavimo takų uždegimą ir paveikiant PI3K/Akt/mTOR kelią [50]. Be to, CPhG taip pat sumažino su uždegimu susijusių genų ekspresiją miokardo audinyje. Todėl mes spėliojome, kad CPhG gali susilpninti uždegiminį atsaką į stresą perkrautoms žiurkėms, padidindami PI3K / PKB / eNOS signalizacijos kelią. Apskritai mūsų tyrimas yra pirmasis, parodantis apsauginį CPhG poveikį slėgio perkrovos sukeltai žiurkių širdies hipertrofijai po AAC, kuris gali būti susijęs su CPhG vaidmeniu veiksmingai mažinant ECE demetilinimo lygį{17}} ir didinant. PI3K/PKB kelias. - tai atradimas suteikia naują idėją klinikiniams hipertenzijos hipertrofijos tyrimams ir naujų terapinių vaistų, skirtų hipertenzijos hipertrofijos prevencijai, kontrolei ir atstatymui, kūrimui. Nors vis dar yra daug pagrindinių klausimų, kuriuos reikia išspręsti, tolesnis supratimas apie mechanizmus, kuriais CPhG ir PI3K / PKB tarpininkauja reaguojant į uždegimines reakcijas, gali suteikti naujos informacijos apie širdies hipertrofijos gydymo tyrimą ateityje.

5. Išvados

Mūsų rezultatai parodė, kad CPhGs(FENILETANOILDO GLIKOZIDAS IŠ CISTANCĖS)AAC pagerino žiurkių miokardo hipertrofiją, kuri gali būti susijusi su ECE{0}} demetilinimo slopinimu ir PI3K/PKB/eNOS sustiprinimu

Cistanche tubulosa papildas

Duomenų prieinamumas

Visus į šį tyrimą įtrauktus duomenis galima gauti susisiekus su atitinkamu autoriumi. Interesų konfliktai – autoriai deklaruoja, kad interesų konfliktų nėra.

Autorių įnašai

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao ir Qiong-Ling Fan sumanė ir sukūrė eksperimentus. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang ir Shi-Lei Zhang dirbo metodologijos srityje. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang ir Shu Ping You analizavo duomenis. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang ir Shi-Lei Zhang parašė rankraštį. Shu-Ping You, Tao Liu ir Jun Zhao peržiūrėjo rankraštį. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Padėkos

- tai darbas buvo finansuojamas pagal didelį Sindziango uigūrų autonominio regiono provincijos ir ministerijos (SKLHIDCA{1}}), Kinijos nacionalinio gamtos mokslų fondo (nr. 8156140127) ir jaunimo projektą. gamtos mokslų tyrimų Sindziango uigūrų autonominio regiono aukštojoje mokykloje (XJEDU2019Y027).

Nuorodos

[1] RE Katholi ir DM Couri, "Kairiojo skilvelio hipertrofija: pagrindinis rizikos veiksnys pacientams, sergantiems hipertenzija: atnaujinimas ir praktinis klinikinis pritaikymas", International Journal of Hypertension, vol. 2011 m., Straipsnio ID 495349, 10 puslapių, 2011 m.

[2] ED Frohlich, "Kairiojo skilvelio hipertrofija: pagrindinis rizikos veiksnys juodaodžiams hipertenzija sergantiems pacientams", American Journal of Hypertension, vol. 27, Nr. 1, p. 1-2, 2014 m.

[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso ir KC Ferdinand, "Kairiojo skilvelio hipertrofijos ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos prognozė ir perklasifikacija juodaodžiams: aterosklerozės rizika bendruomenėse", American Heart. Žurnalas, t. 169, Nr. 1, p. 155–161 e5, 2015 m.

[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris ir kt., "Elektrokardiografinės kairiojo skilvelio hipertrofijos išnykimas arba nebuvimas gydymo metu yra susijęs su sumažėjusiu naujai atsiradusio cukrinio diabeto dažniu hipertenzija sergantiems pacientams: losartano intervencija siekiant sumažinti hipertenzijos baigtį. (LIFE) tyrimas“, Hipertenzija, t. 50, Nr. 5, p. 984–990, 2007 m.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini ir kt., "Kairiojo skilvelio geometrijos pokyčiai antihipertenzinio gydymo metu", Pharmacological Research, t. 134, 193–199 p., 2018 m.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang ir kt., „Kobinuotas gydymas antihipertenziniais vaistais sustiprina qiliqiangxin poveikį lėtinio slėgio perkrovos sukeltai širdies hipertrofijai ir pelių patinų remodeliacijai“, Journal of Cardiovascular Pharmacology, t. 65, Nr. 6, p. 628–639, 2015 m.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire ir kt., „Cistanche tubulosa feniletanoidiniai glikozidai sukelia apoptozę Eca-109 ląstelėse per nuo mitochondrijų priklausomą kelią“, Oncology Letters, vol. 17, Nr. 1, 303–313 p., 2018 m.

[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang ir T. Liu, „Feniletanolio glikozidai iš Cistanche tubulosa slopina kepenų žvaigždžių ląstelių aktyvaciją ir blokuoja signalizacijos takų laidumą TGF- 11/smad as. galimi vaistai nuo kepenų fibrozės“, „Molecules“, t. 21, Nr. 1, p. 102, 2016 m.