3 dalis: Natūralių ir sintetinių chalkonų priešvėžinė veikla

Spustelėkite nuorodą, kad sužinotumėte 1 dalį:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Spustelėkite nuorodą, kad sužinotumėte 2 dalį:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Norėdami gauti daugiau informacijos, kreipkitėstina.xiang@wecistanche.com

4. Sintetiniai chalkonų dariniai, turintys priešvėžinių savybių

Priešvėžinė veiklanatūralių chalkonų padidino susidomėjimą naujų sintetinių chalkonų, turinčių priešvėžinių savybių, identifikavimu. Naujų biologiškai aktyvių chalkonų sintezės tikslas yra identifikuoti junginius, pasižyminčius geresnėmis fizikinėmis, cheminėmis ir biologinėmis savybėmis. Norint gauti geresnių priešvėžinių savybių pasižyminčius chalkonus, buvo naudojami trys natūralių chalkonų moduliavimo būdai: (1) dviejų chalkonų aromatinių likučių (aldehido ir acetofenono) moduliavimas; (2) aromatinių liekanų pakeitimas heteroaromatinėmis liekanomis; ir (3) hibridų gavimą konjuguojant su kitomis molekulėmis supriešnavikinissavybių. Skirtingi pakaitai dviejose aromatinėse chalkonų liekanose, priklausomai nuo jų padėties, turi įtakospriešvėžinisgebėjimas trukdyti skirtingiems biologiniams taikiniams [158]. Yra žinoma, kad chalkonų biologinės savybės priklauso nuo hidroksi ir metoksi grupių buvimo ir skaičiaus dviejuose aromatiniuose subvienetuose. Pavyzdžiui, chalkonai, kurių molekulėje yra trys metoksigrupės 3, 4 ir 5 acetofenono padėtyse, slopina P-glikoproteino transportavimo aktyvumą ir neleidžia atsirasti atsparumui terapijai [155, 159].

Spustelėkite čia norėdami sužinoti daugiau apie produktus

4.1.XN acilo dariniai

Pradedant nuo idėjos, kad esterifikacijaflavonoidųyra būdas modifikuoti junginių hidrofobinį pobūdį, seriją mono- ir diacetiluotų XN darinių (junginiai 14-20, S1 ir S2 lentelės) susintetino Zolnierczyk ir kt. XN ir jo darinių antiproliferacinis aktyvumas buvo tiriamas in vitro su HT-29 ląstelių linijomis. Trys junginiai iš serijos (junginiai 14-16) parodė į XN panašų biologinį aktyvumą, o keturi tirti junginiai (junginiai 17-20) turėjo mažesnį biologinį aktyvumą. Iš gautų serijų joks junginys nepasižymėjo didesniu aktyvumu nei XN [215].

Kita XN darinių serija buvo gauta ciklizuojant prenilo grupę iš jos struktūros. Taigi, Poplonski ir kt. gavo šešių ciklinių chalkonų darinių seriją (S1 ir S2 lentelės, junginiai 21-26). Gautų junginių antiproliferacinis aktyvumas buvo įvertintas naudojant tris žmogaus ląstelių linijas (MCF-7, PC-3 ir HT-27). XN darinių stiprumas buvo įvertintas SRB metodu. Visi gauti junginiai parodė vidutinį / padidėjusį biologinį aktyvumą, o labiausiai pažeidžiama ląstelių linija buvo MCF-7. 21 ir 23 junginiai((E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi-2, 2-dimetil-2H-chromenas-6- il)-3-(4-hidroksifenil)prop-2-en-1-vienas ir (E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi -2,2-dimetilchroman-8-yl)-3-(4-hidroksifenil) prop-2-en-1-one) pasirodė geriausiai aktyvumas PC-3 linijose, jų veikimas panašus į standartinio (cis-platinos) aktyvumą [216].

4.2. Chalcone Derioatioes, kurių sudėtyje yra diarilo eterio fragmento

Wang ir kt. susintetino chalkono darinius, kurių molekulėje yra diarilo eterio liekanos (S1 ir S2 lentelės, junginiai 27-42) ir įvertino jų antiproliferacinį aktyvumą trijose ląstelių linijose (MCF-7, HepG2 ir HCT116). Rezultatai rodo, kad dauguma junginių turi vidutinį / gerą aktyvumą trijose ląstelių linijose, o IC50 yra tarp 3,44 ±0,19 ir 8,89±0,42 μM. Iš gautų serijų junginys, pakeistas 4-metoksi ant aldehido (S1 ir S2 lentelės, junginys 28), yra aktyviausias junginys (IC50=3.44±0.19, atitinkamai 4,64±0.23 ir 6,31±0,27 uMon MCF-7, HepG2 ir HCT116). Pakeitus 4-metoksigrupę 4-dialkilamino (S1 ir S2 lentelės, 29 junginys), labai sumažėjo neveiklumas. Šis junginys yra stiprus tubulino polimerizacijos inhibitorius, turintis į kolchiciną panašų mechanizmą. Be to, 4-metoksichalkonas (28 junginys) turi antiproliferacinių savybių MCF-7 ląstelėse, nes padidina ląstelių procentą G2/M fazėje. Be to, chalkonas sukelia MCF-7 ląstelių apoptozę, kaip nustatyta aneksino V-FITC/PI metodu. Sujungimo tyrimai rodo, kad tubulino junginio 28, kurio kišenėje jis įgauna Y formos konformaciją, surišimo energija yra -8,0 kcal/mol. Junginių 4-metoksi ir trimetoksifenilo grupės sudaro stiprias hidrofobines jungtis su Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 ir Ala354 liekanomis. Be to, junginių fenilo grupė sudaro katijonų sąveiką su Lys254 liekana. Be to, junginys sudaro dvi vandenilio jungtis su Asn101 ir Ser178 liekanomis. Šios sąveikos palengvina 28 junginio pritvirtinimą prie tubulino surišimo vietos [150, 217].

4.3. Chalcone Derioatioes, kurių sudėtyje yra sulfonamido fragmento

, -Nesotieji sulfonamido dariniai (S1 ir S2 lentelės, junginiai 43-54) buvo gauti ir fizikiniu bei cheminiu būdu apibūdinti Castano ir kt. Iš daugelio junginių 43, 44, 45 ir 50 junginiai turėjo citotoksinį poveikį esant 10 μM. Visos hibridinės molekulės buvo aktyvios HTC-116 ląstelių linijoje (-78.33-44,62 proc. ) ir U251 (glioblastomos ląstelių linija,-4.20-35 .40 procentų). 44 ir 50 junginiai buvo aktyviausi daugelyje ląstelių linijų (IC50=0.57-12.4 μM 44 junginiui ir 1.56-40,1 uM 37 junginiui). Chalcone 44 geriausiai veikia K562 leukemijos ląstelių linijas (IC50=0.57 μM). Junginys taip pat turėjo gerą gebėjimą slopinti HCT-116 linijas (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanomos linijas (IC50=1.28 μM) ir MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Junginiai, kurių molekulėje yra du chalkonų subvienetai, vadinami bis-chalkonais. Kai kurie bis-chalkonai yra citotoksiniai agentai įvairiose žmogaus ląstelių linijose (A549, DU145, KB (keratiną formuojanti naviko ląstelių linija), HeLa ir KB-VN). Bis-chalkonai, kurių molekulėje yra bifenilo liekanos, yra aktyvūs MCF-7, MDA-MB 231, HeLa ir HEK-293 (žmogaus embriono inksto) ląstelių linijose. Pradedant nuo šių patalpų, buvo susintetinta aštuonių bis-chalkonų serija (S1 ir S2 lentelės, junginiai 55-62), kurių priešvėžinis aktyvumas buvo įvertintas MCF-7 ir Caco2 ląstelių linijose MTT metodu. Visi serijos junginiai turėjo didesnį cis-platinos aktyvumą tirtose ląstelių linijose. Bis-chalkonas, pakeistas dviem fluoro grupėmis 2 ir 5 padėtyse (61 junginys), turėjo geriausias IC50 vertes MCF-7 ląstelių linijose (1,9 μM), o tai rodo maždaug tris kartus geresnį aktyvumą nei kiti junginiai. iš serijos. Morfologiniai pokyčiai, nustatyti MCF-7 ląstelėse 24 valandas naudojant bis-chalkoną, rodo reikšmingą ląstelių susiliejimo lygio sumažėjimą, palyginti su kitais junginiais. Caco2 ląstelių linijų rezultatai buvo panašūs į gautus MCF-7. Be to, 61 ir 62 junginiai turėjo didžiausią toksiškumą ląstelių linijoms, o 58 ir 59 junginiai turėjo mažiausią aktyvumą [140].

4.5. Chalkonai su azotu molekulėje

Yra žinoma, kad aminohalkonai turi stiprų citotoksinį poveikį. Pavyzdžiui, 2-aminokalkonai, kurių molekulėje yra metilendioksi likutis, labai gerai veikia žmogaus nosiaryklės plokščiųjų ląstelių karcinomos (KB-VIN) ląstelių linijas. Be to, kitas tyrimas rodo, kad nepakeisti 2-aminokalkonai ant aldehido turi proapoptotinį poveikį 20 apoptotinių žymenų [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (77 junginys). Taip pat buvo pastebėta, kad nitro grupės įtraukimas į aldehido 4 padėtį (66, 72 ir 78 junginiai) sumažino neveiklumą [220].

Siekiant įvertinti jų citotoksiškumą, buvo gauta amino chalkonų ir nitrochalkonų serija. Aktyvumas buvo nustatytas MTT metodu melanomos ląstelių linijose. Palyginti su nitrochalkonais, amino chalkonai (S1 ir S2 lentelės, junginiai 81-91) turi didesnį tirpumą biologinėje terpėje. Nustatyta, kad chalkonų pakeitimas amino grupe yra palankus, šių junginių aktyvumas pranašesnis už nitrochalkonų. IC50 vertės parodė, kad amino grupės buvimas ant aldehido padidino citotoksiškumą, o acetofenono amino grupės junginiai turi silpnesnį aktyvumą. Pavyzdžiui, junginys 87 (kuriame amino grupė yra ant aldehido liekanos) turi didesnį citotoksiškumą nei junginys 86 (kuriame amino grupė yra ant acetofenono liekanos). Be to, metoksi grupių skaičius acetofenone lemia šių junginių slopinamąją galią. Gauti duomenys rodo, kad amino chalkonai, pakeisti dviem ar trimis metoksi grupėmis, yra aktyvesni. Chalkonų, pakeistų aminogrupe 3 aldehido padėtyje (87 ir 90 junginiai), citotoksiškumas yra didesnis, palyginti su 4 padėtyje esančiais aminopakeistais junginiais (88 ir 89 junginiai). Iš gautų chalkonų 87 junginys (su aminogrupe 3 acetofenono padėtyje ir su keturiomis metoksi grupėmis) pasižymėjo geriausiu aktyvumu [221].

Wang ir kt. gavo amino chalkonų seriją (junginiai {{0}}, S1 ir S2 lentelės), kurių priešvėžinis aktyvumas ląstelių linijose (HTC116 ir HepG2) buvo įvertintas MTT metodu. Nustatyta, kad visi junginiai turi gerą / vidutinį citotoksinį gebėjimą. Nepakeistas azoto junginys (92 junginys) turėjo geriausią aktyvumą (IC50=0,28 ± 0.06 HCT116 ir 0,19 ± 0,04 HepG2). Amino pakeitimas alkilo grupėmis (junginiais 93, 94, 96 ir 98) žymiai sumažino antiproliferacinį aktyvumą. Pastebėtas ryškus aminokalkono su dviem 4-(tretbutil)benzilo liekanomis (99 junginys) aktyvumo sumažėjimas. Rezultatai, gauti įvertinus 92 junginio tubulino slopinimo gebą in vitro, rodo, kad jo molekulinis taikinys yra tubulinas, amino chalkono IC50 vertė yra 7,1 uM, o kolchicino - 9,0 μM. Taip pat buvo pastebėta, kad amino chalkonas (92 junginys) turėjo galimybę padidinti ląstelių dalį G2/M fazėje ir blokuoti ląstelių ciklą. Junginio 92 prijungimo tyrimai rodo, kad jis jungiasi prie tubulino kolchicino prisijungimo vietos. Amino chalkonas įgauna "L formos" konformaciją tubulino kišenėje. Amino chalkono 4-metoksinaftilo grupė yra hidrofobinėje kišenėje, apsupta Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 ir Ala354 liekanų, su kuriomis ji sudaro stiprią hidrofobinę jungtį [222].

Amino grupės modifikavimas amino chalkono struktūroje kiekvieną kartą lemia junginių priešvėžinio aktyvumo padidėjimą [223]. Remdamiesi šia prielaida, atlikome literatūros tyrimą apie kai kurių heterociklinių chalkonų, kurių molekulėje yra azotas (azolų), priešnavikinį aktyvumą.

4.5.1.Azolai

Azolai (imidazolas, oksazolas, pirazolas, tetrazolas, tiazolas, 1,2,3-triazolas ir 1,2,4-triazolas, 8 pav.) sudaro svarbiausią azoto heterociklų klasę. Azolai yra svarbūs farmakoforai nustatant naujus priešvėžinius vaistus. Kai kurie azolo dariniai (cikatrizavimas, karboksamidotriazolas ir AZD8835) yra naudojami kliniškai arba yra klinikiniuose tyrimuose įvairioms vėžio formoms gydyti. Manoma, kad chalkonų hibridizavimas su azoliais yra svarbus būdas identifikuoti naujus priešvėžinius vaistus [162].

4.5.2. Imidazolas

Imidazolas (8 pav.), penkių atomų heterociklas, turi padidėjusį poliškumą dėl dviejų azoto atomų buvimo. Sistema turi amfoterinį pobūdį (ji gali turėti bazinių arba rūgščių savybių). Yra žinoma, kad imidazolo yra daugelyje biologiškai aktyvių junginių, turinčių priešvėžinių savybių [224,225]. Skirtingi pakeisti 2-benzimidazolo dariniai veikia krūties adenokarcinomos, žmogaus kepenų ląstelių karcinomos ir žmogaus storosios žarnos karcinomos ląstelių linijas [226].

4.6. Iidazolas Chalcone Derioatices

Oskuei ir kt. gavo imidazolehalkonus (S1 ir S2 lentelės, junginiai 104-121), kad įvertintų jų gebėjimą slopinti tubuliną. Antiproliferacinis junginių aktyvumas buvo įvertintas naudojant keturias skirtingas vėžio ląstelių linijas (A549, MCF-7, MCF-7/MX (mitoksantronui atspari žmogaus krūties vėžio ląstelių linija) ir HepG2). Daugelis gautų serijų junginių parodė vidutinį / didelį antiproliferacinį aktyvumą esant mikromolinėms koncentracijoms. Apskritai imidazolo chalkonai turėjo didesnį citotoksiškumą A549 ląstelių linijoms, palyginti su kitais analizuotais ląstelių tipais. Junginys, acetofenone pakeistas trimis metoksi grupėmis (S1 ir S2 lentelės, 121 junginys), buvo geriausias, o tai galima paaiškinti trimetoksifenilo subvienetu, kaip svarbiu stiprių tubulino inhibitorių (pvz., kombretastatino A4, pav.) farmakoforu. 7). Padidėjęs imidazolehalkono citotoksiškumas su trimetoksifenilo liekana (junginys 121) atsirado dėl jo sąveikos su tubulinu. Junginiai, kuriuose fenilo liekana ant acetofenono buvo pakeista naftilo liekana (junginys 108, junginys 117), turėjo gerą stiprumą. Tai galima paaiškinti šių chalkonų gebėjimu prasiskverbti į ląstelės membraną dėl padidėjusios lipofilijos. Šie junginiai turi palankią sąveiką su aktyviosiomis tubulino vietomis. Tubulino polimerizacijos metodo taikymas parodė, kad gauti imidazolo chalkonai, priklausomai nuo koncentracijos, slopina tubulino polimerizaciją panašiai kaip kombretastatinas A4. Be to, aktyviausių serijos junginių citotoksiškumas buvo koreliuojamas su ląstelių ciklo blokavimu G2/M fazėje ir ląstelių apoptozės indukcija. Sujungimo tyrimai parodė, kad imidazolechalkonas su trimis metoksi grupėmis (121 junginys) acetofenone geriausiai galėjo prisijungti prie tubulino kolchicino surišimo vietos. Junginys turi dvi sąveikas per vandenilinius ryšius su kataliziškai aktyviomis liekanomis (Ser178 ir Ala316) ir katijono-II sąveiką su Asn258. Tarp junginio ir likučių Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 ir Leu248 pastebėta ir kita hidrofobinė sąveika. Nustatyta, kad hidrofobinė sąveika ir vandenilio ryšiai, susidarę tarp junginio ir tubulino, yra atsakingi už jo slopinamąjį poveikį [227].

4.6.1. Pirazolas

Pirazolas (8 pav.) yra svarbus penkių narių heterociklų komponentas molekulėse. Du azoto atomai yra gretimose vietose. Iš jų vienas yra pagrindinis, o kitas – neutralus. Buvo nustatyta daug būdų, kaip gauti pirazolo darinius, kurie yra svarbūs medicininės chemijos elementai. Tyrimai parodė, kad kai kurie pirazolo dariniai turi priešvėžinių savybių. Pavyzdžiui, pirazolas kaip priešvėžinių junginių, tokių kaip ruksolitinibas (kraujo vėžys), aksitinibas, farmakoforas.inkstasvėžys) ir krizotinibas (plaučių vėžys) [228-231].

4.6.2. Pirazolo chalkono dariniai

Buvo susintetinta devynių chalkonų, kurių molekulėje yra pirazolo, serija (S1 ir S2 lentelės, junginiai 122-130), siekiant įvertinti jų priešvėžinį potencialą. Citotoksiškumas buvo įvertintas in vitro su A549 ląstelių linijomis, naudojant MTT metodą. Junginys, pakeistas trimetoksifenilo liekana ant acetofenono (junginys 124), buvo aktyviausias, jo priešvėžinis potencialas buvo esant makromolekulinėms koncentracijoms. Gauti rezultatai atitinka literatūros duomenis, rodančius pirazolų, kurių molekulėje yra trimetoksifenilo liekanų, farmakologinį aktyvumą (priešvėžinis, an.

antiproliferacinės ir antitubulininės savybės). Gautų junginių prijungimo tyrimai įvertino jungimosi sąveiką tarp Lys347, Lys356 ir Glu354. Rezultatai rodo, kad yra stipri prisijungimo sąveika tarp junginio metoksi grupės su trimetoksifenilo liekana ant acetofenono ir Lys356 vandenilio atomo, tarp karbonilo deguonies su vandenilio atomu Lys356 ir LYS347 ir tarp vandenilio iš benzopirono su Lys4747 atomas [232]. Hawash ir kt. gautos hibridinės chalkono molekulės su 1,{{10}}tripakeistais pirazolais (S1 lentelė, junginiai 131-172)su heterociklu. Darinių biologinis aktyvumas buvo ištirtas HCT116, kepenų ląstelių (Hub7) ir MCF{15}} ląstelių linijoms. Apskritai junginiai, kurių tienilo subvienetas buvo 3-ioje pirazolo padėtyje (junginiai 131-138), turėjo labai gerą antiproliferacinį aktyvumą. Junginių su metoksi grupėmis 3 ir 4 arba 2 ir 5 fenilo padėtyse ant chalkono (junginiai 135, 136, 143, 144, 160 ir 170) IC50 vertės buvo 0.4-3.4 uM Hub7, MCF,{{3} ir HCT116 ląstelės. Tienilo liekaną pakeitus benzo [d][1,3]diokso-5-il(junginiais 139-150), labai sumažėjo citotoksiškumas [233].

4.6.3. Tetrazolas

Tetrazolas, neprisotintas dvigubas heterociklas su penkiais atomais, turi keturis azoto atomus ir vieną anglies atomą. Biologiškai aktyvios medžiagos, kurių molekulėje yra tetrazolo, padidina biologinį prieinamumą, o pakeitus karboksirūgštį tetrazolu, padidėja biologinis prieinamumas ir sumažėja nepageidaujamas poveikis. Tetrazolo darinys letrozolas kliniškai naudojamas tamoksifenui atspariam krūties vėžiui gydyti [234].

Tetrazolo chalkono dariniai

Monaem ir kt. gauta serija tetrazolo chalkonų (S1 ir S2 lentelės, junginiai 173-179). Gautų junginių citotoksiškumas buvo įvertintas MTT metodu naudojant HCT116, PC3 ir MCF{5}} ląstelių linijas bei Vero B (Afrikos žalioji beždžionė).inkstus). Rezultatai buvo lyginami su cisplatina ir 5-fluorouracilu. Daugelio gautų junginių aktyvumas buvo didesnis nei standartų HCT-116 ir PC-3 ląstelių linijose. Dėl chalkonų ciklizacijos į atitinkamus pirazolinus sumažėjo aktyvumas [235].

4.6.4. Tiazolas

Tiazolo, heterociklo, gauto iš tiosemikarbazido, yra junginiuose, turinčiuose antiparazitines, priešgrybelines ir antiproliferacines savybes. Junginiai, kurių 2 ir 4 pozicijose pakeistas 1,3-triazolas, yra reikšmingo aktyvumo naviko agentų farmakoforai. Tiazolo dariniai turi antiproliferacinių savybių, kurios koreliuoja su metaloproteazių, kai kurių kinazių ir Bdl2 šeimos baltymų slopinimu [236]. Du heteroatomai (azotas ir siera) turi elektronų poras, kurios turi galimybę sudaryti vandenilinius ryšius su receptorių baltymų aminorūgščių liekanomis. Šios sąveikos yra atsakingos už tiazolo junginių apoptotinį poveikį vėžio ląstelėms. Heterociklas yra priešvėžinių medžiagų, tokių kaip epotilonai, iksabepilonas, bleomicinas, tiazofurinas, dasatinibas ir kud773, farmakoforas [237].

Tiazolo chalkono dariniai

Farghali ir kt. gauti tiazolo chalkonai (S1 ir S2 lentelės, junginiai 173-178). Gautų junginių antiproliferacinis aktyvumas buvo nustatytas trijose ląstelių linijose (HepG2, A549 ir ​​MCF-7). Junginys 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-onas) pasižymėjo geresniu priešvėžiniu poveikiu nei doksorubicinas ir plataus spektro veiklų . Kalkono IC50=1.56, 1,39 ir 1,97 μM atitinkamai HepG2, A549 ir ​​MCF-7 linijose, o vertės yra pusė doksorubicino verčių （IC50=3. 54, 3,19 ir 4,39 μM atitinkamai. Iš šešių tiazolo chalkonų penki junginiai parodė labai gerą citotoksiškumą tirtoms ląstelių linijoms, o junginys, pakeistas 2,4-chlorfenilo liekana (178 junginys) Vidutinis aktyvumo lygis. Siekiant įvertinti selektyvumą tarp naviko ir normalių ląstelių, trys chalkonai, turintys labai gerą citotoksinį potencialą, buvo išbandyti su ne vėžinių plaučių ląstelių linija WI-38. Padidėjusios IC50 reikšmės (93.44-137 .36 uM) rodomas selektyvus citotoksiškumas piktybinėse plaučių ląstelėse. buvo nustatyta, kad saugiausias chalkonas buvo pakeistas 4-metoksifenilu (173 junginys). Šis chalkonas slopino HepG2, A549 ir ​​MCF-7 ląsteles 88,04, 98,8 ir 69,72 karto daugiau nei WI38 ląstelės. Darinys taip pat žymiai blokavo ląstelių ciklą G2 / M fazėje. Chalkonas padidino DNR kiekį G2/M fazėje 2,6 karto ir sumažino DNR kiekį G0/G1 ir S fazėse, lyginant su kontrolinėmis ląstelėmis. Be to, junginys sukėlė 14 3-kartų padidėjimą prieš G1 ląstelių procentą, palyginti su kontroline grupe, o tai rodo galimą chalkono vaidmenį apoptozėje. Junginio apoptotinis gebėjimas buvo įvertintas aneksino V-FITC metodu. Apoptozinių ląstelių procentas žymiai padidėjo, o tai rodo junginio gebėjimą sukelti apoptozę. Trijų aktyviausių chalkonų sujungimo tyrimai rodo, kad jie jungiasi su ATP CDK1 surišimo vietoje, o surišimo energija yra -6.373, -5.857 ir 5.519. Junginiai taip pat jungiasi su aminorūgštimi Leu83, sudarydami du vandenilinius ryšius tarp tiazolo sieros ir tarp 2-aminometilo grupės ir Leu83. Be to, du chalkonai turi galimybę sudaryti kitą vandenilinį ryšį su tikslinio fermento Glu81 liekana tiazolo sieros lygyje [238].

Suma ir kt. gavo ir fizikiniu, cheminiu bei biologiniu požiūriu apibūdino dešimt chalkonų, kurių molekulėje yra tiazolo-imidazopiridino likučių (S1 ir S2 lentelės, junginiai 179-188). Gauti junginiai buvo išbandyti su keturiomis ląstelių linijomis (MCF-7, A549, DU-145 (prostatos karcinomos ląstelių linija) ir MDA MB231 (krūties karcinomos ląstelių linija)). Metodas, kuriuo buvo tiriamas priešvėžinis aktyvumas, buvo MTT metodas, o naudojamas standartas buvo etopozidas. Aktyviausias junginys iš serijos turėjo tris metoksi grupes 3, 4 ir 5 acetofenono (junginys 180) padėtyse. 18 junginio IC5{{20}} vertės{{24 }} MCF-7, A549, DU-145 ir MDA MB-231 buvo 0,18± {{30}},094 μM, Atitinkamai 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM ir 0,065 ± 0,082 μM.

Junginys su viena metoksigrupe ant acetofenono (junginys 182) turėjo daug mažesnį priešvėžinį aktyvumą. Iš SAR tyrimų buvo pastebėta, kad trijų metoksi grupių (elektronų donorų) buvimas lemia reikšmingą tiazolo-imidazopiridino darinių bioaktyvumo padidėjimą. Sujungimo tyrimai buvo atlikti su trimis galimais taikiniais: proteinkinazėmis CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) ir tubulinu (1SAO). Gauti balai parodė ryšį tarp junginių aktyvumo ir jų poveikio CLK1 [239].

4.6.5.Triazolas

Triazolas yra penkiaatominis heterociklinis organinis junginys, turintis tris azoto atomus ir du anglies atomus. Jis yra dviejų izomerinių formų: 1,2,3-triazolo ir 1,2,4-triazolo [240]. Heterociklas yra svarbus priešvėžinių, anti-ŽIV, priešuždegiminių ir antituberkuliozinių savybių turinčių molekulių farmakoforas. Junginys 1,2,3-triazolas yra pagrindinis medicininės chemijos elementas, nes jis gali sudaryti vandenilinius ryšius su svarbiais biologiniais tikslais [241]. Junginys 1,2,4-triazolas taip pat turi įtakos lipofilijai, poliškumui ir molekulių gebėjimui sudaryti vandenilinius ryšius [242].

Triazolo chalkono dariniai

Literatūros tyrimai rodo, kad 1,2,3-triazolo-chalkono hibridinės molekulės pasižymi ryškiu priešvėžiniu poveikiu SK-N-SH ląstelių linijoms (IC50=1.52 uM), sukeldamos apoptozę [243] . 1,2,4-triazolo žiedo hibridizavimas su chalkonu taip pat smarkiai slopino vėžio ląstelių augimą ir sukėlė A549 ląstelių apoptozę, priklausančią nuo kaspazės 3 aktyvumo, naudojant IC50=4.4 μM (189 junginys). palyginti su platinos IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu ir kt. susintetino 1,2,3-triazolo chalkonus (S1 ir S2 lentelės, junginiai 190-198), o jų citotoksiškumas buvo nustatytas eksperimentiškai ir in silico. Vėžio ląstelių linijos, kurių citotoksiškumas buvo nustatytas, buvo MCF-7, HeLa ir MDA MB231, o naudojamas metodas buvo MTT metodas. Iš devynių išbandytų junginių triazolo darinys su chloru prie triazolo prijungto pakaito meta padėtyje ir dviem metoksi grupėmis prie acetofenono (196 junginys) parodė geriausią aktyvumą visose tirtose linijose (pvz., IC50 MCF-7=1.27 μM ir 0,02 μM atitinkamai 24 ir 48 val.), gautus šio junginio rezultatus galima palyginti su cis-platinos rezultatais. Didinant koncentraciją, buvo pastebėtas gyvybingų ląstelių sumažėjimas. Ląstelių gyvybingumo metodo taikymo rezultatai parodė, kad triazolo chalkonai pasižymi geru biologiniu prieinamumu. Panašumą į narkotikus lėmė besisukančių laisvųjų obligacijų skaičius ir Lipinskio, Veberio, Eagano ir Mugge taisyklės. Visi serijos junginiai turėjo gerus farmakokinetinius profilius ir atitiko vaistų kriterijus. Serija susideda iš farmakoforų, turinčių triazolo branduolį, susietą su liekana -OCH2-. Junginiai, turintys elektronų donorų grupes, ypač molekulės, pakeistos chloru triazolo žiedo meta padėtyje ir dviem metoksi grupėmis acetofenono meta ir para padėtyse (150 junginys), su chloru triazolo pakaito meta padėtyje ir hidroksi grupė chalkono meta padėtyje (194 junginys) arba metilas prie triazolo prijungto pakaito meta padėtyje ir su dviem metoksi liekanomis (193 junginys) buvo aktyviausios citotoksinės medžiagos iš serijos. Galimas gautų junginių surišimo būdas buvo nustatytas EGFR kinazei. Molekulių diapazonas buvo nuo -8,102 iki -6,008 kcal/mol, o surišimo energijos vertės nuo -83,05 iki 43,696 kcal/mol. Junginys su chloru prie triazolo prijungto pakaito meta padėtyje ir hidroksi grupe chalkono meta padėtyje (junginys 198) parodė aukščiausius balus (-8.102 ir -83.05 kcal/mol). Šis junginys sudaro vandenilio jungties sąveiką su Asp800, stiprią I-II sąveiką su Phe856 ir Phe997 ir II katijonų sąveiką su Lys745. Visiems šios serijos junginiams prie triazolo prijungtas fenilas sudaro II-II sąveiką su Phe856. Fenolinė hidroksi grupė sudaro sąveiką per vandenilinius ryšius su aminorūgštimi Asp800 [245].

5. Išvados

Vėžysyra daugelio mechanizmų sukelta liga ir yra pagrindinė visuomenės sveikatos problema. Chalkonai yra visų kitų flavonoidų ir daugelio kitų heterociklinių junginių pirmtakai. Šių junginių pranašumai yra susiję su daugybe jų biologinių savybių, neigiamo poveikio nebuvimu, galimybe juos lengvai gauti ir galimybe sudaryti daugybę biologiškai aktyvių junginių, keičiant jų pagrindinę struktūrą. Be to, chalkonai yra atspirties taškas identifikuojant naujus priešvėžinius junginius. Natūralūs ir sintetiniai chalkonai turi priešnavikinių savybių in vivo ir in vitro, taip pat yra aktyvūs vaistams atsparių vėžio formų gydymui.

Svarbus chalkonų antiproliferacinio aktyvumo mechanizmas yra tubulino slopinimas ir šių junginių įsikišimas į mikrotubulių susidarymą. Chalkonų pakeitimas trimis metoksi grupėmis yra palankus jų antitubulininiam aktyvumui, nes šių junginių struktūra yra panaši į A4 kombretastatiną. Jų veiklai palanki chalkonų hibridizacija su priešvėžiniais farmakoforais. Pavyzdžiui, azolo įvedimas į šių junginių molekulę žymiai padidino jų biologines savybes. Šis faktas gali būti koreliuojamas su šių junginių prisijungimu ir palankiu lipofilinių parametrų pasikeitimu.

Nuorodos

1. Yang, L.; Ši, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Pengas, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dongas, Z.; Chen, F.; ir kt. Nukreipimas į vėžio kamieninių ląstelių kelius vėžio gydymui. Signalo perdavimas. Tikslas. Ten. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roushas, ​​W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Sisteminė intracelulinio pH pažeidžiamumo vėžio terapijai analizė. Nat. Komun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasanas, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Požiūris į atsparumą vaistams sergant vėžiu. Gamta 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Jis, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Epigenetinių reguliatorių taikymas vėžio gydymui: klinikinių tyrimų mechanizmai ir pažanga. Signalo perdavimas. Tikslas. Ten. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetinis žmogaus vėžio reguliavimas: galimas epi-vaistų vaidmuo vėžio terapijoje. Mol. Vėžys, 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Vėžio tyrimo kontekste istorija. Nat. Vėžys, 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Pistoletas, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Nukreipimas į imunines ląsteles vėžio gydymui. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Imuninių ląstelių metabolizmas sergant vėžiu. Nat. Vėžys, 2020 m., 20, 516–531. [CrossRef]

9. Faresas, J.; Faresas, M.; Khachfe, H.; Salhabas, H.; Fares, Y. Molekuliniai metastazių principai: persvarstytas vėžio požymis. Signalo perdavimas. Tikslas. Ten. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lie, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Amino rūgštys sergant vėžiu. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Uždegimas ir vėžys. Aplinka. Sveikata Ankst. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dongas, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; ir kt. Naujas chalkono darinys S17 sukelia apoptozę per nuo ROS priklausomą DR5 reguliavimą skrandžio vėžio ląstelėse. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; O, HN; Lee, MH; Kimas, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Parkas, SM; Cho, YS; Chae, JI; ir kt. Licochalcone D tiesiogiai nukreipia JAK2 į sukeltą apoptozę žmogaus burnos plokščiųjų ląstelių karcinomoje. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kimas, HJ; Limas, JH; Lee, SH Šilumos šoko baltymai: vėžio vystymosi veiksniai ir terapiniai priešvėžinės terapijos tikslai. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brownas, M.; Recht, L.; Strober, S. Pažadas taikyti makrofagus vėžio terapijoje. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakaras, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nauji izopimarano diterpenai iš Boesenbergia pandurata su TRAIL atsparumo įveikimu. Tetraedras Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Saulė, Y.; Xu, H. Licochalcone A slopina ląstelių dauginimąsi, migraciją ir invaziją, reguliuodamas PI3K/AKT signalizacijos kelią burnos plokščialąstelinėje karcinomoje. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürkas, F.; Yencilekas, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Chalkonimido darinių sintezė ir jų priešvėžinio bei antimikrobinio aktyvumo, karboanhidrazės ir acetilcholinesterazės fermentų slopinimo profilių tyrimas. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Šarma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Naviko mikroaplinkos tikslinė nanoterapija vėžio terapijai ir diagnostikai: apžvalga. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Lūpa.; Žanas, Y.; Shao, H. Apigeninas vėžio terapijoje: priešvėžinis poveikis ir veikimo mechanizmai. Ląstelių Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]