1 dalis: Natūralių ir sintetinių chalkonų priešvėžinė veikla

Norėdami gauti daugiau informacijos. kontaktastina.xiang@wecistanche.com

Abstraktus: Vėžysyra būklė, kurią sukelia daugybė mechanizmų (genetinių, imuninių, oksidacinių ir uždegiminių).Priešvėžinė terapijasiekiama sunaikinti arba sustabdyti vėžio ląsteles. Atsparumas gydymui yra pagrindinė dabartinių standartinių terapijų neveiksmingumo priežastis. Tikslinės terapijos yra veiksmingiausios dėl mažo šalutinio poveikio skaičiaus ir mažo atsparumo. Tarp mažų molekulių natūralių junginių flavonoidai yra ypač svarbūs nustatant naujus priešvėžinius vaistus. Chalkonai yra visų flavonoidų pirmtakai ir turi daug biologinės veiklos. Priešvėžinį chalkonų aktyvumą lemia šių junginių gebėjimas veikti daugelį taikinių. Natūralūs chalkonai, tokie kaip likohalkonai, ksantohumolis (XN), panduratas (PA) ir lonkokarpinas, buvo plačiai ištirti ir modifikuoti. Pagrindinės chalkonų struktūros modifikavimas, siekiant gauti junginius, pasižyminčius geresnėmis citotoksinėmis savybėmis, buvo atliktas moduliuojant aromatines liekanas, pakeičiant aromatines liekanas heterociklais ir gaunant hibridines molekules. Gauta daug chalkono darinių su tokiomis likučiais kaip diarilo eteris, sulfonamidas ir aminas, kurių buvimas yra palankus priešvėžinei veiklai. Amino grupės modifikavimas amino chalkonų struktūroje visada yra palankuspriešnavikinisveikla. Štai kodėl buvo gautos hibridinės chalkonų molekulės su skirtingais azoto heterociklais molekulėje. Iš jų azolai (imidazolas, oksazolai, tetrazolai, tiazolai, 1,2,3-triazolai ir 1,2,4-triazolai) yra ypač svarbūs nustatant naujus priešvėžinius vaistus.

Raktažodžiai: chalkonas; azolas;vėžys;ląstelių linija; biologinis aktyvumas; ligandų ir receptorių sąveika

Spustelėkite norėdami sužinoti daugiau produktų efektų

1. Įvadas

Vėžysyra rimta visuomenės sveikatos problema, kuriai taikomas nedidelis veiksmingų gydymo būdų skaičius, bloga prognozė ir didelis mirtingumas [1]. Daugelis vėžio ląstelių metaboliškai prisitaiko prie Warburgo efekto, kuris apima padidėjusį gliukozės ir maistinių medžiagų įsisavinimą bei pieno rūgšties gamybą, net ir aerobinėmis sąlygomis. [2] Tikslios vėžio epidemiologijos žinios suteikia esminės informacijos apie galimas šios ligos priežastis ir tendencijas populiacijoje, todėl galima palankios intervencijos siekiant nustatyti veiksmingus prevencijos, stebėjimo ir diagnostikos metodus. [3] Vėžio etiologiją įtakoja paveldimi ir aplinkos veiksniai. Pavyzdžiui, vėžio ląstelėse pastebėta pakitusi genetinė informacija |4]. Dėl šios priežasties daugybė tyrimų apibūdino genominius vėžio pokyčius nuo onkogeninių ląstelių formavimo signalizacijos kelių iki skirtingų vėžio potipių mutacijų spektro [5]. Be to, onkogeniniuose procesuose uždegiminiai ir imuniniai keliai koreliuoja su daugybe ląstelių ir humoralinių komponentų ir turi bendrus signalizacijos kelius. Esant uždegimui, susijusiam su navikų ligomis, procesai yra ilgi ir sunkūs. [6] Yra žinoma, kad uždegimas ir vėžys yra susiję dviem būdais: vidiniu ir išoriniu. Išorinis kelias aktyvuojamas, kai prasideda onkologiniai procesaiuždegimas. Vidinio kelio atveju somatiniai trūkumai ir genetinės mutacijos suaktyvina signalizacijos kelius ir sukelia uždegiminio atsako padidėjimą [7]. Kitas vėžį lemiantis veiksnys yra imuninės sistemos aktyvacija, kuri koreliuoja su daugeliu vėžio ląstelių metabolizmo būdų [8]. Vėžiu sergantiems pacientams į kraujotaką kasdien patenka daug ląstelių. Metastazių susidarymui vėžinės ląstelės palieka pirminę vietą, patenka į kraują, yra veikiamos kraujagyslių spaudimo, prisitaiko prie antrinės ląstelių aplinkos ir trukdo imuninėms ląstelėms 9]. Vėžinių ląstelių dauginimąsi taip pat sukelia deguonies rūšių kaupimasis, kuris gali iškraipyti makromolekules ir sukelti ląstelių mirtį [10]. Reaktyviąsias deguonies ir azoto rūšis (ROS/RNS) gamina uždegiminės ląstelės ir epitelio ląstelės. ROS/RNS sukelia DNR denatūraciją organuose, veikiant uždegiminiam procesui, ir sukelia kancerogenezės pradžią. Įrodyta, kad DNR pažeidimai, ypač 8-okso-7, 8-dihidro-2'-deoksiguanozino ir 8-nitroguanidino, yra molekulinis vėžio mechanizmas[ 11]. Ląstelių apoptozė arba užprogramuota ląstelių mirtis yra vienas iš esminių kancerogenezės reguliavimo metodų ir yra ląstelės susitraukimas, sukeliantis DNR fragmentaciją ir chromatino kondensaciją [12,13]. Yra du esminiai apoptoziniai keliai (receptoriaus žūtis ir mitochondrijų keliai). Daugelis tyrimų nustatė daug galimų priešvėžinio gydymo tikslų [14]. Veikiant šiems tikslams siekiama sunaikinti arba sustabdyti vėžinių ląstelių augimą [15]. Kaspazės, cisteino proteazių, skaidančių ląstelių baltymus, grupė yra svarbūs priešvėžinės terapijos taikiniai, nes jie atlieka esminį vaidmenį apoptozinėje signalizacijoje [16]. PI3K / AKT kelias taip pat laikomas vienu iš pagrindinių mechanizmų, susijusių su ląstelių migracija, invazija ir perėjimu per plaučių mezenchiminį epitelį. Be to, šis signalizacijos kelias yra susijęs su inkstų ląstelių karcinomų proliferacija ir metastazėmis, ryklės karcinomų ląstelių apoptoze ir įtakoja vėžinių ląstelių progresavimą ertmėje [17].

Racionalus priešvėžinės terapijos tikslas – veikti vėžines ląsteles, nedarant įtakos ne naviko ląstelių komponentams ar naviko mikroaplinkai [18]. Vėžio ląsteles, susidariusias iš normalių ląstelių, sunku pasirinktinai gydyti įprastiniais chemoterapiniais preparatais. Šios medžiagos veikia įvairiais mechanizmais, pavyzdžiui, blokuoja ląstelių ciklą įvairiuose etapuose, skatina apoptozę ir neleidžia vėžinėms ląstelėms daugintis bei trukdo medžiagų apykaitos perprogramavimui [19]. Tiek chemoterapija, tiek radioterapija sukelia DNR iškraipymą ir sukelia ląstelių ciklo blokavimą arba ląstelių mirtį. Tačiau naujos kartos vėžio gydymo metodai yra pagrįsti didėjančiu vidiniu naviko ląsteliniu poveikiu, įtraukiant agentus, turinčius unikalų veikimo mechanizmą arba turinčius žinomą vidinį atsparumo terapijai būdą [20].

Citotoksiniai vaistai pagal veikimo mechanizmą skirstomi į alkilinančius agentus, sunkiuosius metalus (platiną), antimetabolitus, citotoksinius antibiotikus ir ląstelių ciklo blokatorius. Dauguma citotoksinių junginių veikia DNR vientisumą ir ląstelių dalijimąsi vėžio ląstelėse [21]. Klinikinis platinos kompleksų naudojimas kaip papildoma priemonėpriešvėžinė terapijayra pagrįstas jų gebėjimu sukelti naviko ląstelių mirtį, nes šie junginiai pasižymi plačiu aktyvumo spektru |22]. Priešvėžinio gydymo neveiksmingumo priežastys yra metastazės, recidyvai, nevienalytiškumas, atsparumas chemoterapijai ir spinduliuotei bei sumažėjęs imuninės sistemos pajėgumas. Visas šias terapines nesėkmes galima paaiškinti vėžio kamieninių ląstelių savybėmis [23-25]. Mezenchiminės kamieninės ląstelės yra ląstelių tipas, dažniausiai naudojamas regeneracinėje medicinoje. Yra žinoma, kad šios ląstelės slopina vėžio ląsteles [26]. Atsparumas terapijai ir toliau yra pagrindinis ribojantis veiksnys gydant vėžiu sergančius pacientus. Dabartinės standartinės terapijos (chirurgija, chemoterapija ir radioterapija) yra nepakankamos dėl neigiamo ir toksinio poveikio, paciento netoleravimo ir mažo ilgalaikio išgyvenamumo rodiklio [27-30]. Chirurgine terapija ir spinduline terapija siekiama išnaikinti lokalizuotus vėžinius susirgimus, o pažengusias ligos stadijas galima kontroliuoti tik chemoterapija [31]. Biologiškai aktyvaus junginio transportavimo procese jo difuzija gali sukelti nespecifinę sąveiką, dėl kurios sumažės efektyvumas ir sumažės nepageidaujamos reakcijos [32]. Tarp priešvėžinių terapijų veiksmingiausios yra tikslinės terapijos, nes jos turi mažą šalutinių poveikių skaičių, gerą gyvybingumą, skiriamos mažos dozės, o terapinį atsparumą įdiegti sunkiau [33]. Pavyzdžiui, nanomedicina sėkmingai naudojama kaip priemonė tiksliniam imunostimuliuojančių medžiagų transportavimui, siekiant palengvinti priešnavikinį imuninį atsaką. Buvo ištirta daugybė strategijų, kaip sumažinti priešvėžinės imunoterapijos toksiškumą. Antigenų, citokinų, chemokinų, nukleotidų ir į Toll panašių receptorių agonistų nanoformulės davė teigiamų rezultatų [34]. Šiuo metu vis didesnį susidomėjimą sulaukia naujų alternatyvių terapinių priemonių, kurios yra veiksmingesnės ir turi mažesnį toksinį poveikį, identifikavimas. Šį tikslą sunku pasiekti dėl navikų formacijų sudėtingumo [35]. Monokloniniai antikūnai ir chemoprevencija natūraliais junginiais yra dvi svarbios vėžio gydymo ir prevencijos kryptys [36]. Viena iš esminių strategijų šiuo atžvilgiu yra biologiškai aktyvių fitocheminių medžiagų naudojimas, nes jie turi mažą toksiškumą ir pleiotropinį poveikį įvairiuose ląstelių procesuose, kurie trukdo vėžio atsiradimui ir progresavimui. Kancerogenezės trukdymas per dietą arba papildymą natūraliais junginiais vadinamas chemoprevencija [37-41]. Nustatyta daugiau nei 3000 augalų junginių, turinčių priešvėžinių savybių [42]. Tarp šių junginiųflavonoidųturi daug atstovų, turinčių citotoksinių savybių daugelio tipų žmogaus vėžio ląstelėms, ir jų nėra arba jų neigiamas poveikis normalioms ląstelėms yra sumažintas [43]. Flavonoidai yra polifenoliniai junginiai ir yra biologiškai aktyvių antrinių metabolitų klasę augaluose, kurių pagrindinė struktūra yra difenilpropanas (C6-C3-C6) ir kurių molekulinė masė yra maža. Jie biosintetinami iš fenilpropanoido, o chalkonai yra pirmieji susidarę flavonoidai [44-51]. Dažnas flavonoidų pirmtakas yra fenilalaninas, o kalcio sintetazė, kalcio izomerazė ir flavano 3 hidrolazės laikomos pagrindiniais jų biosintezės fermentais [52-56]. Daugeliui flavonoidų tiltas sudaro piraninį arba Byroninį žiedą [57]. Atsižvelgiant į pagrindinę struktūrą, šie junginiai skirstomi į chalkonus, auronus, flavanonus, flavonus, izoflavonus, dihidroflavonolius, flavonolius, leukoantocvanidinus, antocianidinus ir flavan-3-olius (1 pav.)[58-61].

Šių junginių struktūrinė įvairovė atsiranda dėl bendro flavonoidų biosintezės fermentų, turinčių skirtingas katalizines ir specifiškumo funkcijas, poveikio [62]. Flavonoidų vartojimas su maistu yra susijęs su sumažėjusia lėtinių ligų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, neurodegeneracinės ligos, astma, autoimuninės ligos ir vėžys (ypač plaučių, prostatos, skrandžio ir krūties vėžys), rizika[63-71]. Taip pat žinoma, kad flavonoidai turi daug biologinio aktyvumo, pavyzdžiui, antialerginį, priešuždegiminį, antibakterinį, antikancerogeninį, antioksidantinį, antidiabetinį, antihipertenzinį, imunomoduliacinį, hepatoprotekcinį, nutukimą mažinantį, hormoninį (pvz., į estrogeną panašų poveikį) ir senėjimą stabdančios savybės[72-85]. Yra daugybė tyrimų, rodančių, kad flavonoidai slopina naviko ląstelių augimą in vitro ir in vivo [86]. Manoma, kad natūralūs mažų molekulių junginiai, priklausantys flavonoidų klasei, turi puikų fiziologinį poveikį, turi nemutageninių savybių žmogaus organizme ir sulaukia vis didesnio susidomėjimo naujų priešvėžinių medžiagų identifikavimu. Flavonoidų priešvėžiniai mechanizmai apima ląstelių augimo ir proliferacijos slopinimą blokuojant ląstelių ciklą, skatinant apoptozę ir diferenciaciją arba derinant šiuos mechanizmus [87,88]. Be to, epidemiologiniai tyrimai rodo, kad natūralūs flavonoidai turi stiprų antioksidacinį potencialą, susijusį su mažu vėžio paplitimu [89,90]. Flavonoidų antioksidacinis aktyvumas yra dėl jų gebėjimo paaukoti vandenilio atomus iš hidroksigrupių laisviesiems radikalams – šį mechanizmą palengvina išplėstinė konjugacija, kurią suteikia flavonoidų II elektronai [91]. Yra žinoma, kad flavonoidai turi didelį antioksidacinį poveikį superoksido anijonams, hidroksilo radikalams ir peroksido radikalams. Be to, flavonoidai veiksmingiau nei askorbo rūgštis neutralizuoja oksidacinio streso susidarančius laisvuosius radikalus [92]. Pastaraisiais metais buvo pripažintas ir ištirtas flavonoidų priešvėžinis aktyvumas, ypač jų antimetastazinės savybės. Nurodytas jų klinikinis priešvėžinio gydymo potencialas. Pavyzdžiui, LFG-500(C30H32N2O5) yra sintetinis flavonoidas, turintis priešuždegiminių ir priešvėžinių savybių. Šis junginys taip pat turi antimetastazinį potencialą 93]. Flavonoidų biologinis aktyvumas priklauso nuo jų hidroksilinimo laipsnio, struktūrinės klasės, esamų pakaitų pobūdžio ir padėties, konjugacijų ir polimerizacijos laipsnio [94]. Daugelis maistinių flavonoidų yra glikozidinės formos, kur sacharidas yra prijungtas prie junginio fenolio arba hidroksi grupės [95, 96]. Sacharidų struktūra yra lemiamas flavonoidų biologinio prieinamumo veiksnys [97]. Šiuo metu flavonoidai yra esminiai įvairių farmacinių, kosmetikos ir vaistinių preparatų komponentai [98, 99]. Mažas šių junginių toksiškumas laikomas pagrindiniu šios klasės pranašumu[100]. Kai kuriais atvejais flavonoidų glikozilinimas sumažina toksinį ir nepageidaujamą šių junginių poveikį [101].

Chalkonai (13-difenil-2-propen-1-vienas) yra viena iš svarbiausių vaisiuose, daržovėse ir arbatoje esančių flavonoidų klasių [102] ir yra biogenetiniai flavonoidų ir izoflavonoidų pirmtakai. [103]. Tai lipofilinės fitocheminės medžiagos, sudarytos iš dviejų aromatinių liekanų (aldehido ir acetofenono), sujungtų trijų anglies atomų nesočiosios karbonilo sistemos (2 pav.) [102,104].

, -nesočioji karbonilo grupė yra geras Michaelio akceptorius ir dalyvauja nukleofiliniuose prieduose [105]. Chalkonai yra dviejų izomerinių formų (cis ir trans), transformacija yra termodinamiškai stabilesnė ir, netiesiogiai, vyraujanti šių junginių konfigūracija (3 pav.) [106-108].

Šių junginių svarba kyla dėl jų paprastos chemijos, lengvos sintezės ir gebėjimo pakeisti daug vandenilio atomų, todėl susidaro daug biologiškai aktyvių darinių [109]. Svarbus aspektas, susijęs su chalkonais, yra šių junginių galimybė lengvai sudaryti anglies-anglies, anglies-sieros ir anglies-azoto ryšius, kurie yra įvairių heterociklinių junginių, tokių kaip pirimidinai, piridinai, benzodiazepinai, pirazolai, sintezės pirmtakai. 2-pirazolinai, imidazolai ir visi kiti flavonoidai|110-114. Chalkonų izomerizacija į atitinkamus flavanonus esant rūgštims ar bazėms paaiškina šių junginių, kaip ligandų, svarbą (4 pav.)[115]. Pavyzdžiui, Pandey ir kt. gauti 5-nitro-flavanonai, virinant 2-hidroksikalkonus su koncentruota sieros rūgštimi [116].

Dėl savo lanksčios struktūros chalkonai gali veiksmingai prisijungti prie daugelio fermentų ir receptorių, o tai paaiškina daugybę šių junginių biologinių pritaikymų [117]. Kitas šių junginių farmakologinio aktyvumo paaiškinimas yra dvigubos jungties ir struktūroje esančios karbonilo grupės konjugacija[118]. Chalkonų biologinis aktyvumas priklauso nuo dviejų aromatinių liekanų (aldehido ir acetofenono) pakaitų padėties, skaičiaus ir pobūdžio. Literatūros duomenys rodo, kad buvo nustatyta daugybė natūralių ir sintetinių chalkonų, naudojamų klinikoje ir farmacijoje, šie junginiai turi priešvėžinių, antibakterinių, antivirusinių, karščiavimą mažinančių, antihipertenzinių anti-Alzheimerio, priešuždegiminių, anti-ŽIV, antioksidantų, opų, estrogeninė ir neuroprotekcinė veikla. Chalkonai turi savybę slopinti -gliukozidazę, MAO-B (monoaminooksidazę), tubuliną ir tirozino kinazę [118-137]. Kita vertus, chalkonai tam tikromis sąlygomis turi oksiduojančių savybių. Šis poveikis gali būti siejamas su šių junginių priešnavikiniu aktyvumu ir yra pagrįstas tokiais mechanizmais kaip padidėjęs superoksido susidarymas, ląstelių glutationo išeikvojimas ir fenoksido radikalų susidarymas. Be to, turimi tyrimai parodė tikslinį chalkonų poveikį daugeliui kinazių, mikrotubulių, politerapijai atsparių baltymų ir įvairių signalų perdavimo būdų, susijusių su ląstelių išlikimu ir mirtimi[138]. Dėl įdomios šių junginių struktūros ir įvairios biologinės veiklos buvo patvirtinti nauji chalkonų klasės vaistai, tokie kaip metohalkonas (vaistas nuo kolerezės) ir sofalkonas (vaistas nuo opų) (5 pav.) [139,140].

Literatūros duomenys rodo, kad chalkonų aromatinių likučių pakeitimas heterociklais lemia ypatingų biologinių savybių molekulių susidarymą [141].

Hibridinės molekulės turi galimybę išspręsti atsparumo terapijai problemą dėl to, kad skirtingi farmakoforai turi daugybę veikimo mechanizmų. Kadangi molekulių hibridizacija yra svarbus naujų terapinių agentų nustatymo metodas, klinikiniuose tyrimuose yra daug hibridinių molekulių [142]. Pavyzdžiui, azoto atomo įvedimas palankiai modifikuoja molekulių baziškumą ir lemia galimybę suformuoti stiprius ryšius su taikiniais. Kita svarbi modifikuota savybė yra poliškumas, kuris gali būti naudojamas siekiant sumažinti lipofilinį pobūdį, sukeliantį tirpimą vandenyje ir palankią absorbciją per burną [143].

Pastebėta, kad biologiškai aktyvios organinės molekulės, kurių molekulėse yra azoto, pasižymi geromis priešvėžinėmis savybėmis. Tarp azoto turinčių molekulių morfolinai ir piperidinai turi svarbią veiklą įvairių tipų vėžiui gydyti[144]. Yadav ir kt. gavo triazolo chalkonus, turinčius didelį priešvėžinį potencialą žmogaus ląstelių linijose [145]. Pavyzdžiai, kai farmakoforo įvedimas yra palankus junginių biologiniam aktyvumui, yra kai kurie hidrido chalkonai, kurių molekulėse yra chinazolino, bifenidato ir indolo likučių. Naujai suformuotos molekulės turi galimybę nustatyti atsparumo terapijai grįžtamumą krūties vėžio atveju [146]. Azotu pakeisti benzimidazolo chalkonai su alkilo liekana arba penkių ar šešių narių heterociklu taip pat turi reikšmingą citotoksinį poveikį krūties adenokarcinomai (MCF-7) ir kiaušidžių karcinomai (OVCAR-3). Kitos hidrido molekulės, kurių citotoksinis aktyvumas viršija standartus žmogaus ląstelių linijoms (MCF-7, MA-PA-Ca2 žmogaus kasos vėžio ląstelės, A549 plaučių adenokarcinoma, HepG2 žmogaus vėžio ląstelių linijos), yra 1,2,3-triazolo chalkonai. Hibridiniai tiazolo junginiai sukelia apoptozę blokuodami ląstelių ciklo G2/S fazę ir mažindami MIA-PA-Ca2 ląstelių linijų mitochondrijų potencialą sergant kasos vėžiu[147]. 1,2A-triazolo chalkonų veikimo mechanizmų tyrimai rodo, kad jie gali sukelti apoptozę didindami Bax baltymų kiekį, išskirdami citochromą C iš mitochondrijų ir aktyvuodami 3, 8 ir 9 kaspazes [148]. Šio straipsnio tikslas – apibendrinti eksperimentiniu būdu ir in silico gautą informaciją apie kai kurių natūralių ir sintetinių chalkonų priešvėžinį poveikį.

2. Claisen-Schmidt reakcija

Plačiausiai sintetinių chalkonų gavimo būdas yra Claiseno-Schmidto kondensacijos reakcija (6 pav.). Tai aldolizacijos-kolonizacijos reakcija tarp acetofenono darinių su aromatiniais aldehidais. Reakcija vyksta stipriai rūgščioje arba šarminėje katalizėje homogeninėmis sąlygomis [149-152].

Šarminės terpės naudojimas yra efektyvesnis chalkonams gauti [153]. Claisen-Schmidt kondensacija bazinėje terpėje apima acetofenono anijono susidarymą, po kurio įvyksta acetofenono karbonilo grupės ataka[154]. Reakcija vyksta 10–60 procentų išeiga. Kondensacija vykdoma 50 laipsnių temperatūroje, reakcijos laikas yra 12-15 h arba viena savaitė kambario temperatūroje [155]. Šio metodo trūkumai yra nesugebėjimas atgauti katalizatoriaus, antrinių junginių susidarymas, selektyvumo stoka, ilgas reakcijos laikas, ekstremalios reakcijos sąlygos, produktų išskyrimo sunkumai [156]. Didelio selektyvumo chalkonų sintezei buvo nustatyti nauji heterogeninių katalizatorių tipai (Lewiso rūgštys, Bronstedo rūgštys, kietosios rūgštys ir kietosios bazės). Naudojant šiuos katalizatorius išvengiama šalutinių reakcijų, tokių kaip Cannizaro kondensacijos reakcija arba Maiklo pridėjimas [157]. Be to, siekiant išvengti neproporcingos aldehido reakcijos, buvo bandoma jį pakeisti benzilideno diacetatu [155]. Kiti chalkonų gavimo reakcijų pavyzdžiai yra Heck karbonilinimo jungimo reakcija, Sonogashira izomerizacija ir sujungimo reakcija, nuolatinio srauto deuteracijos reakcija, Suzuki-Myaura sujungimo reakcija ir sintezės reakcija, kurią sukelia kietas rūgšties katalizatorius [158-160].

Spustelėkite nuorodą, kad gautumėte 2 dalį:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Spustelėkite nuorodą, kad gautumėte 3 dalį:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html