Nuspėjama šlapimo akvaporino 2 vertė ūminiam inkstų pažeidimui pacientams, sergantiems ūminiu dekompensuotu širdies nepakankamumu Ⅱ

3. Rezultatai

3.1. Paciento charakteristikos

Iš viso buvo ištirti 189 suaugę pacientai (129 vyrai ir 60 moterų).AKIdiagnozuota 69 (36,5 proc.) pacientams. Palyginti su ne AKI grupės pacientais, AKI grupėje buvo šios savybės: jie buvo vyresni, rečiau sirgo KSIF ir dažniau sirgo.lėtinė inkstų liga(CKD) ar hipertenzija, o pradinė vertė buvo didesnėkreatinino kiekis serume, žemesnėhemoglobino, irdidesnis kalio kiekis(p < 0.05). Kalbant apie dominančius biologinius žymenis, medianaBNP koncentracija serumebuvo 1210 pg/mL ir 479 pg/mL, o UAQP2 koncentracijos mediana buvo atitinkamai 61,5 ng/mL ir 30,9 ng/mL.AKI ir ne AKIgrupės (p < {{0}}.001). Siekiant kompensuoti šlapimo praskiedimo pokyčius, šlapimo UAQP2 vertės buvo pakoreguotos pagal UCr. UAQP2/Cr lygių mediana AKI ir ne AKI grupėse buvo atitinkamai 1,09 fmol/mg ir 0,35 fmol/mg (p < 0,001; 1 lentelė). Be to, tiek BNP, tiek UAQP2 kiekis serume padidėjo dėl AKI sunkumo (1 pav.).

KIEK TRUNKA, KAD CISTANCHE VEIKTI INKSTU LIGOS PACIENTOMS?

1 lentelė. Pacientų, priimtų dėl širdies nepakankamumo su AKI arba be jo, pradinės charakteristikos.

AKI,ūminis inkstų pažeidimas; BNP,smegenų natriuretinis peptidas; Hb,hemoglobino; KSIF, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija; MAP, vidutinis arterinis spaudimas; UAQP2, akvaporino 2 išskyrimas su šlapimu; Ucr,kreatinino šlapime; WBC, baltųjų kraujo kūnelių skaičius. Nuolatiniai duomenys pateikiami kaip vidurkis ± standartinis nuokrypis arba mediana (25, 75 procentilis).

1 pav. Serumo BNP (a) ir šlapimo AQP2 (b) lygiai KDIGO stadijose. Santrumpos: AQP2, akvaporinas 2; BNP, smegenų natriuretinis peptidas; KDIGO, Inkstų liga: pasaulinių rezultatų gerinimas. Santrumpos: BNP, smegenų natriuretinis peptidas; UAQP2, akvaporino 2 išskyrimas su šlapimu; Ucr, kreatininas šlapime. 1 pav. Serumo BNP (a) ir šlapimo AQP2 (b) lygiai KDIGO stadijose. Santrumpos: AQP2, akvaporinas 2; BNP, smegenų natriuretinis peptidas; KDIGO, Inkstų liga: pasaulinių rezultatų gerinimas. Santrumpos: BNP, smegenų natriuretinis peptidas; UAQP2, akvaporino 2 išskyrimas su šlapimu; Ucr, kreatininas šlapime.

Maždaug pusei AKI pacientų buvo 2 arba 3 stadijos AKI (2 lentelė). Galiausiai septyniems (11,1 %) AKI sergančių pacientų buvo atlikta hemodializė. Iš viso 24 pacientams buvo bendras AKI ir mirštamumo ligoninėje rezultatas. AKI grupės pacientai ligoninėje praleido žymiai ilgiau. Pacientai taip pat turėjo didesnį mirtingumą ligoninėje, didesnį readmisiją per 180 dienų ir didesnį readmisiją per 365 dienas nei jų ne AKI kolegos, nors skirtumas buvo nereikšmingas (2 lentelė).

2 lentelė. Pacientų, paguldytų dėl širdies nepakankamumo su AKI arba be jo, gydymo rezultatai ir readmisijos rodiklis.

3.2. Serumo BNP, UAQP2 ir AKI rizikos asociacija

Kai žinoma AKI rizika nebuvo pakoreguota, didesnis serumo BNP, UAQP2 ir normalizuotas UAQP2 buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia AKI rizika (3 lentelės 1 modelis). Šie biomarkeriai išliko reikšmingai susiję su AKI rizika, nepaisant tolesnių visų kovariacijų koregavimų (3 lentelės 5 modelis). Priešingai, ryšys tarp šių trijų biologinių žymenų ir sudėtinio rezultato rizikos (AKI 3 stadija ir mirtingumas ligoninėje) nebuvo reikšmingas koreguojant kintamuosius.

3 lentelė. BNP, UAQP2 ir UAQP2/Cr ryšys su AKI rizika ir AKI 3 stadijos bei mirštamumo ligoninėje sudėtimi

4 lentelė. AKI atskyrimas nuo AKI 3 stadijos ir mirtingumo ligoninėje: imtuvo veikimo charakteristikų kreivės širdies nepakankamumo ir inkstų disfunkcijos biomarkerių analizė.

3.4. 180-Didelių ir žemų biologinių žymenų pogrupių išgyvenamumas per dieną

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg atitinkamai (4 lentelė). Tačiau nepaisant to, ar UAQP2 buvo normalizuotas, ar ne, didelio ir žemo pogrupių 180- dienų išgyvenamumo rodiklių reikšmingo skirtumo nepastebėta (3 pav.).

3 pav. Suminiai mirtingumo rodikliai 180-dienos pacientų stebėjimo metu, stratifikuojant optimalų UAQP2 (a) ir UAQP2/UCr (b) ribą. Santrumpos: UAQP2, akvaporino 2 išskyrimas su šlapimu; Ucr, kreatininas šlapime.

4. Diskusija

Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, skirtas įvertinti UAQP2 lygį AKI tarp CCU pacientų, sergančių ADHF. Nepriklausomai nuo to, ar juos normalizavo UCr, UAQP2 lygis buvo žymiai didesnis tiems, kurie serga AKI, nei tų, kurių nebuvo. Be to, UAQP2 lygis padidėjo su AKI etapu. Netgi pakoregavus amžių, lytį, diabetą, hipertenziją, vidutinį arterinį spaudimą, KSIF ir pradinį kreatinino kiekį, UAQP2 lygis buvo susijęs su AKI rizika. UAQP2 taip pat parodė sąžiningą diskriminacinį AKI ir bendrą 3 stadijos AKI rezultatą ir mirtingumą ligoninėje. Mūsų išvados patvirtina UAQP2 diagnostinį potencialą AKI asmenims, sergantiems ADHF.

Neurohormoninis aktyvinimas vaidina pagrindinį vaidmenį sergant kardiorenaliniu sindromu. Sunkėjant širdies nepakankamumui, sumažėja kraujospūdis ir pablogėja inkstų perfuzija, atitinkamai suaktyvinant baroreceptorius ir renino-angiotenzino-aldosterono sistemas [34]. Neuhormoninis aktyvinimas dar labiau pablogina jau ir taip sutrikusią širdies funkciją, o tai savo ruožtu lemia tolesnį organo taikinio funkcijos pablogėjimą, suformuojant užburtą ratą [35]. Tarp sudėtingų neurohormoninio aktyvinimo būdų AVP vaidina svarbų vaidmenį sergant širdies nepakankamumu [36]. Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, sumažėjęs efektyvus cirkuliuojančio kraujo tūris paradoksaliai padidina [37, 38]. Inkstuose AVP jungiasi prie V2 receptoriaus, todėl padidėja ciklinio adenozino monofosfato gamyba, toliau sukeldamas AQP2 fosforilinimą per baltymų kinazę A ir pernešdamas AQP2 į pagrindinių ląstelių viršūninę membraną [39, 40]. AVP sukeltas vandens susilaikymas ir skiedimo hiponatremija yra dažni pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu ir po širdies operacijų [41,42]. Pažymėtina, kad UAQP2 lygis yra glaudžiai susijęs su AQP2 inkstuose [23, 24]. Mūsų išvados atitinka dabartines teorijas, susijusias su patofiziologiniu AVP vaidmeniu sergant kardiorenaliniu sindromu, ir patvirtina UAQP2 diagnostinę vertę nustatant AKI pacientams, sergantiems ADHF.

AKI būdinga asmenims, sergantiems ADHF, o tradicinę AKI diagnozę taikant kreatinino metodą riboja 24–72 valandų vėlavimas nuo pradžios iki pakilimo [13]. Ankstesni tyrimai taip pat patvirtino biomarkerių naudojimą, siekiant pagerinti AKI diagnozę ir prognozę kritinės būklės populiacijoje [43, 44]. Gydytojai gali panaudoti nefroprotekcines priemones, kad pagerintų pacientų rezultatus, jei AKI atpažįstama anksti [6]. Nors kai kurie ekspertai išreiškė abejones dėl biomarkerių naudojimo AKI aptikti ADHF sergantiems pacientams dėl jų nenuoseklumo, dabartinis UAQP2 padidėjimas AKI pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, yra daug žadantis dėl galimo terapinio vaidmens. Šiuo metu V2 receptorių antagonistai, tokie kaip tolvaptanas, yra parduodami ir naudojami pacientams, kurių būklė svyruoja nuo atsparaus širdies nepakankamumui iki įprastinių diuretikų [45]. Neseniai atliktas Imamura ir kt. pasiūlė naudoti UAQP2 pacientų, kuriems yra dekompensuotas širdies nepakankamumas, reakcijai į tolvaptaną prognozuoti [46]. Santykinai išsaugotame surinkimo kanale plazmos AVP stimuliuoja AQP2 fosforilinimą ir transportavimą į pagrindinių ląstelių viršūninę membraną, o UAQP2 gali būti naudojamas kaip funkcinis surinkimo kanalo biomarkeris [46]. Priešingai, UAQP2 beveik neaptinkamas pacientams, nereaguojantiems į gydymą tolvaptanu, pvz., pacientams, sergantiems pažengusia LIL arba diabetine nefropatija, galbūt dėl ​​to, kad pablogėjo surinkimo kanalo funkcija [46–49]. Be to, neseniai atliktas tyrimas taip pat pasiūlė UAQP2 pokyčius, kurie galėtų būti naudojami tolvaptano atsakui prognozuoti pacientams, sergantiems autosomine dominuojančia policistine inkstų liga [50]. Mūsų atradimas apie padidėjusį UAQP2 lygį AKI sergantiems pacientams, sergantiems ADHF, gali padėti nustatyti galimą kandidatą pacientams, reaguojantiems į gydymą tolvaptanu. Be to, tolvaptano saugumo profilis buvo palankus, o pacientams pasireiškė tik nedidelis šalutinis poveikis, pavyzdžiui, troškulys ir burnos džiūvimas [51]. Reikia atlikti tolesnį tyrimą, kad būtų galima įvertinti UAQP{21}}valdomo tolvaptano gydymą ADHF sergantiems AKI sergantiems pacientams.

ADHF sukelto AKI UAQP2 padidėjimas gali būti ne universalus visuose AKI scenarijuose. Egzosominio UAQP2 lygio sumažėjimas buvo išmatuotas keliuose AKI gyvūnų modeliuose, įskaitant I/R, lipopolisacharido (LPS) sukeltą, cisplatinos ir gentamicino sukeltą inkstų pažeidimą [30–32, 39, 52]. Asvapromtada ir kt. pranešė apie reikšmingai sumažėjusį egzosomų UAQP2 lygį sunkios AKI, kurią sukelia I / R, metu. Apikalinė AQP2 prekyba pagrindinėje ląstelėje taip pat sumažėja dėl I / R sukelto inkstų pažeidimo. Be to, vienašalėms I/R AKI žiurkėms buvo pranešta apie sumažėjusį šlapimo osmoliškumą ir padidėjusį šlapimo kiekį, o tai rodo sunkų koncentracijos šlapime defektą [30]. Be to, sergant LPS sukelta AKI, AQP2 ekspresija taip pat sumažėja, nepaisant žymaus AVP lygio padidėjimo serume [53]. Vienas iš tokio UAQP2 lygių skirtumo paaiškinimų gali būti skirtinga AKI patofiziologija; AKI yra sindromas, turintis nevienalytę etiologiją, o skirtingi AKI modeliai turi skirtingus inkstų pažeidimo mechanizmus. Pavyzdžiui, AVP vaidina esminį vaidmenį su ADHF susijusio AKI patofiziologijoje, bet daug mažiau kitų tipų AKI. Vienpusio I/R AKI atveju endotelino -1 padidėjimas gali slopinti AVP sukeltą vandens pralaidumą per B tipo endotelino receptorius [30,54]. LPS sukeltam AKI buvo pasiūlytas pagreitintas AQP2 baltymo skaidymas [53]. Kitas galimas paaiškinimas gali būti skirtingas UAQP2 matavimo laikas, palyginti su pradžios įvykiu. Mes matavome UAQP2, kai pacientai buvo paguldyti į CCU, o sumažėjęs UAQP2 lygis gali būti stebimas 7 dieną dvišaliame I / R žiurkės modelyje. Nuoseklus UAQP2 matavimas pacientams, sergantiems ADHF, gali suteikti daugiau informacijos. Skirtingai nuo ankstesnių tyrimų, kuriuose buvo matuojamas egzosominis UAQP2, šiame tyrime analizavome bendrą UAQP2. Šlapime AQP2 yra ir tirpioje, ir su membrana susietoje formoje, o UAQP2 daugiausia lokalizuotas mažo tankio egzosomoje [55]. Taigi UAQP2 egzosomoje yra proporcingas visam UAQP2 lygiui [20, 55]. Panašiai kaip ir tirpus UAQP2, egzosominis UAQP2 lygis koreliuoja su inkstų AQP2 lygiu [56]. ELISA buvo naudojamas mūsų tyrime norint kiekybiškai įvertinti UAQP2, kuris matuoja tiek egzosomines, tiek tirpias UAQP2 formas, pasižyminčias geru efektyvumu [57]. Nors egzosominis UAQP2 matavimas gali būti geras kandidatas, vis dar diskutuojama dėl optimalaus egzosomų išskyrimo metodo [58]. Reikalingas tolesnis tyrimas.

Mūsų tyrimas turi keletą apribojimų. Pirma, mes matavome UAQP2 tik vieną kartą, kad prognozuotume AKI ADHF pacientams. Nuoseklus biomarkerių matavimas gali geriau atspindėti inkstų pažeidimą ir pagerinti nuspėjamąją galią. Be to, mūsų tyrime nebuvo galima nustatyti AVP koncentracijos plazmoje. Antra, tiek UAQP2 vaidmenys, tiek raiška AKI su ADHF reikalauja papildomo tyrimo. AQP2 sekrecijos su šlapimu mechanizmas vis dar menkai suprantamas. Tolesnis gyvūnų modeliavimas gali padėti ekstrapoliuoti tikslų UAQP2 mechanizmą ir pritaikymą ADHF su AKI. Trečia, mūsų tyrime šlapimo egzosomos nebuvo įvertintos dėl techninių apribojimų. Galiausiai, norint ištirti UAQP2 naudojimą AKI, reikia atlikti papildomus būsimus bandymus, atsižvelgiant į mažą imties dydį ir mūsų tyrimo stebėjimo planą.

5. Išvados

Apibendrinant, UAQP2 demonstruoja priimtiną diskriminacinę galią ankstyvam AKI nustatymui pacientams, sergantiems ADHF, taip pat BNP serume. Be to, dviejų žymenų derinys gali būti naujas, neinvazinis biomarkeris, skirtas atskirti AKI. Derinys turėjo aukščiausią AUROC; taigi, jis turi galimybę anksti nustatyti AKI. Reikia atlikti tolesnį tyrimą, kad būtų įvertintas ryšys tarp UAQP2 lygio ir tolvaptano reakcijos sergant AKI pacientams, sergantiems ADHF.

Autoriaus indėlis: Conceptualization, C.-HC ir Y.-CC; metodika, C.-HC ir Y.-CC; programinė įranga, M.-JC; patvirtinimas, GK ir C.-CL; formalioji analizė, M.-JC, GK ir C.-CL; tyrimas, P.-CF ir C.-HC; ištekliai, M.-JC, C.-HC ir Y.-CC; duomenų tvarkymas, M.-JC; raštas-originalaus projekto rengimas, M.-JC; rašymas-recenzija ir redagavimas, M.-JC ir C.-HC; vizualizacija, C.-HC; priežiūra, C.-HC; projekto administravimas, C.-HC; finansavimo įsigijimas, C.-HC ir M.-JC Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: šis tyrimas buvo paremtas Mokslo ir technologijų ministerijos ir Chang Gung memorialinės ligoninės tyrimų programos (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{) {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 ir CORPG5H0081).

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: tyrimas buvo atliktas pagal Helsinkio deklaracijos gaires ir patvirtintas Chang Gung memorialinės ligoninės Institucinės peržiūros tarybos. (nr. 201401993B0, patvirtintas 2017 m. vasario 6 d.).

Informuoto sutikimo pareiškimas: informuotas sutikimas buvo gautas iš visų tyrime dalyvaujančių subjektų.

Duomenų prieinamumo pareiškimas: šiame tyrime pateiktus duomenis galima gauti atitinkamo autoriaus prašymu. Duomenys nėra viešai prieinami dėl privatumo / etikos apribojimų.

Padėka: Autoriai dėkoja Alfredui Hsing-Fen Lin ir Ben Yu-Lin Chou už pagalbą atliekant statistinę analizę.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Namas, AA; Anavekaras, N.; Bellomo, R. Kardiorenalinis sindromas. J. Am. Coll. Kardiolis. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, D. N. Širdies ir inkstų sindromų epidemiologija. ind. Nefrolis. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; komitetas, ASA tyrėjai. Didelis inkstų funkcijos sutrikimo paplitimas ir jo poveikis rezultatams 118 465 pacientams, hospitalizuotiems dėl ūminio dekompensuoto širdies nepakankamumo: ADHERE duomenų bazės ataskaita. J. kard. Nepavyko. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doši, R.; Dhawan, T.; Rendonas, C.; Rodriguezas, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Laimėk, TT; Gullapalli, N. Ūminio inkstų pažeidimo dažnis ir pasekmės pacientams, hospitalizuotiems dėl ūminio dekompensuoto širdies nepakankamumo. Stažuotojas. Atsiras. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbockas, A.; Goldšteinas, S.; Kashani, K.; Makedo, E.; Muruganas, R.; Varpelis, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; ir kt. Rekomendacijos dėl ūminio inkstų pažeidimo biožymenų iš Ūminės ligos kokybės iniciatyvos konsensuso konferencijos: konsensuso pareiškimas. JAMA tinklas. Atidaryta 2020 m., 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplanas, RM; Chertow, GM Nefrologijos konsultacija sergant ūminiu inkstų nepakankamumu: ar laikas yra svarbus? Esu. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Akmuo, GW; Mehranas, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Ūminio inkstų pažeidimo rizikos biožymenų analizė po pirminės angioplastikos, sergant ūminiu ST segmento pakilimu miokardo infarktui: HORIZONS-AMI tyrimo rezultatai. Kateteris. Širdies ir kraujagyslių. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventiliatorius, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkeriai ūminiam kardiorenaliniam sindromui. Nephrology 2018, 23 (S4 priedas), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Muelleris, C.; Fitzgeraldas, R.; Brikhanas, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognozinis su neutrofilų želatinaze susijusio lipokalino plazmos naudingumas pacientams, sergantiems ūminiu širdies nepakankamumu: NGAL įvertinimas kartu su B tipo natrio peptidu ūminio dekompensuoto širdies nepakankamumo (GALLANT) tyrime. Euras. J. Širdies nepakankamumas. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventiliatorius, kompiuteris; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; ir kt. Šlapimo biomarkerių derinys pagerina ankstyvą ūminio inkstų pažeidimo nustatymą pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]