Pirminio lėtinio vidurių užkietėjimo diagnostikos ir gydymo pažangaⅢ

Nemedikamentinis gydymas yra pirmosios eilės vidurių užkietėjimo gydymas. Jei poveikis nėra reikšmingas, galima svarstyti gydymą vaistais. Tarp jų, anorektalinis biogrįžtamasis ryšys turi didelį poveikį pacientams, sergantiems tuštinimosi sinergijos sutrikimu. Šiuo metu mikroekologinis gydymas tapo efektyviu ir populiariu pirminio lėtinio vidurių užkietėjimo gydymo metodu ir turi gerų vystymosi perspektyvų. Vidurių užkietėjimu sergantiems pacientams, kurių simptomai yra sunkūs, o konservatyvus gydymas neefektyvus arba kuriems buvo taikomos operacijos indikacijos, chirurginis gydymas taip pat yra paskutinė gydymo strategija.

Spustelėkite, kad pamatytumėte namų gynimo priemones nuo vidurių užkietėjimo

(1) Nemedikamentinis gydymas

1. Dietos ir gyvenimo būdo koregavimas. Dietos ir gyvenimo būdo koregavimas dažnai naudojamas kaip pirmos eilės gydymo strategija pacientams, sergantiems lėtiniu vidurių užkietėjimu. Šio požiūrio pagrįstumas pagrįstas epidemiologiniais tyrimais, siejančiais vidurių užkietėjimą su įvairiais mitybos ir gyvenimo būdo veiksniais, tokiais kaip mažas skaidulų suvartojimas, mažas skysčių suvartojimas ir fizinio aktyvumo trūkumas. Maistinių skaidulų vidurius laisvinantį poveikį skatinantys mechanizmai skiriasi: stambios arba stambios netirpios skaidulų dalelės (pvz., sėlenos) mechaniškai stimuliuoja žarnyno gleivinę, skatina vandens ir gleivių išsiskyrimą; gelį formuojančios tirpios skaidulos (pvz., grybelis, pektinas) pasižymi dideliu vandens sulaikymo gebėjimu, todėl gali atsispirti dehidratacijai ir pernešti vandenį į gaubtinę žarną, kad sumažėtų išmatų konsistencija [15]. Nors dažnai rekomenduojama didinti skysčių suvartojimą, siekiant pagerinti vidurių užkietėjimo simptomus, nėra įrodymų ar kontroliuojamų tyrimų, kad skysčių kiekio padidėjimas būtų veiksmingas gydant vidurių užkietėjimą. Didesnis fizinis aktyvumas jauniems pacientams, sergantiems sunkiu vidurių užkietėjimu, mažai padeda palengvinti vidurių užkietėjimą [1]. Vyresnio amžiaus pacientams, kurie yra labai fiziškai neaktyvūs, fizinio aktyvumo didinimas, kaip bendros reabilitacijos programos dalis, gali būti naudingas vidurių užkietėjimui.

2. Anorektalinis biologinis grįžtamasis ryšys: pacientams, sergantiems tuštinimosi sinergijos sutrikimu, įrodyta, kad anorektalinis biologinis grįžtamasis ryšys yra veiksmingesnis už nemedikamentinį gydymą (gyvenimo būdo koregavimas), vidurius laisvinančius vaistus ar vaistus nuo nerimo diazepamą, pasižymintį geru ilgalaikiu poveikiu. Jis gali būti naudojamas kaip pirmasis pasirinkimas gydant tuštinimosi sinergijos sutrikimą [16]. 70 % pacientų reaguoja į biologinį grįžtamąjį ryšį, kurį Amerikos ir Europos Neurogastroenterologijos ir dinamikos draugija įvertino kaip A lygio rekomendaciją.

(2) Gydymas vaistais

Šiuo metu vidurių užkietėjimui gydyti patvirtinti vaistai daugiausia apima osmosinius vidurius laisvinančius vaistus, stimuliuojančius vidurius, sekreciją skatinančius vaistus ir 5-hidroksitriptamino (5-HT) receptorių agonistus.

1. Osmosiniai vidurius laisvinantys vaistai: lėtiniu vidurių užkietėjimu sergantiems pacientams, kurie nereaguoja į dietos ir gyvenimo būdo pokyčius, kiti dažniausiai naudojami gydymo būdai yra osmosiniai vidurius laisvinantys vaistai, tokie kaip polietilenglikolis ir laktulozė. Osmosiniai vidurius laisvinantys vaistai gali sukurti osmosinį gradientą žarnyno spindyje, todėl vanduo ir elektrolitai išsiskiria į žarnyno spindį, todėl sumažėja išmatų konsistencija ir padidėja išmatų tūris [17]. Osmosinis vidurius laisvinantis polietilenglikolis buvo išbandytas keliuose aukštos kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose, trukusiuose iki 6 mėnesių, ir parodė, kad, palyginti su placebu, pagerėjo lėtinio vidurių užkietėjimo simptomai [18]. Vartojant osmosinius vidurius laisvinančius vaistus, siekiama pagerinti pirminius paciento simptomus. Neabsorbuotų angliavandenių bakterijų metabolizmas gali sukelti dujų susidarymą ir pilvo spazmus, o tai gali apriboti ilgalaikį osmosinių vidurius laisvinančių vaistų vartojimą [19].

2. Stimuliuojantys vidurius laisvinantys vaistai: jei osmosiniai vidurius laisvinantys vaistai neveiksmingi, gydymui galite rinktis stimuliuojančius vidurius laisvinančius vaistus. Stimuliuojantys vidurius laisvinantys vaistai skatina vandens ir elektrolitų sekreciją, skatina žarnyno motoriką, išskiria prostaglandinus ir pagreitina tranzitą storojoje žarnoje [20]. Stimuliuojantys vidurius laisvinantys vaistai yra difenilmetano dariniai (bisakodilas ir natrio pikosulfatas) ir antrachinono dariniai (senna, alijošius), kurie paprastai vartojami pacientams, kuriems yra neatidėliotini simptomai, pvz., 2–3 dienas. pacientų, kurių tuštinimasis yra [19]. Viename tyrime buvo įvertintas įvairių stimuliuojančių vidurius laisvinančių vaistų nuo vidurių užkietėjimo veiksmingumas ir nustatyta, kad bisakodilis buvo veiksmingesnis nei natrio pikosulfatas, prukalopridas ir lubiprostas, skatinant daugiau nei tris pilnus spontaniškus žarnyno judesius per savaitę. ketonų ir linaklotido bei kitų vaistų [21]. Senna taip pat dažnai vartojama lėtiniam vidurių užkietėjimui gydyti, tačiau jokie placebu kontroliuojami tyrimai neįvertina jo veiksmingumo. Yra keletas ilgalaikių stimuliuojančių vidurius laisvinančių vaistų tyrimų arba palyginimų su kitais vaistais, o jų vartojimą dažnai riboja neigiamas pilvo skausmo ir viduriavimo poveikis. Klinikiniai tyrimai parodė, kad stimuliuojantys vidurius laisvinantys vaistai yra atsparūs ir mažiau veiksmingi po ilgalaikio vartojimo.

3. Sekreciją skatinantys vaistai: jei pacientas nereaguoja į įprastinius vidurius laisvinančius vaistus, galima išbandyti sekreciją skatinančius vaistus. Šiuo metu turimi sekreciją skatinantys vaistai (pvz., lubiprostonas, linaklotidas ir plikanatidas) veikia tiesiogiai. Gydo vidurių užkietėjimą didindami skysčių sekreciją žarnyno epitelio ląstelėse. Lubiprostonas tai daro aktyvindamas chlorido kanalus luminalinėse epitelio ląstelėse, o linaklotidas ir plikanatidas yra guanililciklazės C receptorių agonistai, kurie padidina žarnyno epitelio cGMP, galiausiai atverdami cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus chlorido kanalą [22]. Li ir kt. [23] atliko metaanalizę ir apibendrino 9 atsitiktinių imčių kontroliuojamus lubiprostono ir placebo tyrimus. Rezultatai parodė, kad po 4 savaičių lubiprostono vartojimo padažnėjo tuštinimasis, o vidurių užkietėjimo sunkumas žymiai pagerėjo. , sumažėjo nuovargis ir pilvo pūtimas, palengvėjo bendri vidurių užkietėjimo simptomai. Pykinimas yra dažniausia nepageidaujama lubiprostono reakcija [24]. Linaclotide gali pagerinti žarnyno ir pilvo simptomus pacientams, kuriems yra lėtinis vidurių užkietėjimas, kurį lydi vidutinio sunkumo ar sunkus pilvo pūtimas. Viduriavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija vartojant linaklotido [25]. Plikanatido veiksmingumas yra panašus į linaklotido [26].

4. 5-HT4 receptorių agonistas: Prukalopridas yra labai selektyvus 5-HT4 receptorių agonistas, kuris aktyvuoja aferentinių neuronų signalus, kad padidintų žarnyno motoriką. Šešių III ir IV fazių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizė parodė, kad po 12 savaičių gydymo 2 mg prukalopridu vieną kartą per parą daugiau vidurių užkietėjimo pacientų per savaitę pasireiškė vidutiniškai 3 vidurių užkietėjimo simptomais, palyginti su placebu. arba spontaniškesnis tuštinimasis [27]. Prukalopridas yra gerai toleruojamas ir neturi reikšmingo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai ar vaistų sąveikos. Dažniausios jo nepageidaujamos reakcijos yra virškinimo trakto sutrikimai (pvz., viduriavimas, pykinimas ir pilvo skausmas) ir galvos skausmas. Veluxostatas ir nanafilidas, kaip ir prukalopridas, yra selektyvūs 5-HT4 receptorių agonistai, turintys prokinetinį poveikį. Šie vaistai buvo perspektyvūs II fazės klinikiniuose tyrimuose, bet dar nebuvo įvertinti. 1 lentelėje apibendrinti dažniausiai vartojami vaistai, šiuo metu naudojami lėtiniam vidurių užkietėjimui gydyti.

(3) Mikroekologinis apdorojimas

Pastaraisiais metais žarnyno ligų ir žarnyno floros tyrimai atskleidė ryšį tarp lėtinio vidurių užkietėjimo ir žarnyno floros sutrikimų, suteikiant teorinį pagrindą mikroekologiniam lėtinio vidurių užkietėjimo gydymui. Atsižvelgiant į platų vaidmenį gydant įvairias virškinimo trakto ir ne virškinimo trakto ligas, mikrobiotos terapija tapo populiariu gydymo metodu tarp galimų terapinių agentų. Mikrobų gydymo metodai daugiausia apima probiotikus, prebiotikus, sinbiotikus, postbiotikus, antibiotikus ir floros transplantaciją.

1. Probiotikai: laktobacilos ir bifidobakterijos dažnai naudojamos kaip probiotikai vidurių užkietėjimui gydyti. Beveik visi suaugusiųjų probiotikų, skirtų vidurių užkietėjimui gydyti, tyrimai rodo jų veiksmingumą. Dimidi ir kt. [28] nustatė, kad tam tikrų probiotikų padermių naudojimas žarnyno aplinkai pakeisti gali paveikti žarnyno judrumą ir sekreciją, todėl gali būti naudinga vidurių užkietėjimu sergantiems pacientams. Be to, probiotikai gali palengvinti vidurių užkietėjimą ir pagerinti kitus vidurių užkietėjimo sukeltus simptomus. Pavyzdžiui, probiotikai apsaugo neuronus, aktyvindami baltymų kinazės signalizacijos kelius ir taip palengvindami vidurių užkietėjimo sukeltą depresiją [29]. Tačiau paprastas probiotikų papildymas nebūtinai pakeičia žmogaus žarnyno gleivinės florą. Dėl šeimininko specifiškumo probiotikai ir žarnyno flora turi skirtingą atsparumą žarnyno gleivinės kolonizacijai tarp skirtingų šeimininkų [30], o tai gali turėti įtakos probiotikų funkcijai. Pavyzdžiui, Russo ir kt. [31] Kalbant apie probiotikų poveikį vaikams, sergantiems vidurių užkietėjimu, polietilenglikolio + probiotikų veiksmingumas nebuvo reikšmingai pagerėjęs, palyginti su gydymu vien polietilenglikoliu.

2. Prebiotikai: Prebiotikai yra tam tikros rūšies nevirškinami angliavandeniai, tokie kaip oligosacharidai ir inulinas, kurie gali padidinti įprastų probiotikų, tokių kaip Bifidobacterium ir Lactobacillus, skaičių žmogaus organizme ir taip pagerinti vidurių užkietėjimo simptomus. Šiuo metu prebiotikai yra motinos pieno oligosacharidai, laktulozė ir inulino dariniai. Huang ir kt. [32] vartojo laktulozę pacientėms, sergančioms vidurių užkietėjimu po gimdymo, ir nustatė, kad vidurių užkietėjimo simptomai pagerėjo žymiai geriau nei kontrolinės grupės, įskaitant ilgesnį palengvėjimo laiką, ilgesnes dienas be vidurių užkietėjimo ir sutrumpėjusį tuštinimosi laiką.

3. Sinbiotikai: sinbiotikai yra biologinės medžiagos, naudojamos kartu su probiotikais ir prebiotikais. Savybė ta, kad probiotikai ir prebiotikai veikia tuo pačiu metu. Sinbiotikai gali veiksmingai reguliuoti žarnyno florą ir pagerinti išmatų dažnumą, išmatų konsistenciją ir su vidurių užkietėjimu susijusius simptomus [33]. Bazzocchi ir kt. [34] atliko vidurių užkietėjimo gydymo sinbiotikais tyrimą. Jie buvo gydomi sinbiotikais ir maltodekstrinu (placebu) 8 savaites, o rezultatai parodė, kad pacientams, gydytiems sinbiotikais, žymiai pagerėjo žarnyno judėjimo dažnis ir išmatų konsistencija. Be to, storosios žarnos tranzito laikas žymiai sutrumpėjo sinbiotikų grupėje, o pusės sinbiotikų grupės pacientų išmatų mėginiuose buvo aptiktos 5 Lactobacillus rūšys, kurios veiksmingai mažina vidurių užkietėjimą, įskaitant Lactobacillus planetarium, Lactobacillus acidophilus ir Lactobacillus rhamnosus. Pirmiau minėtų tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos, įskaitant pilvo skausmą, pilvo pūtimą, pykinimą ir vėmimą, buvo pastebėtos retai. Todėl probiotikai, prebiotikai ir sinbiotikai gali būti veiksmingi vidurių užkietėjimo gydymo būdai.

4. Postbiotikai: 2019 metais Tarptautinė probiotikų ir prebiotikų mokslo asociacija aiškiai apibrėžė postbiotikus: postbiotikai – tai negyvų mikroorganizmų ir (arba) jų komponentų preparatai, naudingi šeimininko sveikatai [35]. Žarnyno flora gali paveikti šeimininką išskirdama mažas molekules, reguliuojančias šeimininko ląsteles ir organizmo funkcijas, pavyzdžiui, indolą ir jo darinius bei trumpos grandinės riebalų rūgštis. Šios mažos molekulės yra veiksmingos komunikacijos priemonės šeimininko ir mikrobų sąveikoje. Postbiotikai gali nukreipti į pasroviui skirtus signalizacijos kelius, reguliuojančius mikrobiotą, pagrįstą šiais metabolitais, ir sumažinti neigiamą metabolitų, dalyvaujančių šiuose keliuose, pertekliaus, trūkumo ar reguliavimo sutrikimo poveikį [36]. Vienas iš gydymo postbiotikais trūkumų yra tas, kad pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis nei gyvų bakterijų, todėl gali prireikti pakartotinio dozavimo gydant su sutrikimu susijusius sutrikimus. Be to, dėl kai kurių su mikrobiota susijusių metabolitų veikimo pleiotropinio ir ląstelių tipo specifiškumo būtina toliau tirti visą įvairių metabolitų fiziologinių vaidmenų spektrą. Postbiotikų veiksmingumas gydant lėtinį vidurių užkietėjimą dar turi būti ištirtas, tačiau ši metabolitais pagrįsta gydymo strategija yra labai perspektyvi.

5. Antibiotikai: Ankstesni tyrimai pasiūlė ryšį tarp vidurių užkietėjimo ir metanogeninių bakterijų. Metanogeninė žarnyno mikrobiota, sumažindama tuštinimąsi, gali sukelti vidurių užkietėjimą [37]. Nors kai kurie tyrimai parodė, kad antibiotikai gali būti naudojami vidurių užkietėjimui gydyti, jie nėra pagrindinis klinikinio antibiotikų vartojimo tikslas.

6. Išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT): FMT yra visos mikrobų bendruomenės perkėlimas iš sveiko donoro į paciento žarnyną, siekiant pakeisti su liga susijusį mikrobiomą. Įrodyta, kad FMT turi didelį veiksmingumą gydant Clostridium difficile infekciją [38]. Daugelyje tyrimų buvo pranešta apie FMT galimybę gydyti lėtinį vidurių užkietėjimą. Tian ir kt. [39] atliko atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą, kuriame 60 STC pacientų buvo suskirstyti į FMT grupę arba kontrolinę grupę ir gavo įprastinį vidurius laisvinantį gydymą. Rezultatai parodė, kad pacientams, kurie gavo FMT, labai pagerėjo vidurių užkietėjimo simptomai, įskaitant žarnyno judėjimo dažnį ir išmatų kokybę. Nors imties dydis buvo mažas, jie parodė, kad FMT buvo veiksmingas gydant vidurių užkietėjimą. Tačiau dėl donorų atrankos ir išlaidų bei sudėtingumo FMT greičiausiai nebus laikomas pirmuoju pasirinkimu. FMT turėtų būti taikomas selektyviai pacientams, kurie yra atsparūs įprastinėms gydymo strategijoms.

(4) Chirurginis gydymas

Chirurginis vidurių užkietėjimo gydymas turi nedaug indikacijų ir reikalauja griežtų kriterijų. Chirurgija tinka tik pacientams, sergantiems STC, ir netinka pacientams, kuriems yra dubens dugno disfunkcija, sukelianti nekoordinuotą tuštinimąsi arba su vidurių užkietėjimu susijusį dirgliosios žarnos sindromą. Pacientams, kuriems yra kombinuota tuštinimosi dissinergija ir STC, dubens dugno disfunkcija turi būti ištaisyta prieš pasirenkant chirurginę intervenciją [40].

Chirurginės galimybės gydyti lėtą vidurių užkietėjimą yra ileostomija, visa kolektomija su ileorektaline anastomoze, antegradinė cekostomija, rektocelė, tiesiosios žarnos invaginacija ir tiesiosios žarnos gleivinės prolapso atstatymas bei kryžmens nervo stimuliacija [41]. Prieš atliekant visišką kolektomiją ir ileorektalinę anastomozę pacientams, sergantiems STC ir tuštinimosi dissinergija, reikia aktyviai konsultuotis su psichiatru, tačiau kolektomijos ir ileorektalinės anastomozės taikymas vidurių užkietėjimui gydyti yra prieštaringas. Pacientams, kuriems yra kombinuotas STC ir tuštinimosi koordinavimo sutrikimas, gali būti naudinga atlikti visišką kolektomiją, jei pirmiausia bus ištaisyta dubens dugno disfunkcija. Esant sunkiam, nepataisomam dubens dugno disfunkcijai, vienintelė chirurginė procedūra, galinti palengvinti simptomus, yra galutinė ileostomija. Vaikams, sergantiems lėtiniu ugniai atspariu vidurių užkietėjimu, pirmenybė teikiama antegradinei cekostomijai. Sakralinė neuromoduliacinė terapija laikoma eksperimentine suaugusiųjų lėtinio vidurių užkietėjimo gydymo terapija. Vietiniai tyrimai parodė, kad ši terapija yra veiksminga STC ir turi saugumo bei naudojimo paprastumo pranašumus [42].

Nors pirminis lėtinis vidurių užkietėjimas yra virškinimo sistemos liga, dažnai jį komplikuoja psichikos ir psichologiniai sutrikimai. Nepakankamas dėmesys vidurių užkietėjimui ir piktnaudžiavimas narkotikais yra svarbūs veiksniai, lemiantys ligos pasikartojimą ar net pablogėjimą. Vidurių užkietėjimo diagnostika ir gydymas yra sudėtingas procesas. Tiksli vidurių užkietėjimo potipių diagnozė yra veiksmingo vidurių užkietėjimo gydymo pagrindas. Tuo pat metu labai svarbu naudoti terapinius vaistus ar strategijas pagrįstai ir standartizuotus, atsižvelgiant į paciento klinikinius simptomus ir būklės sunkumą, o tam reikia profesionalesnės klinikų komandos. Šiuo metu vaistai ir vidurių užkietėjimo gydymo strategijos nuolat tobulėja, o atsirandantys mikroekologiniai gydymo būdai klesti. Nepaisant to, vis dar yra daug problemų. Pavyzdžiui, vis dar neaiškūs įvairių vidurių užkietėjimo potipių patofiziologiniai mechanizmai, dar reikia tobulinti jų diagnostikos ir gydymo lygius. Pastaraisiais metais žarnyno-smegenų-bakterijų ašies įvedimas parodė naujų mokslinių tyrimų idėjų, leidžiančių manyti, kad žarnyno flora gali būti galimas vidurių užkietėjimo gydymo tikslas ateityje.

Natūralūs vaistažolių vaistai nuo vidurių užkietėjimo – Cistanche

Cistanche yra parazitinių augalų gentis, priklausanti Orobanchaceae šeimai. Šie augalai žinomi dėl savo gydomųjų savybių ir šimtmečius buvo naudojami tradicinėje kinų medicinoje (TCM). Cistanche rūšys daugiausia aptinkamos sausringuose ir dykumose Kinijoje, Mongolijoje ir kitose Centrinės Azijos dalyse. Cistanche augalai pasižymi mėsingais, gelsvais stiebais ir yra labai vertinami dėl galimos naudos sveikatai. Manoma, kad TCM Cistanche turi tonizuojančių savybių ir dažniausiai naudojamas inkstams maitinti, gyvybingumui didinti ir seksualinei funkcijai palaikyti. Jis taip pat naudojamas sprendžiant problemas, susijusias su senėjimu, nuovargiu ir bendra gerove. Nors Cistanche turi ilgą naudojimo tradicinėje medicinoje istoriją, moksliniai jo veiksmingumo ir saugumo tyrimai tebevyksta ir yra riboti. Tačiau žinoma, kad jame yra įvairių biologiškai aktyvių junginių, tokių kaip feniletanoidiniai glikozidai, iridoidai, lignanai ir polisacharidai, kurie gali prisidėti prie jo gydomojo poveikio.

Wecistanchecistanche milteliai, cistanche tabletės, cistanche kapsulės,ir kiti produktai yra kuriami naudojantdykumacistanchekaip žaliavos, kurios visos turi gerą poveikį vidurių užkietėjimui malšinti. Specifinis mechanizmas yra toks: Manoma, kad Cistanche gali turėti naudos mažinant vidurių užkietėjimą, remiantis tradiciniu vartojimu ir tam tikrais jo sudėtyje esančiais junginiais. Nors moksliniai tyrimai konkrečiai apie Cistanche poveikį vidurių užkietėjimui yra riboti, manoma, kad jie turi daugybę mechanizmų, kurie gali padėti sumažinti vidurių užkietėjimą. Vidurius laisvinantis poveikis: Cistanche jau seniai naudojamas tradicinėje kinų medicinoje kaip vaistas nuo vidurių užkietėjimo. Manoma, kad jis turi lengvą vidurius laisvinantį poveikį, kuris gali padėti skatinti tuštinimąsi ir sukelti vidurių užkietėjimą. Šis poveikis gali būti siejamas su įvairiais Cistanche randamais junginiais, tokiais kaip feniletanoidiniai glikozidai ir polisacharidai. Žarnyno drėkinimas: Remiantis tradiciniu naudojimu, manoma, kad Cistanche turi drėkinančių savybių, ypač nukreiptų į žarnyną. Skatindamas žarnyno drėkinimą ir sutepimą, gali padėti suminkštinti įrankius ir palengvinti praėjimą, taip palengvinant vidurių užkietėjimą. Priešuždegiminis poveikis: vidurių užkietėjimas kartais gali būti susijęs su virškinamojo trakto uždegimu. Cistanche yra tam tikrų junginių, įskaitant feniletanoidinius glikozidus ir lignanus, kurie, kaip manoma, turi priešuždegiminių savybių. Mažindamas žarnyno uždegimą, jis gali padėti pagerinti žarnyno judėjimo reguliarumą ir palengvinti vidurių užkietėjimą.