Piroptozė yra priešvėžinio imuniteto priešakyje
Nov 14, 2023
Abstraktus
Auglio atsparumas apoptozei ir imunosupresinė naviko mikroaplinka yra du pagrindiniai veiksniai, lemiantys prastą terapinį atsaką vėžio intervencijos metu. Piroptozė, lizinis ir uždegiminis užprogramuotas ląstelių mirties kelias, besiskiriantis nuo apoptozės, vėliau sukėlė didelį vėžio tyrinėtojų susidomėjimą dėl jos potencialo kliniškai panaudoti ir spręsti šias problemas. Naujausi įrodymai rodo, kad piroptozės indukcija naviko ląstelėse sukelia stiprų uždegiminį atsaką ir ryškų naviko regresiją. Dėl priešnavikinio poveikio piroptozę skatina poras formuojantys gastrino baltymai, kurie palengvina imuninių ląstelių aktyvaciją ir infiltraciją, nes po ląstelių plyšimo išsiskiria priešuždegiminiai citokinai ir imunogeninė medžiaga. Tačiau, atsižvelgiant į jo uždegiminį pobūdį, nenormali piroptozė taip pat gali būti susijusi su auglį palaikančios mikroaplinkos formavimu, kaip rodo padidėjęs gastrino baltymų reguliavimas sergant tam tikromis vėžio formomis. Šioje apžvalgoje pristatomi molekuliniai keliai, vedantys į piroptozę, o po to pateikiama tariamai susipynusių piroptozės ir vėžio sąsajų apžvalga. Mes aprašome tai, kas yra žinoma apie piroptozės poveikį priešvėžiniam imunitetui ir suteikiame supratimo apie piroptozės panaudojimo kaip įrankio potencialą ir pritaikymą naujoms ar esamoms priešvėžinėms strategijoms.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Raktiniai žodžiai: piroptozė, priešnavikinis imunitetas, gasderminas, vėžys, imuninis kraštovaizdis
Fonas
Nors ilgai vengta atrasti, užprogramuotų ląstelių mirties (PCD) kelių, besiskiriančių nuo apoptozės, egzistavimas ir fiziologinė reikšmė pastaraisiais metais sulaukė vis didesnio susidomėjimo, iš dalies dėl didelio navikų atsparumo apoptozei paplitimo [1]. Iš šių skirtingų formų piroptozė, nekrozinis ir lizinis PCD, išsiskyrė iš kitų gebėjimu sukelti galingą uždegiminį atsaką [2]. Panašiai kaip nekroptozė, užprogramuota nekrozės forma, manoma, kad piroptozė iš esmės egzistuoja kaip apsauga nuo patogenų, sukeldama antimikrobinį atsaką, išskirdama imunogeninį ląstelių turinį, įskaitant su pažeidimu susijusius molekulinius modelius (DAMP) ir uždegiminius citokinus [3]. Skirtingai nuo nekroptozės, kurią sukelia mišrios linijos kinazės domeno tipo pseudokinazė (MLKL) ir nuo kaspazės nepriklausoma [4], piroptozę skatina gastrino (GSDM) šeimos baltymai ir, kaip ir apoptozė, daugiausia priklauso nuo kaspazės [5]. Neseniai atsirado ir kitos reguliuojamos nekrozės formos, tokios kaip ferroptozė [6–10], kurios 1 lentelėje palyginamos su nekroze ir apoptoze.
Siekis įveikti vėžį ir jo sunkias pasaulines pasekmes ne kartą privertė mus susidurti su mirties apgaule ir vėžio ląstelių aptikimu. Nors piroptozė vis dar yra gana neaiškus procesas, ji yra potencialiai pritaikyta ir veiksminga priemonė ne tik apeiti atsparumą apoptozei, bet ir suaktyvinti navikui būdingą imunitetą ir (arba) padidinti esamų gydymo būdų veiksmingumą. Čia aptariame dabartines žinias apie piroptozę priešvėžinio imuniteto kontekste, kad suprastume jos galimybes kovoti su vėžiu.
1 lentelė Atrinktų ląstelių mirties formų palyginimas
Piroptozė iš pirmo žvilgsnio
Pirmą kartą piroptozė buvo aprašyta praėjusio amžiaus dešimtajame dešimtmetyje makrofaguose, užkrėstuose S. enterica serovaru Typhimurium (S. Typhimurium) [11] ir S. flexneri [12]. Nors iš pradžių manyta, kad tai apoptozės procesas, tolesnis tyrimas atskleidė, kad ši bakterijų sukelta ląstelių mirtis labai priklausė nuo kaspazės-1 [13], kaspazės, kuri nedalyvauja vykdant apoptozę (ty kaspazės{{6). }}). Netrukus po to, 2001 m., šis PCD buvo sukurtas piroptoze arba „ugniniu kritimu“, siekiant apibūdinti mirštančių ląstelių priešuždegiminius signalus. Piroptozinėms ląstelėms būdingi keli bruožai su apoptotinėmis ląstelėmis, pvz., chromatino kondensacija ir DNR fragmentacija, tačiau jas galima išskirti iš nepažeisto branduolio, porų susidarymo, ląstelių patinimo ir osmosinės lizės (1 lentelė) [14]. Paprastai piroptozinis ląstelių plyšimas pasiekiamas suaktyvinant poras formuojančius GSDM baltymus kaspazės dėka, kai prisijungia DAMP arba su patogenais susiję molekuliniai modeliai (PAMP) [15]. Tos pačios kaspazės taip pat gali tiesiogiai arba netiesiogiai prisidėti prie priešuždegiminių citokinų brendimo, kurie kartu su DAMP sukelia arba palaiko uždegiminį atsaką, kai išsiskiria. Nors piroptozė atlieka svarbų apsauginį vaidmenį sprendžiant patogenus, ji buvo komplikuojantis veiksnys kai kurioms žmonių ligoms, tokioms kaip širdies ir kraujagyslių ligos [16], neurodegeneracinė liga [17] ir ŽIV/AIDS [18]. Metabolinius sutrikimus, tokius kaip diabetas, taip pat gali paskatinti piroptozė dėl lėtinio uždegimo ir insuliną trikdančių citokinų gamybos [19]. Atrodo, kad sergant vėžiu piroptozės vaidmuo yra dvipusis. Viena vertus, piroptozė gali greitai sukelti naviko regresiją, kita vertus, ji gali palengvinti naviko mikroaplinkos vystymąsi. Taigi, priklausomai nuo konteksto, vėžio ląstelės gali slopinti arba paskatinti piroptozę, kad palaikytų jų progresavimą.
Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą
Molekuliniai piroptozės mechanizmai
gali padidėti, šiuo metu yra du pagrindiniai ir keli alternatyvūs būdai, kurie iki šiol buvo išaiškinti (1 pav.). Pagrindiniais būdais piroptozę sukelia GSDMD ir ji apima uždegiminę kaspazę-1 (kanoninį kelią) arba kaspazę-4/5 (arba pelės kaspazę-11) (nekanoninį kelią). Iš alternatyvių būdų plačiausiai vertinama GSDME sukelta piroptozė per kaspazę -3 [5], nors taip pat buvo pranešta apie skirtingus būdus, apimančius kitus GSDM šeimos narius ir kaspazes ar granzimus. Struktūriškai GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D ir GSDME sudaro N-galo poras formuojantis domenas ir C-galo reguliavimo domenas, sujungti jungties sritimi [20]. Įprastomis sąlygomis linkerio sritis leidžia C-galo domenui susilenkti virš N-galinio domeno viršaus ir funkciškai slopina jo mirtiną aktyvumą. Tačiau kaspazėmis arba granzimais skilimas linkerio vietoje panaikina šią autoinhibuojančią struktūrą ir lemia N-galinio domeno fragmento perkėlimą į plazmą ir mitochondrijų membranas. Susijungęs N-galo domenas oligomerizuojasi ir suformuoja cilindrines transmembranines poras, kurios palengvina uždegimą skatinančio turinio, pvz., interleukino (IL)- 1 ir IL-18, sekreciją ir sukelia ląstelių lizę per osmosinį barjerą. sutrikimas [21]. Tolesniuose skyriuose pateikiama žingsnių, susijusių su kiekvienu piroptozės būdu, santrauka.
Kanoninis uždegimo kelias
Kanoniniame uždegiminiame kelyje į piroptozę DAMP (pvz., fibrinogeno, šilumos šoko baltymų, DNR) ir (arba) PAMP (pvz., flagelino, glikanų, lipopolisacharidų (LPS)) atpažinimas modelio atpažinimo receptoriais (PRR) sukelia atitinkami citozoliniai signalizacijos kompleksai, vadinami inflammasomomis, kuriuos paprastai sudaro jutiklio baltymas, adapteris ir efektorinė kaspazė [22]. Nors šiame procese dalyvauja įvairūs PRR, pvz., į NOD panašūs receptoriai (NLR) ir į rinkliavas panašūs receptoriai (TLR), žinoma, kad tik dalis jų gali tiesiogiai surinkti uždegimus ir aktyvuoti cisteino proteazės kaspazę. {3}} [23]. Tiksliau, šiame pogrupyje esantys PRR / uždegimo jutikliai apima NLR šeimos pirino domeną (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, kurių nėra 2 melanomos (AIM2) ir Pyrin. Po jų aktyvavimo dauguma šių jutiklių sąveikauja su adapterio baltymu, susijusiu su apoptoze, į dėmelius panašiu baltymu, turinčiu CARD (ASC), kuris aktyvina kaspazę -1 per procaspazės{14}} verbavimą ir skilimą. Kaspazė -1 ne tik atlaisvina ir suaktyvina mirtiną GSDMD N-galo domeną (GSDMD-N), bet ir subrandina pro-IL-1 ir pro-IL-18 į IL{{22 }} ir IL-18, kurios išsiskiria per GSDM DN suformuotas nekrozines membranos poras [24].
Cistanche tubulosa-Antitumor pranašumai
Nekanoninis uždegimo kelias
Priešingai nei kanoninis uždegimo kelias, nekanoninis uždegimo kelias nepriklauso nuo kaspazės-1 ir priklauso nuo kaspazės-4 ir -5 žmonėms ir kaspazės-11 pelėms. [25]. Šios kaspazės suaktyvinamos tiesiogiai LPS susiejant su atitinkamomis prokaspazėmis ir apeina uždegimo jutiklių poreikį. LPS kilęs iš gramneigiamų bakterijų, citoplazminis LPS gali patekti per infekciją arba membranines pūsleles. Nors šios kaspazės tiesiogiai neaktyvina IL-1 ir IL-18, dėl GSDMD skilimo sukeltos piroptozės, atsiranda kalio jonų ištekėjimas, kuris suaktyvina NLRP3 uždegimą ir padidina kaspazės veikimą.{11} } [26].
1 pav. Piroptozės signalizacijos kelių schema. Kanoninį uždegiminį kelią į piroptozę sukelia įvairūs dirgikliai ir dėl to suaktyvėja kaspazė-1, o nekanoninis kelias yra sukeltas LPS ir sukelia kaspazės-4/5 aktyvavimą. Tiek aktyvuota kaspazė-1, tiek kaspazė-4/5 suskaldo autoinhibuotą GSDMD jo jungiamojoje srityje, kad atlaisvintų GSDMD N-galinį domeną (GSDMD-N) iš jo represoriaus C-galo domeno (GSDMD-C) . Tada GSDMD-N persikelia į plazmos membraną ir vyksta oligomerizacija bei porų susidarymas, dėl ko padidėja osmosinis slėgis ir galiausiai ląstelių lizės. Porų susidarymas taip pat palengvina ląstelėje esančio turinio ir uždegiminių citokinų IL-18 ir IL-1 išsiskyrimą po to, kai juos aktyvuoja kaspazė-1. Alternatyviais būdais GSDMD taip pat gali skaidyti kaspazė-8, panašiai kaip GSDME, kurią papildomai gali skaidyti kaspazė-3 ir granzimas B. Be to, GSDMD-N ir GSDMB-N taip pat gali atitinkamai suaktyvinti NLRP3 arba kaspazė-4. Kitais alternatyviais būdais GSDMB skaldo kaspazė-1 arba granzimas A, o GSDMC skaido kaspazė-8 ir transkripcijos būdu padidinamas hipoksija per pSTAT3 sąveiką su užprogramuotu mirties ligandu 1. GSDMA mechanizmai. - tarpininkaujama piroptozė dar turi būti išaiškinta. AIM2, nėra melanomos 2 atveju; DAMP, su pavojumi susiję molekuliniai modeliai; FADD, su Fas susijęs mirties domeno baltymas; GSDMA/B/C/D/E, gastrinas A/B/C/D/E; IL, interleukinas; LPS, lipopolisacharidai; NLRP1/3/4, NLR šeimos pirino domenas, turintis 1/3/4; PAMP, su patogenais susiję molekuliniai modeliai; RIPK1, su receptoriais sąveikaujanti serino/treonino baltymo kinazė 1; pSTAT3, fosfo-signalo keitiklis ir 3 transkripcijos aktyvatorius; TAK1 (taip pat žinomas MAP 3 K7), transformuojantis augimo faktoriaus beta aktyvuotą kinazę 1
Alternatyvūs keliai
Buvo atskleista, kad tam tikrose situacijose, pvz., chemoterapijos ar tikslinės vėžio terapijos metu, per kaspazę - 3 [5] gali būti sukeltas kelias nuo apoptozės iki piroptozės. Nors kaspazės iš esmės yra susijusios su apoptozės vykdymu ir morfologiniais pokyčiais, kaspazės -3 gali tarpininkauti piroptozei skildamos GSDME, o tai panašiai veda prie GSDME-N porų susidarymo ir membranos pralaidumo. Kai GSDME lygis yra aukštas, po kaspazės -3 aktyvacijos greitai sukeliama piroptozė, tačiau kai GSDME lygis yra žemas, vietoj to skatinama apoptozė [5]. Atsižvelgiant į tai, kad dauguma piroptozėje dalyvaujančių proteazių taip pat gali tarpininkauti apoptozei, kai nėra atitinkamo GSDM baltymo [27, 28], galima daryti prielaidą, kad pusiausvyra tarp piroptozės ir apoptozės labai priklauso nuo GSDM baltymų lygio. Tačiau ši sąvoka reikalauja papildomų įrodymų, nes tai prieštarauja tyrimai, ginčijantys GSDME vaidmenį piroptozėje [29, 30]. Taip pat buvo pranešta apie keletą kitų alternatyvių piroptozės būdų, įskaitant GSDMD skilimą kaspazės -8 [31], GSDME skilimo veikiant kaspazei-8 [32] arba granzimo B (GzmB) [33], GSDMB skilimas naudojant kaspazę-1 [34] arba granzimą A (GzmA) [35], GSDMC skilimas kaspaze- 8 ir transkripcijos reguliavimas hipoksijos suaktyvintu programuotu mirties ligandu 1 (PD-L1) ir pSTAT3 [36] ir GSDMA porų susidarymas per nežinomą mechanizmą [37].
Cistanche tubulosa-Antitumor pranašumai
Piroptozė ir jos sudedamosios dalys sergant vėžiu
Atrodo, kad neaiškus piroptozės vaidmuo sergant vėžiu yra kontekstinis ir priklauso nuo ląstelės tipo, genetikos ir piroptozės indukcijos trukmės. Po nenormalios ekspresijos ir užsitęsusio aktyvumo GSDM, uždegiminės ligos ir (arba) priešuždegiminiai citokinai gali prisidėti prie naviko patologijos, sukeldami imunosupresines ląsteles, skatindami epitelio-mezenchiminį perėjimą ir (arba) reguliuodami matricos metaloproteinazes, kad būtų galima remodeliuoti tarpląstelinę matricą [38]. Neseniai buvo nustatyta, kad piroptozė gali paskatinti naviko progresavimą sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (CRC), padidindama proliferuojančios ląstelės branduolio antigeno ekspresiją dėl didelio mobilumo grupės dėžutės baltymo 1 (HMGB1) išsiskyrimo [39]. Taip pat pranešta, kad nuogų pelių MDA-MB-231 ksenografų hipoksiniuose regionuose PD-L1-tarpininkaujama apoptozė pereina į piroptozę, palengvinanti lėtinę naviko nekrozę [36], o tai gali paskatinti naviko augimą. ir trukdo priešnavikiniam imunitetui [40]. Tačiau, sugretinus šiuos efektus, piroptozė taip pat gali pradėti naviko slopinimą ir egzekuciją [5, 33, 41–43]. Pavyzdžiui, kepenų ląstelių karcinomos (HCC) ląstelėse piroptozės indukcija per NLRP3 uždegiminį aktyvavimą žymiai apsunkino metastazavimo potencialą in vitro ir naviko augimą in vivo pelės ksenografijos modelyje [44]. Idėją, kad piroptozės slopinimas suteikia selektyvų pranašumą HCC ląstelėms, dar labiau patvirtina pastebėjimas, kad kaspazės-1 mRNR ir baltymų kiekis žmogaus HCC audiniuose ir ląstelių linijose yra aktyviai reguliuojamas [45].
Atsižvelgiant į dvigubą piroptozės vaidmenį, jos molekuliniai komponentai, kaip ir galima tikėtis, yra nenormaliai ir skirtingai išreikšti skirtingose vėžio formose (2 lentelė). Pavyzdžiui, GSDM nereguliuojamas sergant krūties, skrandžio, gimdos kaklelio ir plaučių vėžiu, be kita ko, ir buvo įrodyta, kad jie kontroliuoja proliferaciją, metastazes, terapinį atsparumą ir priešnavikinį imunitetą, veikdami kaip onkogenai arba naviko slopintojai [65, 66]. . Sergant skrandžio vėžiu (GC), GSDMD ekspresija buvo žymiai sumažėjusi ir padidino naviko proliferaciją tiek in vitro, tiek in vivo, galbūt paspartindamas S/G2 ląstelių perėjimą [57]. Ir atvirkščiai, GSDMD baltymų kiekis labai padidėjo sergant nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), palyginti su gretimomis kontrolinėmis grupėmis ir buvo susijęs su didesniu naviko dydžiu, pažengusiomis naviko mazgų metastazių stadijomis, o sergant plaučių adenokarcinoma (LUAD) – prastesne prognoze [27] ]. Be to, GSDMD numušimas NSCLC ląstelėse susilpnino jų dauginimąsi dėl apoptozės indukcijos ir EGFR / Akt signalizacijos slopinimo. Panašiai kaip GSDMD, GSDME ekspresija taip pat sumažėjo sergant GC, taip pat sergant krūties vėžiu ir CRC [47, 59, 67]. Ypač CRC atveju GSDME numušimas padidino ląstelių invaziškumą ir kolonijų skaičių, o GSDME ekspresija sumažino ląstelių augimą ir kolonijų susidarymą [51]. Tiriant pirminio GC chirurginius mėginius, GSDMC ekspresija buvo pastebėta tik tam tikrais atvejais, nors CRC buvo reguliuojama priešingai, kur ji skatino kancerogenezę ir proliferaciją in vitro bei naviko augimą in vivo [50]. Didesnis GSDMB lygis taip pat buvo koreliuojamas su didesniu metastazių skaičiumi ir mažesniu išgyvenamumu krūties vėžiu sergantiems pacientams [46]. Be kitų piroptozės sudedamųjų dalių, daugumoje pastebėtų CRC navikų AIM2 ekspresija buvo žymiai sumažėjusi arba jos nebuvo, ir tai buvo susieta su prastais paciento rezultatais [52]. Žemas AIM2 lygis taip pat koreliavo su pažengusiu naviko progresavimu HCC, o AIM2 per didelė ekspresija susilpnino ląstelių proliferaciją ir invaziją [61]. NLRP1 lygis panašiai sumažėjo CRC naviko audiniuose ir buvo susijęs su padidėjusiu metastaziu ir prastu išgyvenimu [54]. Nepaisant to, NLRP1 taip pat buvo susijęs su naviko palaikymu. Pavyzdžiui, melanomos atveju buvo nustatyta, kad NLRP1 prisideda prie įgyto atsparumo vaistams [62], o sergant krūties vėžiu, jis buvo per daug ekspresuojamas pirminiuose audiniuose ir susijęs su metastazėmis limfmazgiuose [49]. Pelėms NLRP1 taip pat skatino krūties vėžio proliferaciją, invaziją, metastazes ir navikogeniškumą [49]. Toliau kaspazės-1 mRNR lygis žymiai sumažėjo pacientų krūties vėžio audiniuose [48], o kaspazės-1 praradimas buvo susijęs su prostatos [64] ir CRC [53] naviko atsiradimu. Nepaisant akivaizdaus naviką slopinančio vaidmens sergant šiais vėžiais, kaspazės -1 ekspresija žmogaus gliomos audiniuose žymiai padidėjo ir, kaip manoma, vaidina pagrindinį vaidmenį gliomos ląstelių proliferacijoje ir migracijoje, kontroliuojant piroptozę ir vėliau prisidedant prie vietinio naviko vystymosi. mikroaplinka [60].
Nereikia nė sakyti, kad norint išsiaiškinti ryšį tarp piroptozės ir vėžio, reikės atlikti išsamų tyrimą. Atsižvelgiant į tai, kad tyrimuose nėra sutarimo, vienas reikšmingas iššūkis bus atskirti ir sujungti navikams būdingus vaidmenis ir kiekvieno piroptozinio molekulinio komponento reguliavimą. Kadangi piroptozę sukelia keli keliai, o kelios sudedamosios dalys persidengia, galima daryti prielaidą, kad apibūdinant kiekvieno kelio bendrą navikui būdingą poveikį, o ne individualų kiekvieno komponento poveikį, gali būti veiksmingesnė strategija suprasti ir (arba) numatyti naviko piroptozės moduliavimą. Nepaisant to, kadangi vis dar atrandami nauji piroptozės keliai, mūsų žinių spragos gali neleisti mums suvokti jokių didesnių moduliavimo temų, kol visi atitinkami signalizacijos keliai nebus išaiškinti ir atitinkamai sutvarkyti pagal dabartinę arba naują schemą.
2 lentelė Atrinktų piroptozinių komponentų raiška sergant vėžiu ir su jais susijusios pasekmės
2 lentelė Atrinktų piroptozinių komponentų raiška sergant vėžiu ir su jais susijusios pasekmės (tęsinys)
Ryšiai tarp piroptozės ir priešvėžinio imuniteto
Ląstelės mirties gebėjimas sukelti adaptyvų imuninį atsaką yra žinomas kaip imunogeninė ląstelių mirtis (ICD). Visų pirma, mirštančios vėžio ląstelės imunogeninį potencialą apibrėžia jos antigeninės ir adjuvantinės savybės, pvz., atitinkamai su naviku susijusių antigenų buvimas ir endogeninių DAMP išsiskyrimas [68, 69]. Skirtingai nuo apoptozės, kuri iš esmės yra imuninei sistemai atsparus procesas, piroptozė turi molekulinį mechanizmą, sukeliantį stiprų uždegiminį atsaką, ir kai kuriais atvejais manoma, kad tai yra TLK forma [33]. Nors ryšys tarp piroptozės ir priešvėžinio imuniteto dar nėra aiškus, vis daugiau tyrimų rodo, kad piroptozės sukeltas naviko klirensas pasiekiamas stiprinant imuninę aktyvaciją ir funkciją. Be to, naviko ląstelių piroptozę gali sukelti ne tik spontaniškai įvairūs stresoriai ir piroptozės jungikliai, bet ir tam tikros imuninės ląstelės, o tai rodo, kad piroptozė gali dalyvauti teigiamoje priešnavikinio imuniteto kilpoje. Tolesniuose skyriuose naujausi tyrimai, susiję su piroptoze priešvėžiniame imunitete, yra paryškinti atsižvelgiant į dalyvaujantį GSDM baltymą.
cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą
Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus
【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
GSDMA
boratas (Phe-BF3) kartu su aukso nanodalelių (NP) pristatymu, Wang ir kt. pranešė, kad sėkmingai pristatė pelės GSDMA izoformą Gsdma3, selektyviai į žmogaus HeLa (gimdos kaklelio), pelės EMT6 (pieno liaukos) ir pelės 4 T1 (pieno liaukos) vėžio ląsteles, dėl kurių 20–40% ląstelių, priklausomai nuo ląstelės, atsiranda piroptozė. eilutė [70]. Kai ši tiekimo sistema buvo pritaikyta BALB/c pelėms, kurioms po dviejų savaičių augimo buvo implantuotos 4 T1 arba EMT6 ląstelės, trys gydymo NP-Gsdma3 ir Phe-BF3 raundai intravenine arba intratumorine injekcija lėmė ryškų naviko susitraukimą. ; ir po 25 dienų naviko našta buvo nereikšminga. Palyginimui, auglio susitraukimas nebuvo pastebėtas, kai NP-Gsdma3 arba Phe-BF3 buvo švirkščiamas vienas arba kai kartu buvo švirkščiamas mutantas, nesudarantis porų NP-Gsdma3 ir Phe-BF3, o tai rodo, kad Gsdma3 funkcija buvo būtina stebimam priešnavikiniam poveikiui. . Įdomu tai, kad NP-Gsdma3 ir Phe-BF3 gydytose BALB/c pelėse buvo nustatyta, kad mažiau nei 15% 4 T1 naviko ląstelių piroptozės pakako visam pieno naviko transplantatui pašalinti. Šio naviko regresijos efekto Nu/Nu pelėms, kurioms trūko subrendusių T ląstelių, nebuvo, tačiau tai aiškiai rodo, kad Gsdma{31}}sukeliamos piroptozės auglio pašalinimo poveikis bent iš dalies priklausė nuo imuninės sistemos. Atitinkamai, CD3+ T ląstelių infiltracijos padidėjimas, taip pat CD6 FOXP3+ T reguliuojančių ląstelių sumažėjimas BALB/c pelėse buvo pastebėtas tik 4 T1 navikuose. gydyti NP-Gsdma3 ir Phe-BF3. Be to, CD4+ ir CD8+ ląstelių populiacijų išeikvojimas pagal šį gydymo modelį užkirto kelią naviko regresijai, o tai reiškia, kad tiek CTL, tiek CD4+ T pagalbinės ląstelės atlieka nepakeičiamą vaidmenį piroptozės sukeltos ligos metu. naviko klirensas. Lyginant su PBS kontroliniais 4 T1 navikais, tolesnė analizė taip pat atskleidė, kad nors CD4+, CD8+, natūralių žudikų (NK) ir M1 makrofagų ląstelių populiacijos padidėjo gydant NP–Gsdma3 ir Phe-BF3. navikų, sumažėjo monocitų, neutrofilų, mieloidinių supresorių ląstelių ir M2 makrofagų populiacijos. Be padidėjusio IL-1, IL-18 ir HMGB1 serumo ir naviko lygio, buvo nustatyta, kad daugelis imunostimuliuojančių ir priešnavikinių efektorių genų (pvz., Cd69, Gzma, Gzmb) yra sureguliuoti ir įvairūs imunosupresiniai ir protumorai. genai (pvz., Csf1, Vegfa, Cd274) sumažėjo 4 T1 navikuose, gydytiems NP-Gsdma3 ir Phe-BF3 BALB/c pelėms [70].
GSDMD
Sutelkdami dėmesį į citotoksinius T limfocitus (CTL), Xi ir kolegos ištyrė CTL GSDM genų ekspresiją, susijusį su CD{0}} T ląstelių žymenimis LUAD, plaučių plokščiųjų ląstelių karcinomos (LUSC) ir melanomos naviko mėginiuose, naudodami duomenis. iš vėžio genomo atlaso (TCGA) [71]. Iš penkių GSDM geno narių tik GSDMD ekspresija parodė teigiamą koreliaciją su CD8+ T ląstelių žymenų genais (pvz., CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB ir IFNG) CTL visose trijose navikų grupėse. Teigiama koreliacija tarp GSDMD ir CD8A, GZMB ir IFNG ekspresijos CTL taip pat buvo pastebėta daugelyje kitų navikų tipų ir 30 pirminių navikų mėginių iš pacientų, sergančių NSCLC, o tai dar labiau patvirtina asociacijas, pastebėtas iš TCGA. Tolesnis tyrimas atskleidė, kad GSDMD ekspresija aktyvuotuose CTL iš OT-1 pelių buvo žymiai padidėjusi, palyginti su negydytais T limfocitais. Panašiai žmogaus CD8+ T ląstelės padidino GSDMD reguliavimą po jų aktyvavimo, o LUAD ir LUSC audinių mėginiuose buvo pastebėtas didelis GSDMD baltymo kiekis naviką infiltruojančiuose limfocituose (TIL). Tiek OT-1, tiek žmogaus suaktyvintose CD8+ T ląstelėse kaspazės-11 arba kaspazės-4 aktyvacija buvo atitinkamai sustiprinta ir nukreipta į juos trumpu plaukų segtuko RNR susilpnintu GSDMD. skilimas. Kai aktyvuotos OT-1 T ląstelės buvo kultivuojamos kartu su ovalbuminą ekspresuojančiomis Lewiso plaučių karcinomos (3LL-OVA) ląstelėmis, GSDMD ir GzmB lokalizacija buvo pastebėta CTL šalia jų imuninių sinapsių; be to, CTL citotoksiškumas 3LL-OVA ląstelėms sumažėjo po GSDMD numušimo. Panašūs rezultatai buvo užfiksuoti naudojant žmogaus CTL ir H1299 NSCLC ląstelių liniją [71]. Atsižvelgiant į tai, kad vienas iš svarbiausių būdų, kuriuo CTL naikina naviko ląsteles, yra citotoksinių molekulių išsiskyrimas į jų suformuotą imuninę sinapsę, buvo spėliojama, kad GSDMD ir GzmB patekimas į efektorines vėžio ląsteles galėjo būti CTL citotoksiškumo mechanizmas. šis tyrimas [71].
GSDMB
Netrukus po Xi ir kolegų pranešimo, NK ir CTL sukeltos naviko ląstelių piroptozės mechanizmas, išsiskiriantis granzimu, buvo sustiprintas keliais tyrimais [33, 35, 72]. Tačiau, priešingai nei Xi ir kt., Zhou ir kt., pavyzdžiui, įtraukė ne GzmB ir GSDMD, o GzmA ir GSDMB, o ne GzmB ir GSDMD, jų tiriamose ląstelių linijose, patvirtindami mintį, kad ląstelės atsakas į granzimus ir GSDM yra kontekstinis ir priklauso nuo ląstelės tipo [35, 71]. Tiksliau, buvo nustatyta, kad priverstinė GSDMB ekspresija, bet ne kitų GSDM narių ekspresija žmogaus embrioniniame inkste (HEK)- 293 T ląstelėse, kuriose trūksta endogeninės GSDM ekspresijos, piroptoziškai žudo 293 T ląsteles kartu kultivuojamas žmogaus NK{10. }}MI ląstelės [35]. Įdomu tai, kad GSDMB sukeltas NK ląstelių žudymas atrodė nepriklausomas nuo kaspazės, nes gydymas pan-kaspazės inhibitoriumi neturėjo jokio poveikio. Tačiau granzimų arba NK ląstelių degranuliacijos ir perforino slopinimas ne tik blokavo NK ląstelių sukeltą piroptozę, bet ir GSDMB skilimą 293 T ląstelėse. Iš penkių žmogaus granzimų HEK-293F ląstelėse buvo nustatyta, kad tik GzmA greitai suskaidė GSDMB, panašiai kaip ir atliekant NK ląstelių naikinimo tyrimus. Kai GzmA buvo elektroporuotas į GSDMB atkurtas 293 T ląsteles, įvyko platus GSDMB skilimas ir piroptozinis žudymas; bet kai proteazės trūkumas GzmA S212A mutantas buvo įvertintas elektromobiliais arba buvo išreikštas neskaldomas GSDMB K244A mutantas arba K229A/K244A dvigubas mutantas, piroptozės indukcija buvo žymiai sumažinta. Panašiai GzmA sukeltas GSDMB skilimas buvo reikalingas fiziologinėmis sąlygomis, kad NK ląstelės piroptotiškai žudytų 293 T ląsteles, o bet kokie skilimo sutrikimai, tokie kaip GSDMB mutanto ekspresija, nukreipė 293 T ląsteles į atsparumą piroptozei. Žmogaus vėžio ląstelių linijose, endogeniškai ekspresuojančiose GSDMB, ypač OE19 (stemplės karcinoma), SW837 (CRC) ir SKCO1 (CRC), taip pat buvo įrodyta, kad GzmA tiekimas per elektroporaciją arba perforiną buvo pakankamas GSDMB sukeltai piroptozei sukelti [35].
Pažymėtina, kad kitos vėžio ląstelių linijos, kurių GSDMB lygis yra nepastebimas, pvz., OE33 (stemplės karcinomos ląstelės) ir HCC1954 (krūties vėžio ląstelės), gali būti transkripcijos būdu paskatintos padidinti GSDMB ekspresiją, veikiant citokinams, kuriuos paprastai išskiria aktyvuoti citotoksiniai limfocitai, pvz., interferonas-gamma. (IFN-) ir naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-) [35]. Savo ruožtu IFN pradėjimas žymiai padidino piroptotinę ląstelių mirtį daugelyje šių ląstelių linijų, nors šis poveikis galiausiai priklausė nuo GzmA. Panašiai kaip ir inkubuojant su NK-92MI ląstelėmis, buvo nustatyta, kad 293 T ląstelės, ekspresuojančios CD19 ir GSDMB, patiria GSDMB skilimą ir piroptozę, reaguojant į inkubaciją su žmogaus anti-CD19 chimerinio antigeno receptoriaus (CAR) -T ląstelėmis. Tačiau šis skilimas ir piroptozės indukcija neįvyko, kai neskaidoma GSDMB versija buvo ekspresuojama 293 T ląstelėse arba kai GZMA buvo numuštas CAR-T ląstelėse. Judant į priekį, grupė parodė, kad nors GSDMB neturi pelių ortologų, iš OT-1 transgeninių pelių sukurti CTL gali naudoti pelės GzmA (mGzmA), kad suskaldytų žmogaus GSDMB ir sukeltų piroptozę pelės MC38 CRC ląstelėse, ekspresuojančiose žmogaus GSDMB. Pritaikius šias žinias in vivo modeliui, grupė nerado reikšmingų skirtumų tarp įskiepytų pelių CT26 CRC ląstelių augimo BALB/c pelėse, nesvarbu, ar žmogaus GSDMB buvo atkurtas ląstelėse, ar ne. Vėliau buvo teigiama, kad modelyje CTL atpažinti CT26 naviko ląsteles galėjo trukdyti užprogramuoto ląstelių mirties baltymo 1 (PD-1) ir užprogramuoto mirties ligando 1 (PD-L1) sąveika, taigi, užkertant kelią mGzmA CTL patekimui į tikslines CT26 ląsteles ir CT26 ląstelių piroptozės indukcijai. Pažymėtina, kad blokuodama PD-1-PD-L1 prisijungimą modelyje per PD-1 antikūnų injekciją, grupė sugebėjo šiek tiek sumažinti kontrolinių CT26 navikų augimą ir beveik visiškai slopinti žmogaus GSDMB- augimą. ekspresuojantys CT26 navikus. Dalinis naviko augimo slopinimas taip pat buvo pastebėtas CT26 navikuose, ekspresuojančiuose GzmA atsparią dvigubą GSDMB formą, esant PD-1 antikūnų sąlygai, tačiau tik tiek, kiek artima kontrolinių navikų būklei. Grupė taip pat pranešė apie panašius radinius, naudojant agresyvesnį B16-F10 melanomos naviko modelį pelėms C57BL/6 [35]. Kartu šie radiniai ne tik parodė, kad GSDMB sukelta piroptozė veikia pasroviui nuo GzmA, bet kad citotoksiniai limfocitai gali pristatyti GzmA į GSDMB ekspresuojančias vėžio ląsteles, kad palengvintų priešnavikinį imunitetą.
GSDME
Zhang ir kt. taip pat pranešė apie tą patį citotoksinių limfocitų piroptozės indukcijos mechanizmą, tačiau nurodė GSDME ir GzmB dalyvavimą [33]. Dėl šių išvadų buvo įrodyta, kad ektopiškai ekspresuojančios pelių GSDME (mGSDME) pelių 4T1E krūties vėžio ląstelėse, įskiepytose į imunokompetentingas BALB/c peles, reikšmingai slopino 4T1E naviko augimą ir padidino NK ląstelių bei su naviku susijusių makrofagų infiltraciją. (TAM) [33]. Be to, padidėjo NK ląstelių ir CD8+ TIL GzmB ir perforino ekspresija šiuose navikuose, taip pat IFN ir TNF CD8+ TIL gamyba, kai stimuliuojama forbolio 12- miristatu { {11}}acetatas ir jonomicinas. Atvirkščiai, nefunkcinių ar neskaldomų mGSDME versijų ekspresija 4T1E ląstelėse žymiai sušvelnino šį poveikį, o mGSDME išmušimas EMT6 navikuose turėjo priešingą poveikį. Kai šioms pelėms buvo implantuotos 4T1E naviko ląstelės, ekspresuojančios sustiprintą žalią fluorescencinį baltymą (eGFP), eGFP teigiamų CD8+ TIL skaičius buvo žymiai didesnis, kai 4T1E ląstelės taip pat per daug ekspresavo mGSDME. eGFP teigiami TIL mGSDME per daug ekspresuojančiuose navikuose taip pat turėjo didesnę perforino ekspresiją ir citokinų gamybą dėl GFP dažymo; ir padvigubėję eGFP teigiami TAM šiuose navikuose, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, aiškiai parodė didesnę naviko ląstelių fagocitozę, kuri galėjo padėti skatinti priešnavikinį adaptyvų imunitetą. Norint ištirti ryšį tarp GSDME sukelto naviko slopinimo ir imuninio atsako, grupė atskirai naudojo NSG peles, neturinčias subrendusių limfocitų ir perforino trūkumo turinčias BALB/c peles, kad atskleistų, kad GSDME priešnavikinis poveikis buvo ir limfocitų, ir perforino. priklausomas ir susijęs su NK ir CD8+ T ląstelių dalyvavimu. Tolesnio tyrimo metu buvo įrodyta, kad žmogaus NK ląstelių linija YT gali suaktyvinti piroptozę GSDME ekspresuojančiose HeLa ląstelėse, o iš eksperimentų su žmogaus neuroblastomos SH-SY5Y ląstelių linija buvo spėliojama, kad ši indukcija buvo pasiekta per GzmB, kuri ne tik skaldo GSDME. ta pati svetainė kaip kaspazė-3, bet netiesiogiai suaktyvina kaspazę-3. Vakcinos / iššūkio eksperimentai taip pat aiškiai parodė, kad piroptozė buvo ICD forma, kuri atitinka padidėjusią infiltraciją ir sustiprintą imuninių ląstelių funkciją, pastebėtą ankstesnių eksperimentų su mGSDME per daug ekspresuojančiomis ląstelėmis metu [33].
Šie rezultatai atitinka Liu ir kt., kurie rodo, kad CAR-T ląstelės gali sukelti GSDME sukeltą naviko ląstelių piroptozę B leukemijos ir kietųjų navikų ląstelėse, išskirdamos perforiną ir GzmB [72]. Taip pat buvo įrodyta, kad GzmB greitai skaido GSDMB ir aktyvuoja kaspazę -3 Luc-Raji ir NALM- 6 ląstelėse, nors buvo manoma, kad jo išsiskyrimas ir potencialas sukelti pelės B16 melanomos ląstelių piroptozę priklauso nuo CAR-T. Ląstelių naviko antigeno afinitetas ir kosignalizacijos domenai arba jo kiekis, kai jie išsiskiria. Gydant iš žmogaus gautus makrofagus su supernatantais iš kartu kultivuotų CD19-CAR-T ląstelių ir vėžio ląstelių (NALM-6, Radži arba pirminių B leukeminių ląstelių), makrofagai suaktyvėjo kaspazė{14} }, GSDMD skilimas ir IL-6 bei IL-1 išleidimas. Tačiau šie stebėjimai nebuvo pastebėti, jei kartu auginamose vėžio ląstelėse trūko GSDME arba makrofagų kaspazės -1, GSDMD ar NLRP3. Taip pat buvo atskleista, kad kartu auginamuose piroptoziniuose supernatantuose ATP ir HMGB1 atitinkamai pakako makrofagų IL-1 sekrecijai ir IL-6 reguliavimui skatinti. Apskritai šie radiniai numatė tuos, kurie buvo pastebėti leukemijos CAR-T ląstelių sukelto citokinų išsiskyrimo sindromo (CRS) pelės modelyje (naudojant Raji arba NALM-6 ląsteles sunkioms kombinuotoms smėlio spalvos pelėms, turinčioms imunodeficitą), o tai rodo, kad CAR-T ląstelių terapija sukėlė CRS per GSDME palengvintą piroptozę. Ši samprata buvo dar labiau patvirtinta, kai buvo analizuojamos pirminės B leukemijos ląstelės iš pacientų prieš gydymą CD19-CAR T ląstelėmis ir nustatyta, kad padidėjęs GSDME kiekis yra susijęs su sunkesniu CRS [72].
Be to, verta paminėti, kad atskirame tyrime gydymo sukelta piroptozė melanomos ląstelėse per GSDME ir kaspazę -3 atitinkamai skatino HMGB1 išsiskyrimą ir buvo tiesiogiai susijusi su naviku susijusių T ląstelių ir aktyvuotų dendritinių ląstelių infiltracija. [73]. Todėl grupė pasiūlė, kad DAMP, kaip ir HMGB1, gali aktyvuoti dendritines ląsteles, kurios savo ruožtu sukelia T ląstelių proliferaciją ir brendimą bei prisideda prie priešnavikinių imuninių atsakų [73].
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Piroptozės perspektyvos gydant priešvėžį
Pastaraisiais metais vis daugiau tyrimų iliustruoja piroptozės panaudojimo galimybes ir terapinį potencialą, siekiant sukurti priešnavikinį imunitetą taikant įvairius nukreipimo ir pristatymo būdus (2 pav.). Pavyzdžiui, naudojant iš naviko ląstelių gautas mikrodaleles (TMP), Gao ir kt. metotreksatą įnešė į cholangiokarcinomos (CCA) ląsteles, kad sukeltų GSDME sukeltą piroptozę, o tai paskatintų pacientų išvestus makrofagus ir pritrauktų neutrofilus į naviko vietą, kad būtų sunaikinti vaistai [74]. Be to, kai ši metotreksato-TMP tiekimo sistema buvo infuzuojama į ekstrahepatinių CCA pacientų tulžies latako spindį, neutrofilų aktyvacija ir tulžies obstrukcijos išnykimas buvo pastebėtas 25 % pacientų [74]. Taip pat nustatyta, kad GSDME tarpininkaujama piroptozė, kurią sukelia melanomos, BRAF ir MEK inhibitorių derinys, sukelia imuninių ląstelių infiltraciją / aktyvavimą ir melanomos regresiją [73]. Pagal kitą strategiją metforminas, dažniausiai naudojamas vaistas 2 tipo diabetui gydyti, buvo naudojamas vėžinių ląstelių dauginimuisi slopinti, netiesiogiai suaktyvinant piroptozę per kaspazę-3 [75]. Konkrečiai, metforminas prisidėjo prie mitochondrijų disfunkcijos ir aktyvavo AMPK/SIRT1/NF-κB kelią, skatindamas Bax kaupimąsi ir citochromo c išsiskyrimą, o tai savo ruožtu paskatino kaspazės -3 aktyvaciją ir GSDME skilimą [75]. Taip pat buvo atrasta daugybė mažų molekulių inhibitorių, nukreiptų į KRAS-, EGFR- arba ALK-mutantinį plaučių vėžį, kurie sukelia piroptozinę mirtį per kaspazės -3- sąlygotą GSDME skilimą, aktyvavus mitochondrijų vidinės apoptozės kelią [43]. Grupės išvados rodo, kad šie du PCD keliai reguliuoja vienas kitą ir kad piroptozė gali būti naudojama siekiant padidinti priešvėžinių terapijų veiksmingumą, nors šis poveikis sumažėja, kai apoptozinė funkcija yra nepažeista [43]. Krūties vėžio ląstelėse gydymas RIG- 1 agonistu suaktyvino išorinės apoptozės kelią ir piroptozę, suaktyvindamas STAT1 ir NF-κB bei padidindamas limfocitus pritraukiančių chemokinų reguliavimą [76]. Atitinkamai, sumažėjus krūties vėžio metastazėms ir naviko augimui, padaugėjo naviko limfocitų po RIG-1 aktyvacijos pelėms [76]. Nors perėjimas nuo apoptozės prie piroptozės dar nėra iki galo išaiškintas, buvo nustatyta, kad neseniai susintetintas NF-κB inhibitorius 13d sustabdo vėžines ląsteles G2/M fazėje ir skatina šį perėjimą [77]. Gydymas 13d taip pat sukėlė stiprų priešnavikinį poveikį in vivo, tuo pačiu pasižymėdamas mažu toksiškumu [77], panašų į L61H10, kitą junginį, kuris, kaip pranešama, sukelia apoptozės ir piroptozės perėjimą, taip pat greičiausiai dėl NF-κB slopinimo [78].
Viena reikšminga kliūtis kuriant piroptoze pagrįstas priešvėžines strategijas yra tai, kad daugelis vėžio atvejų žymiai sumažina GSDM baltymų ekspresiją arba išreiškia mutavusias, nefunkcines jų formas [33]. Laimei, ši dilema sulaukė daugelio tyrėjų, kurie pradėjo kurti protingus sprendimus, pavyzdžiui, Fan ir kt., kurie sprendė problemą naudodami epigenetinį taikymą, susidomėjimą [79]. Naudodama decitabiną GSDME demetilinimui kartu su nanolipo kai kuriais chemoterapiniais vaistais, kurie aktyvina kaspazę -3, grupė veiksmingai panaikino GSDME nutildymą naviko ląstelėse ir sukėlė piroptozę. Šis režimas ne tik slopino naviko augimą, metastazes ir pasikartojimą, bet ir stimuliavo imuninį atsaką per piroptozės sukeltą citokinų išsiskyrimą [79]. Atsižvelgiant į tai, kad 91% su vėžiu sergančiais pacientais susijusių GSDME mutacijų, įvertintų Zhang ir kt. buvo pastebėta, kad tai sukelia funkcijos praradimą [33], tačiau galima daryti prielaidą, kad epigenetinis taikymas gali būti neveiksmingas būdas piroptozei sukelti tam tikriems pacientams. Tikslinis funkcinių GSDM baltymų pristatymas tiesiai į vėžio ląsteles naudojant nanotechnologijas [70] gali būti patikimas ir veiksmingas būdas apeiti šią dilemą. Kita didelė kliūtis, su kuria susiduria beveik visos priešvėžinės imunoterapijos strategijos, yra reguliavimo sutrikimas, atsirandantis dėl imunosupresinės naviko mikroaplinkos, pvz., per slopinančius receptorius, tokius kaip PD{11}}. Norėdami tai išspręsti, Lu ir kt. sukurtos NK92 ląstelės, turinčios chimerinį kostimuliacinį konvertuojantį receptorių (CAR), kuris slopinamąjį PD-1 signalą paverčia aktyvuojančiu signalu, efektyviai sustiprindamas ląstelių priešnavikinį aktyvumą prieš H1299 plaučių vėžio ląsteles [80]. In vitro CR NK92 ląstelės greitai nužudė H1299 ląsteles per GSDME sukeltą piroptozę ir in vivo reikšmingai slopino naviko augimą [80]. Kartu su Liu ir kolegų pastebėjimais dėl CAR-T ląstelių sukeltos piroptozės [72], atrodo, kad ateityje CAR pagrįstų terapijų tyrinėjimas, nors ir sudėtingas, bus ypač naudingas. Be to, jaudinantis ir vis didėjantis pranešimų, kad piroptozės indukcija sinergizuojasi su PD-1 inhibitoriais, „šalti“ navikai tampa „karšti“, rodo, kad mes tik pradėjome suprasti piroptozės kombinacinį potencialą (2 pav.) [35] , 70].
2 pav. Piroptozė šildo priešvėžinį imunitetą. „Šaltasis auglys“: naviko ląstelės sukuria imuninei sistemai atsparią mikroaplinką ir vengia imuninės sistemos aptikimo bei žudymo, įdarbindamos imunosupresines ląsteles, padidindamos imuninės kontrolės taško baltymus, trukdančios pateikti antigenus ir išskirdamos imuninę sistemą slopinančius veiksnius. „Atšilimo auglys“: įvairios strategijos naudojamos naviko ląstelių piroptozei sukelti ir navikams „šildyti“ iš imuninės tylos būsenų. „Šiltas navikas“: piroptotinės naviko ląstelės išskiria priešuždegiminius citokinus ir imunogeninę medžiagą, kuri skatina imuninių ląstelių aktyvavimą ir įdarbinimą. „Karštas navikas“: infiltruotos imuninės ląstelės atpažįsta ir naikina naviko ląsteles, o šis žudymas gali dalyvauti teigiamo grįžtamojo ryšio cikle, kuris sustiprina navikui būdingą imunitetą. Naviko pašalinimas gali būti dar labiau padidintas taikant kombinatorines gydymo strategijas. CAR-T, chimerinio antigeno receptoriaus T ląstelė; CR-NK, chimerinis kostimuliacinis konvertuojantis receptorius, natūralus žudikas; DC, dendritinė ląstelė; GSDM, gastrino baltymai; HMGB1, didelio mobilumo grupės dėžutės baltymas 1; IFN-, gama interferonas; IL, interleukinas; MDSC, mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės; MHC, pagrindinis histokompatibilumo kompleksas; NK, natūrali žudiko ląstelė; NP, nanodalelė; PD-L1, užprogramuotas mirties ligandas 1; PD-1, užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1; TNF-, naviko nekrozės faktorius-alfa; Tregai, reguliuojančios T ląstelės
Išvados ir ateities perspektyvos
Kaip uždegiminių ląstelių mirties būdas, piroptozė vaidina svarbų vaidmenį slopinant naviką, skatindama priešnavikinius imuninius atsakus. Kai kuriais atvejais galima daryti prielaidą, kad vien piroptozės sužadinimo gali pakakti, kad būtų užkirstas kelias naviko augimui, nors jo veiksmingumo kintamumas ir susijęs neigiamas poveikis (pvz., CRS gydant CAR-T ląstelėmis) rodo, kad klinikinis jo panaudojimas greičiausiai bus veiksmingiausias, kai vartojamas kartu su kitais priešvėžiniais būdais ir pritaikytas individualiems pacientams ir vėžiui. Atrodo, kad vienas didžiausių iššūkių, su kuriuo susiduria piroptozės terapinis panaudojimas, yra su piroptoze susijusių komponentų ekspresijos ir funkcijos nereguliarumas ne tik įvairiose vėžio formose, bet ir jose. Nepaisant to, molekulinių, genetinių ir epigenetinių nukreipimo / pristatymo sistemų pažanga, kartu su tiksliąja ir individualizuota medicina, teikia vilties, kad netrukus turėsime įrankius ir žinias, kurių reikia norint panaudoti šiuos galingus mechanizmus kaip ginklus prieš vėžį.
Nuorodos
1. Wong RS. Apoptozė sergant vėžiu: nuo patogenezės iki gydymo. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y ir kt. Piroptozė: nauja vėžio riba. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Naujausios įžvalgos apie uždegimus, gastrino poras ir piroptozę. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K ir kt. Nekrotozės vaidmuo vėžio biologijoje ir terapijoje. Mol Vėžys. 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H ir kt. Chemoterapiniai vaistai sukelia piroptozę per kaspazės{1}} skilimą. Gamta. 2017 m.; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in cancer cell biology. Vėžiai. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C ir kt. Ferroptozė, nauja ląstelių mirties forma: vėžio galimybės ir iššūkiai. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. Multimodalinė imunogeninė vėžio ląstelių mirtis dėl priešvėžinio citotoksinio gydymo. Ląstelių mirties skirtumas. 2014 m.; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Modelių atpažinimo receptoriai ir šeimininko ląstelės mirties molekulinė mašina. Priekinis imunolis. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J ir kt. Feroptozė, nekroptozė ir piroptozė priešvėžiniame imunitete. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Salmonella typhimurium invazija sukelia apoptozę infekuotuose makrofaguose. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri sukelia apoptozę užkrėstuose makrofaguose. Gamta. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.
13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S ir kt. Shigella sukelta apoptozė priklauso nuo kaspazės -1, kuri jungiasi prie IpaB. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Kaspazės{14}}priklausomas porų susidarymas piroptozės metu sukelia osmosinę užkrėstų šeimininko makrofagų lizę. Ląstelių mikrobiolas. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.{22}}.2006. 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y ir kt. Uždegiminis aktyvinimas sukelia kraujo krešėjimą ir šeimininko mirtį dėl piroptozės. Imunitetas. 2019;50(6):1401–11. e1404.
16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Role of Piroptosis in kardiovaskulinės ligos. Cell Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes in neuroinflammatorical and neurodegenerative betegségek. EMBO Mol Med. 2019 m.; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O ir kt. Ląstelių mirtis dėl piroptozės skatina CD4 T-ląstelių išeikvojimą sergant ŽIV-1 infekcija. Gamta. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M ir kt. NLRP3 uždegiminio aktyvavimo sukelta piroptozė apsunkina miokardo išemiją / reperfuzijos pažeidimą diabetu sergančioms žiurkėms. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017 m.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y ir kt. GSDMD struktūros įžvalga atskleidžia GSDMD autoinhibicijos pagrindą ląstelių piroptozei. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.{8}}.
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Kaspazės{1}} autoproteolizė skirtingai reikalinga NLRP1b ir NLRP3 uždegiminei funkcijai. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P ir kt. Uždegiminės kaspazės yra įgimti imuniniai receptoriai tarpląsteliniam LPS. Gamta. 2014;514(7521):187–92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K ir kt. TLR aktyvinimas reguliuoja su pažeidimais susijusias molekulinio modelio izoformas, išsiskiriančias piroptozės metu. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X ir kt. Struktūrinis GSDMD taikymo mechanizmas automatiškai apdorotomis kaspazėmis piroptozėje. Ląstelė. 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J ir kt. Nekanoninis uždegiminis aktyvinimas taikomas kaspazei-11. Gamta. 2011 m.; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S ir kt. Kaspazė-11 skaldo gasderminą D, kad būtų galima perduoti nekanoninį uždegiminį signalą. Gamta. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature{10}}.
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T ir kt. Sumažėjęs GSDMD reguliavimas susilpnina naviko proliferaciją per vidinį mitochondrijų apoptotinį kelią ir slopina EGFR / Akt signalizaciją ir prognozuoja gerą nesmulkialąstelinio plaučių vėžio prognozę. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM ir kt. Kaspazė-1 inicijuoja apoptozę, kai nėra gasdermino D. Nat Commun. 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B ir kt. Nuo ASC ir kaspazės -8-priklausomas apoptozės kelias skiriasi nuo NLRC4 uždegimo makrofaguose. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ ir kt. Išorinė ir vidinė apoptozė suaktyvina panneksiną-1, kad paskatintų NLRP 3 uždegiminį mazgą. EMBO J. 2019;38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA ir kt. Nuo kaspazės-8–8 priklausomas gasdermino D skilimas skatina antimikrobinę apsaugą, bet padidina jautrumą TNF sukeltam mirtingumui. Sci Adv. 2020 m.; 6(47):eabc3465.
32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R ir kt. Nuo GSDME priklausoma nepilna piroptozė leidžia selektyvų IL-1 išsiskyrimą esant kaspazės-1 slopinimui. iScience. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X ir kt. Gasdermin E slopina naviko augimą aktyvindamas priešnavikinį imunitetą. Gamta. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.
34. Li L, Li Y, Bai Y. GSDMB vaidmuo piroptozėje ir vėžyje. Cancer Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y ir kt. Granzimas A iš citotoksinių limfocitų skaldo GSDMB, kad sukeltų piroptozę tikslinėse ląstelėse. Mokslas. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM ir kt. PD-L1- tarpininkaujama gasdermino C ekspresija vėžio ląstelėse pakeičia apoptozę į piroptozę ir palengvina naviko nekrozę. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Naujos įžvalgos apie infekcijų ir uždegiminių ligų vadovų vaidmenį. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.
38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Daugialypiai piroptozinių ląstelių mirties takų vaidmenys sergant vėžiu. Vėžiai. 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. HMGB1, išleistas iš GSDME tarpininkaujamų piroptozinių epitelio ląstelių, dalyvauja su kolitu susijusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio navikogenezėje per ERK1/2 kelią. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.
40. Vakkila J, Lotze MT. Uždegimas ir nekrozė skatina naviko augimą. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X ir kt. Simvastatinas slopina proliferaciją ir migraciją nesmulkialąstelinio plaučių vėžio atveju piroptozės būdu. Int J Biol Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z ir kt. Chemoterapinis paklitakselis ir cisplatina skirtingai sukelia piroptozę A549 plaučių vėžio ląstelėse, aktyvindami kaspazę -3/GSDME. Apoptozė. 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y ir kt. Molekulinė tikslinė terapija sukelia tuo pačiu metu apoptotinę ir nuo GSDME priklausomą piroptotinę naviko ląstelių mirtį. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X ir kt. Alpinumizoflavonas slopina kepenų ląstelių karcinomos ląstelių augimą ir metastazes per NLRP3 uždegimo sukeltą piroptozę. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G ir kt. Piroptozė dalyvauja žmogaus kepenų ląstelių karcinomos patogenezėje. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A ir kt. Gasdermin-B skatina invaziją ir metastazę krūties vėžio ląstelėse. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y ir kt. DFNA5 metilinimas padidina limfmazgių metastazių riziką žmogaus krūties vėžiui. Biochem Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. Kaspazės -1 ekspresija krūties vėžio audiniuose ir jos poveikis ląstelių proliferacijai, apoptozei ir invazijai. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G ir kt. Per didelis NLRP1 ekspresija yra koreliuojama su žmogaus krūties navikų auglio atsiradimu ir proliferacija. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H ir kt. Gasdermin C yra reguliuojamas inaktyvuojant transformuojančius II tipo augimo faktoriaus receptorius, esant mutavusiam Apc, skatinant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio proliferaciją. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.{6}}/journal.pone.0166422.
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G ir kt. Nenormalus promotoriaus metilinimas ir DFNA5 geno naviką slopinantis aktyvumas sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma. Onkogenas. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.{8}}/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J ir kt. Melanomos 2 (AIM2) ekspresijos nebuvimas naviko ląstelėse yra glaudžiai susijęs su prastu kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų išgyvenimu. Int J Vėžys. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C ir kt. Uždegimo sukeltą naviko susidarymą storojoje žarnoje reguliuoja kaspazė-1 ir NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z ir kt. DAC gali atkurti NALP1 ekspresiją, kad slopintų naviko augimą gaubtinės žarnos vėžiu. Ląstelių mirtis Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K ir kt. GASDERMIN, dažnai slopinamas sergant skrandžio vėžiu, yra LMO1 taikinys esant TGF- - priklausomam apoptoziniam signalizavimui. Onkogenas. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T ir kt. Išskirtinė keturių GSDM šeimos genų (GSDMA-D) ekspresija ir funkcija normaliame ir piktybiniame viršutiniame virškinimo trakto epitelyje. Genai Chromosomos Vėžys. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y ir kt. Sumažėjęs gastrino D reguliavimas skatina skrandžio vėžio proliferaciją reguliuodamas su ląstelių ciklu susijusius baltymus. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M ir kt. DFNA5 kaip skrandžio vėžio epigenetinės inaktyvacijos taikinio identifikavimas. Cancer Sci. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.{9}}.{10}}.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G ir kt. Galimo GSDME naviką slopinančio poveikio nustatymas chemiškai sukeltame ir genetiškai modifikuotame žarnyno vėžio pelės modelyje. Vėžiai. 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M ir kt. miRNR-214 slopina ląstelių proliferaciją ir migraciją gliomos ląstelėse, nukreiptose į kaspazę 1, dalyvaujančią piroptozėje. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W ir kt. AIM2 ekspresijos praradimas skatina hepatokarcinomos progresavimą aktyvinant mTOR-S6K1 kelią. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA ir kt. Uždegiminis jutiklis NLRP1 suteikia įgytą atsparumą vaistams temozolomidui sergant žmogaus melanoma. Vėžiai. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM ir kt. NLRP1 skatina naviko augimą, sustiprindamas uždegiminį aktyvavimą ir slopindamas apoptozę metastazavusioje melanomoje. Onkogenas. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Kaspazės-1 ir kaspazės-3 baltymų ekspresijos praradimas sergant žmogaus prostatos vėžiu. Cancer Res. 2001 m.; 61(3):1227–32.
65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Biologinės gasderminų funkcijos sergant vėžiu: nuo molekulinių mechanizmų iki terapinio potencialo. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Piroptozė: mechanizmai ir ligos. Signal Transduct Tar. 2021;6(1):1–21.
67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Gasdermin E metilinimo analizė rodo didelį pažadą kaip gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio biomarkerį. Vėžio med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G ir kt. Piroptozė: nauja ląstelių mirties paradigma kovojant su vėžiu. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P ir kt. Imunogeninės ląstelių mirties nustatymas ir jo reikšmė vėžio terapijai. Cell Death Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W ir kt. Bioortogoninė sistema atskleidžia priešnavikinę piroptozės imuninę funkciją. Gamta. 2020 m.; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T ir kt. GSDMD reikalingas efektoriaus CD8+ T ląstelių atsakui į plaučių vėžio ląsteles. Int Immunopharmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T ir kt. Gasdermin E – E tarpininkaujama tikslinių ląstelių piroptozė, kurią sukelia CAR T ląstelės, sukelia citokinų išsiskyrimo sindromą. Sci Immunol. 2020;5(43).
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO ir kt. Mutantiniai BRAF ir MEK inhibitoriai reguliuoja naviko imuninę mikroaplinką piroptozės būdu. Vėžio atradimas. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y ir kt. Metotreksato pakrautos naviko ląstelių mikropūslelės gali palengvinti tulžies obstrukciją pacientams, sergantiems ekstrahepatine cholangiokarcinoma. Nat Biomed inž. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s{11}}.
75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metforminas suaktyvina AMPK/SIRT1/NF-κB kelią ir sukelia mitochondrijų disfunkciją, kad paskatintų kaspazės3/GSDME sukeltą vėžio ląstelių piroptozę. Ląstelių ciklas. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI ir kt. Terapiškai aktyvus RIG-I agonistas sukelia imunogeninį naviko ląstelių žudymą sergant krūties vėžiu. Cancer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C ir kt. Sukurkite ir optimizuokite N pakeistą EF 24 kaip veiksmingą ir mažo toksiškumo NF-κB inhibitorių plaučių vėžio gydymui per apoptozės-piroptozės jungiklį. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X ir kt. Tiopirano darinys, turintis mažą toksiškumą pelėms ir turintis terapinį potencialą plaučių vėžiui, veikiantis per NF-κB tarpininkaujantį apoptozės-piroptozės jungiklį. Apoptozė. 2019 m.; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.
79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R ir kt. Epigenetikos pagrindu sukurta naviko ląstelių piroptozė, skirta sustiprinti chemoterapinių nanonešiklių imunologinį poveikį. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T ir kt. Naujas chimerinis PD1- NKG2D-41BB receptorius sustiprina NK92 ląstelių priešnavikinį aktyvumą prieš žmogaus plaučių vėžio H1299 ląsteles, sukeldamas piroptozę. Mol Immunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
