Kvercetino poveikis kasos vėžiui: jo terapinio poveikio apžvalga

Daugiau informacijos kreipkitės eltina.xiang@wecistanche.com
Kasos vėžys(PC) yra mirtinas piktybinis vėžys, o jo mirtingumas visame pasaulyje auga. Šio vėžio diagnozė yra sudėtinga, nes jis retai pasireiškia simptomais, o dauguma pacientų turi nepataisomą naviką, kurio išgyvenamumas yra 5-metus po diagnozės nustatymo. Dėl gydymo taip pat iškelta daug rūpesčių, nes dauguma navikų randami pažengusiose stadijose. Šiuo metu PC kontrolei naudojamas maistas, kuriame gausu priešvėžinių junginių. Tarp tokių bioaktyvių molekulių flavonoidiniai junginiai parodė puikius priešvėžinius gebėjimus, pvzkvercetinas, kuris buvo naudojamas kaip papildomas arba alternatyvus vaistas gydant PC, naudojant slopinamuosius arba stimuliuojančius biologinius mechanizmus, įskaitant autofagiją, apoptozę, ląstelių augimo mažinimą arba slopinimą, EMT, oksidacinį stresą ir padidinantį jautrumą chemoterapiniams vaistams. Pripažinimas, kad šis natūralus produktas turi teigiamą poveikį vėžio gydymui, paskatino mokslininkus domėtis išsamesniais tyrimais, skirtais augalinių vaistų naudojimui priešvėžiniais tikslais. Be to, dėl brangių priešvėžinių vaistų kainos ir didelio šalutinio poveikio dažnio, buvo bandoma naudoti kvercetiną, bet ir kitusflavonoidųPC profilaktikai ir gydymui. Remiantis susijusiais tyrimais, buvo nustatyta, kadkvercetinasjunginys turi reikšmingą poveikį vėžinių ląstelių linijoms ir gyvūnų modeliams. Todėl jis gali būti naudojamas kaip papildomas vaistas įvairioms vėžio formoms gydyti, ypačkasos vėžys. Ši apžvalga skirta aptarti terapinį poveikįkvercetinasnukreipiant į molekulinį signalizacijos kelią ir nustatant antiaugimą, ląstelių proliferaciją, antioksidacinį stresą, EMT, apoptotinių ir autofaginių savybių indukciją.

1. Įvadas

Kasos vėžys(PC) yra vis dažnesnis virškinamojo trakto (GIT) vėžys, kurio išgyvenamumas per 5 metus nuo diagnozės nustatymo yra mažesnis nei 5 procentai, o apie 50 procentų visų pacientų miršta per 6 mėnesius nuo diagnozės nustatymo. Remiantis JAV skaičiavimais, per ateinančius dvidešimt ar trisdešimt metų kompiuteris taps antra dažniausia mirties nuo vėžio priežastimi. Tačiau pacientų, sergančių lokalizuotais ir garbingais navikais, prognozė išlieka prasta, o išgyvenamumas po operacijos yra tik 20 procentų [1]. Be to, remiantis GLOBOCAN 2018 vertinimais, kompiuteris, kuriame užregistruoti maždaug 459 000 nauji atvejai ir 432 000 mirties atvejai, yra septintoji pagrindinė mirties nuo vėžio priežastis pasaulyje [2]. Europoje daroma prielaida, kad kompiuteris greitai viršys krūties vėžį ir bus trečioji mirties nuo vėžio priežastis po kolorektalinio ir plaučių vėžio [3].

PC apibūdinamas kaip egzokrininės kasos navikas ir latakų adenokarcinoma; tačiau nedidelis pacientų pogrupis taip pat atstovauja neuroendokrininiams navikams. Iš tiesų, kasos intraepitelinė neoplazija arba pirmtakų pažeidimai yra pagrindiniai veiksniai, lemiantys genetinius poslinkius, kurie sukelia pastebimą kasos latakų adenokarcinomą (PDA) [4]. Deja, PC simptomai neprasideda iki pažengusių vėžio stadijų ir dažniausiai yra neaiškūs, įskaitant pykinimą, vėmimą, stiprų pilvo skausmą ir svorio kritimą. Be to, ankstesni tyrimai atskleidė, kad 2 tipo diabetas, šeimos istorija, nutukimas ir tabako vartojimas yra pagrindiniai PC rizikos veiksniai [1–5]. Todėl tyrimai skirti kompiuterių prevencijai. Daugybė naujausių tyrimų ištyrė fitocheminių medžiagų priešvėžines savybes ir parodė, kad polifenoliai,flavonoidų, o flavonai gali būti naudojami nuo įvairių vėžio rūšių [6]. Flavonoidai yra antriniai augalų metabolitai, turintys farmakologinį aktyvumą (1 lentelė). Taigi vaisiai ar daržovės, pavyzdžiui, kakava ir kava, yra vertingi šaltiniaiflavonoidų[7, 8]. Remiantis chemine struktūra, oksidacijos laipsniu ir jungiamosios grandinės neprisotinimu, flavonoidai skirstomi į 6 pagrindines klases: izoflavonoidai, flavonai, flavanoliai, flavanonai, flavonoliai ir antocianidinai [9].kvercetinasir kaempferolis yra vieni iš dažniausiai aptinkamų flavonolių [10]. Kvercetiną (C15H10O7) IUPAC (Tarptautinė grynosios ir taikomosios chemijos sąjunga) vadina taip: 3,3,4,5,7- pentahidroksiflavonas ir 2-(3,4-dihidroksifenilas) -3,5,7-trihidroksichromenas-4-vienas [11]. Buvo dokumentuota, kadkvercetinasturi priešgrybelinį, antioksidacinį, citotoksinį, hepatoprotekcinį ir priešvėžinį poveikį [12]. Konkrečiai, tiek kvercetinas, tiek jo dariniai gali užkirsti kelią su vėžiu susijusioms ligoms, reguliuodami ląstelių signalizacijos kelius. Tačiau priešuždegiminės ir antioksidacinės kvercetino savybės yra pagrindiniai jo, kaip ląstelių ciklo inhibitorių, aktyvumo veiksniai, o apoptozę sukeliantis kvercetino poveikis turi pagrindinį priešvėžinį vaidmenį [13, 14]. Pažymėtina, kad kvercetinas yra bendra fitocheminė medžiaga įprastoje žmonių mitybos programoje visame pasaulyje, nes jo plačiai galima rasti kasdieniuose maisto produktuose, pavyzdžiui, arbatoje, kavoje, įvairiose daržovėse, riešutuose ir vaisiuose [15]. Kvercetinas ir jo dariniai daro biologinį slopinamąjį poveikį vėžinių ląstelių ciklo progresavimui; todėl kvercetino metabolizmo keliai laikomi reikšmingu augalų adaptacinės reakcijos veiksniu. Daugelyje naujausių tyrimų daugiausia dėmesio buvo skiriama kvercetino kiekiui vaisiuose ir daržovėse jo terapiniais tikslais [16–19]. Be to, kaip minėjo Harwood ir kt. [20], prieinama komerciškaikvercetinasgalima vartoti per burną po 1 g per parą, kuri pasisavinama iki 60 procentų ir pakankamai saugi. Šia prasme šioje apžvalgoje siekiama aptarti kvercetino priešvėžines savybes prieš PC, atsižvelgiant į jo mažą kainą, palyginti su sintetiniais vaistais. Be to, apibendrinamos naujausios kvercetino savybių ir jų molekulinių mechanizmų vėžio gydymo tendencijos. Todėl įvairiuose tyrimuose buvo analizuojami galimi mechanizmai, per kuriuos kvercetinas daro priešnavikinį poveikį.kasos vėžysląstelės. Kadangi, remiantis mūsų paieškomis, šia tema nėra apžvalginio straipsnio, siekėme aptarti terapinį kvercetino poveikį prieškasos vėžysląstelės pirmą kartą.

2. Kasos vėžys(PC)

Šiuo metu, atsižvelgiant į vidutinį {{0}}metų išgyvenamumą, kompiuteris yra antra su vėžiu susijusių mirčių priežastis iki 2030 m. Jungtinėse Valstijose [21–23]. Tikimybė susirgti PC yra apie 1,5 procento abiejų lyčių asmenims [23], nepaisant to, kad dažniausiai tai pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, nuo 70 iki 80 metų, dažniausiai nelokalizuota ir nepagydoma forma [21, 24]. PC dažnai lieka neaptinkamas, kol nevirsta metastazavusiu naviku [25]. Nors PC etiologija nėra visiškai suprantama, žinoma, kad keli genetiniai ir aplinkos rizikos veiksniai padidina riziką, įskaitant rūkymą, nutukimą, dietą, kurioje gausu gyvulinių riebalų, cistinę fibrozę ir genetinį polinkį [26]. Pasak Huang ir kt. [27], didžiausias sergamumas ir mirtingumas nuo PC yra šalyse, kuriose yra labai aukštas žmogaus išsivystymo indeksas arba pagal amžių standartizuoti rodikliai (ASR), arba šalyse, kuriose yra didesnis alkoholio vartojimo, rūkymo, hipertenzijos, fizinio neveiklumo, nutukimo ir didelis paplitimas. cholesterolio. Didžiausias sergamumas PC buvo nustatytas Vakarų Europoje (ASR, 8,3), Šiaurės Amerikoje (ASR, 7,6) ir Vidurio bei Rytų Europoje (ASR, 7,5). Sergamumo kompiuteriu vyrų ir moterų santykis yra 1,4: 1,0. Išsamesnė informacija apie PC sergamumą ir mirtingumą pagal regioną ir lytį pateikta pagrindinėje nuorodoje [27].

Ankstesnė diagnozė labai padėtų sėkmingai gydyti šį piktybinį naviką, nepaisant negausių simptomų. Kalbant apie gydymą, chirurgija, chemoterapija ir radioterapija yra dažniausiai naudojamos kompiuterinės gydymo strategijos. Tiesą sakant, standartinis gydymo kursas yra chirurgija po adjuvantinio gydymo; tačiau galiausiai pasikartoja 70-80 proc. pašalintų navikų. Pacientai, kuriems gali būti atlikta chirurginė rezekcija, sudaro tik beveik 10-15 proc. visų pacientų, sergančių pažengusiu kompiuteriu. Kadangi daugumai pacientų diagnozuojama vėlesniuose etapuose, chemoterapija išlieka vienintele gydymo PC galimybe. 5-Fluorouracilas (5-FU) ir gemcitabinas (GMC), atskirai arba kartu su spinduliuote, yra standartinis chemoterapijos režimas gydant PC, nors atsako dažnis paprastai yra mažesnis nei 31 proc. GMC turi tam tikrų pranašumų prieš 5-FU, pvz., gebėjimą palengvinti daugumą ligos simptomų ir nedidelį išgyvenamumo pranašumą; tačiau, kaip ir kiti chemoterapiniai preparatai, vidutinis išgyvenamumas negalėjo būti ilgesnis nei 6 mėnesiai [28, 29]. Taigi, esant ribotai dabartinių standartinių terapijų sėkmei, skubiai reikia ieškoti naujų ir veiksmingų gydymo strategijų ir priemonių.

3. Natūraliai pasitaikančios fitocheminės medžiagos, skirtos priešvėžiniams tikslams

Įvairūs stebėjimo ir perspektyviniai tyrimai atskleidė netiesioginį ryšį tarp vaisių ir daržovių vartojimo su kai kurių vėžio formų atsiradimu ir dideliu natūralių junginių potencialu pakeisti natūralią kancerogenezės istoriją [30–32]. Augalai su kai kuriais bioaktyviais nemaistiniais junginiais, išskirti, apibūdinti ir identifikuoti kaip fitochemikalai, buvo vis dažniau ieškomi dėl jų gebėjimo gydyti įvairias ligas, ypač vėžį [33–41]. Atrodo, kad natūralūs produktai vis dar yra geriausios galimybės rasti veiksmingų naujų komponentų gydant žmonių ligas [42]. Be to, plėtojant mokslines technologijas, tokias kaip genomo gavyba, genų inžinerija ir nanodalelių naudojimas kaip nešiklis [43], gerėja naujų vaistų atradimas vėžio terapijoje [44]. Žodis „fitocheminis“ reiškia augalų (graikiškai fito) chemines medžiagas. Daugelis šių fitocheminių medžiagų gali reguliuoti daugybę ląstelių signalizacijos būdų, kurie yra susiję su oksidaciniu stresu, augimu, proliferacija, diferenciacija ir mirtimi [37, 45–48]. Pavyzdžiui, jie pasižymi antioksidacinėmis savybėmis, paveikdami Nrf{11}}Keap1 kelią, o po aktyvavimo Nrf2 persikelia į branduolį, jungiasi su ARE (antioksidantų atsako elementai) arba EpRE (elektrofilų atsako elementai) ir padidina ATP ekspresiją. priklausomi nuo vaistų ištekėjimo siurbliai, detoksikacijos fermentai ir endogeniniai antioksidantai [49]. Šie įvykiai galiausiai lemia ląstelių apsaugą nuo ROS (reaktyviųjų deguonies rūšių) [50, 51]. Fitocheminės medžiagos taip pat gali slopinti naviko progresavimą ir sukelti apoptozę ikinavikinėse arba neoplastinėse ląstelėse, paveikdamos ląstelių ciklą, JAK-STAT, NF-κB ir citochromo C signalizacijos kelius [52, 53]. Viena iš fitocheminių medžiagų yra garcinolis, poliizoprenilintas benzofenonas, kuris gali slopinti STAT-3 kelią, slopindamas prieš srovę esančias kinazes (c-Src, JAK1 ir JAK2) HNSCC ląstelėse. Garcinolis taip pat slopina NF-κB aktyvaciją, slopindamas TGF ir IKB kinazės (IKK) aktyvacijos inhibitorių HNSCC ląstelėse [54]. Be to, Li ir kt. parodė, kad garcinolis užkerta kelią žmogaus HNSCC ksenografinių navikų augimui nu/nu pelių patinams be užkrūčio [54]. Galima daryti išvadą, kad garcinolis gali turėti priešnavikinį poveikį galvos ir kaklo karcinomai, nes slopina daugybę priešuždegiminių kaskadų. 1 aktyvatorius (AP-1), kaip pagrindinis transkripcijos faktorius kontroliuojant kelis ląstelių procesus, yra susijęs su uždegiminiais sutrikimais ir vėžiu. Kai kurie natūralūs junginiai, tokie kaip kempferidas, resveratrolis, apigeninas, izorhamnetinas, citrifolinozidas A, viskolinas, kurkuminas irkvercetinasgali moduliuoti su AP{0}}susijusius signalizacijos kelius vėžio prevencijai ir intervencijai [55].

Tarp daugybės biologiškai aktyvių fitocheminių medžiagų, turinčių priešvėžinį potencialą, jie chemiškai skirstomi į fenolius, karotenoidus, fitosterolius, organinius sieros junginius ir azoto turinčius junginius [56, 57]. Fenoliams struktūriškai būdingas vienas (fenolio rūgštys) ar daugiau (polifenoliai) aromatinių žiedų su viena ar daugiau hidroksilo (OH) grupių [58]. Fenoliniai junginiai gali būti skirstomi į flavonoidus ir neflavonoidus [59]. Flavonoidai, įskaitant glikozidus, aglikoną ir metilintus darinius, sudaro pusę fenolio junginių [60]; flavonoidai skirstomi į flavonus, flavanonus, flavanonolius, flavanolius, flavonolius, izoflavonus, chalkonus ir antocianidinus [61, 62]. Neflavonoidai taip pat turi keletą pogrupių, į kuriuos įeina stilbenai, fenolio rūgštys, lignanai, kumarinai ir taninai [63] (1 pav.).

4. Flavonoidai ir priešvėžinis poveikis: pagrindinis dėmesys skiriamas kvercetinui

Priklausantis polifenolinių flavonoidų junginių klasei ir flavonolių poklasiui, kvercetinas yra visur kasdieniame maiste, įskaitant įvairius augalus, daržoves, riešutus, sėklas, vaisius, arbatą ir raudonąjį vyną [64, 65]. Tačiau vaisiai ir augalai tiriami kaip perspektyvūs kvercetino šaltiniai [17, 66–68]. Kverce alavas susideda iš būdingos flavonoidų struktūros (stuburo C6-C3-C6), kurioje du benzeno žiedai yra sujungti 3-anglies heterocikliniu pironu [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Šioje struktūroje kvercetinas turi du antioksidacinius farmakoforus, kurie leidžia jam veikti kaip laisvuosius radikalus sugerianti medžiaga ir prisijungti prie pereinamųjų metalų jonų [69]. Idealus katecholio ir OH grupės išsidėstymas ties C3, padėtimi kvercetino struktūroje, taip pat padidina jo gebėjimą sunaikinti laisvuosius radikalus [69, 71]. Įvairių jo OH grupių pakeitimas suteikia kvercetinui skirtingas biochemines ir farmakologines funkcijas [72]. Apskaičiuota, kad vidutinė kvercetino paros norma gali būti apie 25 mg [20]. Kvercetino biologinis prieinamumas priklauso nuo jo metabolinės formos maiste [73]. Kvercetinas gali būti laisvos arba aglikoninės būsenos ir konjuguotų formų, kuriose jis sąveikauja su keliomis molekulėmis, įskaitant lipidus, angliavandenius, alkoholius ir sulfatų grupes, sudarydamas jo darinius, įskaitant prenilintą kvercetiną, kvercetino eterius, kvercetino glikozidą ir sulfatą [kvercetinas 72]. Augaluose kvercetino forma yra kvercetino gliukozės pusės (kvercetino ir gliukozės konjugatai). Kvercetino gliukozidai hidrolizuojami ir susidaro kvercetino aglikonas po absorbcijos enterocitų viršūninėje membranoje. Tada enterocitinės transferazės metabolizuoja kvercetino aglikoną į gliukuronizuotą, sulfonilintas ir metilintas formas [73]. Šie kvercetino metabolitai, patekę į kepenis, patiria kitus konjugacijos procesus, kad susidarytų Que-3- gliukuronidas ir kvercetino-3′-sulfatas [73–75]. Didžiausia kvercetino koncentracija plazmoje svyruoja nuo 3,5 iki 5,0 μM, kai jis absorbuojamas gliukozidų pavidalu. Tačiau jo didžiausia koncentracija plazmoje yra mažesnė nei 0,33 μM, kai jis absorbuojamas nekonjuguota forma, o tai rodo mažiau efektyvią absorbciją [76].

Kvercetinas turi daug naudos žmonių sveikatai, įskaitant priešvėžinį, antioksidacinį, antidiabetinį, priešuždegiminį, priešuždegiminį, antivirusinį, antialerginį, antihipertenzinį ir antiinfekcinį, kardioprotekcinį, gastroprotekcinį ir imunomoduliacinį poveikį [69, 77]. Turėdamas specifinį poveikį navikinėms ląstelėms ir neturėdamas jokio poveikio normalioms ir netransformuotoms ląstelėms, kvercetinas sužavėjo daugelį tyrėjų ištirti jo, kaip adjuvanto, potencialą slopinti oksidacinį stresą, proliferaciją ir metastazes [78]. Keletas tyrimų parodė, kad kvercetinas slopina kasos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, prostatos, plaučių, kiaušidžių, nosiaryklės, krūties ir inkstų vėžį [79–85]. Daugybė naujausių klinikinių tyrimų ištyrė kvercetino poveikį kompiuteriui. Šiuo atžvilgiu Liu ir kt. [86] ištyrė priešvėžinį kvercetino poveikį ir mechaninį poveikį GMC atspariose vėžio ląstelėse. Šioje apklausoje buvo tiriamos BxPC-3, PANC-1 ir HepG2 bei Huh-7 ląstelių linijos. Proliferacijos tyrimai parodė, kad kvercetinas turėjo citotoksinį poveikį GMC atsparioms ląstelių linijoms, įskaitant HepG2 ir PANC-1, o srauto citometrinė analizė parodė, kad šioms ląstelių linijoms būdingas reikšmingas proapoptotinis poveikis. Gydymas GMC kartu su kvercetinu padidino priešvėžinį poveikį, palyginti su vien GMC, o kvercetinas sukėlė S fazės sustabdymą atspariose ląstelių linijose. Hoca ir kt. [5] ištyrė kvercetino ir resveratrolio poveikį CD133 plius ir CD133− epitelio-mezenchiminiam perėjimui (EMT).kasos vėžysląstelės. CD133 plius ląstelės buvo gautos iš PANC-1 ląstelių naudojant MiniMACS sistemą. CD133 plius ir CD133- PANC-1 ląstelės buvo apdorotos skirtingomis resveratrolio ir kvercetino koncentracijomis. Resveratrolio ir kvercetino priešvėžinėms ir antimetastazinėms savybėms įvertinti buvo taikomi imunocitocheminiai tyrimai, naudojant antikūnus, tokius kaip TNF-, ACTA-2, N-kadherinas, IL-1 ir vimentinas. Rezultatai atskleidė, kad CD133 plius ląstelių imuninio dažymo intensyvumas buvo stipresnis nei CD{10}} ląstelių. ACTA-2, N-kadherino ir IL-1 imunoreaktyvumas žymiai sumažėjo, o vimentino ir TNF imunoreaktyvumas padidėjo kvercetinu apdorotose CD133 plius ląstelėse. Be to, kvercetinas veiksmingiau nei resveratrolis slopino metastazes. Guo ir kt. [87] ištyrė terapinį kvercetino potencialą nukreipiant PDA garso ežiuko (SHH) signalizaciją. Kvercetino poveikis apoptozei, migracijai ir invazijaikasos vėžysląstelės (PCC) buvo įvertintos PDA ksenografinių pelių modeliuose. Remiantis rezultatais, kvercetinas slopino PCC proliferaciją, sumažindamas c-Myc ekspresiją, ir slopino EMT, sumažindamas TGF- 1 lygį, o tai slopino PCC migraciją ir invaziją. Gydymas kvercetinu sumažino PDA augimą ir metastazes nuogų pelių modeliuose, sumažindamas SHH aktyvumą. Be to, SHH aktyvavo TGF- 1/Smad2/3 signalizaciją ir stimuliavo EMT, sukeldamas Snail1 ir Zeb2 ekspresiją, kuri paskatino iš dalies pakeisti kvercetino sukeltą PCC migracijos ir invazijos slopinimą.

4.1. Molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiamas kvercetino sukeltas poveikis vėžiui

4.1.1. Poveikis autofagijai ir apoptozės indukcijai. Pasak Pang ir kt. [88], kvercetinas gali paveikti CD36 ir sumažinti PC mirtingumą, nes palengvina riebalų rūgščių įsisavinimą, pagerina ląstelių adheziją, stimuliuoja imuninį atsaką ir reguliuoja trombospondiną-1. Be to, ankstesnės tendencijos parodė, kad kvercetinas turi proapoptotinį aktyvumą slopindamas Bcl-2 baltymą ir padidindamas p53 geno reguliavimą; tačiau Bcl-2 transkripcijos slopinimas gali užkirsti kelią navikų vystymuisi [12]. Iliustraciniame tyrime Serri ir kt. [89], ištyrė GMC su biologiškai skaidomomis nanodalelėmis (NP), įdėtomis į kvercetiną, poveikį PC ląstelių linijoms. Pagamintos NP, dekoruotos hialurono rūgštimi (HA) ir užpildytos kvercetinu bei GMC, parodė išsivysčiusį citotoksiškumą PANC-1 ir Mia-PaCa-2 ląstelių linijoms, lyginant su grynais vaistais ir NPS, nedekoruota HA. paviršius. Rezultatai parodė, kad NPS, atskleidžiantis HA, gali sustiprinti Que priešuždegiminį aktyvumą, dėl kurio sumažėjo interleukino (IL) ekspresijos lygis ląstelių linijose ir iš anksto padidėjo lipopolisacharidai (LPS). Kitoje apklausoje Lan ir kt. [90] parodė, kad kvercetinas pagreitina ląstelių mirtį ir žmogaus PC ląstelių cheminį jautrumą. Rezultatai parodė, kad pažangių glikacijos galutinių produktų (RAGE) receptorių nutildymas RAGE specifine siRNR sustiprino autofagiją ir apoptozę, nes slopino PI3K/AKT/mTOR ašį MIA Paca{19}} ir GMC atspariose ląstelėse (MIA Paca). -2 GMCR ląstelės). Be to, kvercetinas sumažino RAGE ekspresiją ir palengvino apoptozę, autofagiją ir cheminį jautrumą GMC MIA Paca-2 GMCR ląstelėse, o tai rodo, kad papildomas citotoksiškumas buvo pasiektas gydant GMC pridedant kvercetino. Yu ir kt. [91] parodė, kad kvercetinas pradėjo slopinti PATU-8988 ir PANC-1 ląsteles ir sumažino matricos metaloproteinazės (MMP) išsiskyrimą. Šiame tyrime jie naudojo STAT-3 ir IL-6 aktyvavimą, kad ištirtų gydymo kvercetinu poveikį ląstelių piktybiniams navikams. MMP sekrecija ir epitelio-mezenchiminis perėjimas (EMT) stimuliavo STAT-3 signalizacijos kelią, o kvercetinas pakeitė IL-6-indukuotą EMT ir invaziją. Kaip pagrindinės išvados, šis tyrimas parodė, kad kvercetinas yra veiksmingas kompiuterinio gydymo agentas, nes jis blokuoja STAT-3 signalizacijos kelią, todėl slopinamas EMT ir metastazės. Be to, Nwaeburu ir kt. [92] ištyrė kvercetino poveikį miRNR ekspresijai PC ląstelėse ir padarė išvadą, kad gydymas kvercetinu sukėlė miR- 200b-3p raišką AsPC1 ląstelių linijose, o tai turi lemiamą vaidmenį netaisyklingose ​​ląstelėse. PDA ląstelių dalijimasis įpjovos signalizacijos reguliavimu (2 pav.).

4.1.2. Poveikis proliferacijai ir ląstelių augimui. PC ląstelių proliferacijos slopinimas gali reikšti aiškų kvercetino priešvėžinio poveikio mechanizmą (2 lentelė). Tokiu būdu Pham ir kt. [93] tyrė kvercetino poveikį nereguliuotiems epigenetiniams skaitytuvams, įskaitant bromodomeno ir papildomo terminalo domeno (BET) baltymus, in vitro ir ksenografinius PC modelius. Remiantis rezultatais, po gydymo BET inhibitoriais ir kvercetinu sumažėjo vėžinių ląstelių proliferacija ir sferos formavimosi gebėjimas, paskatinta apoptozė. Be to, kvercetinas sumažino branduolinio baltymo hnRNPA1, kuris kontroliuoja mRNR transliaciją ir antiapoptotinių baltymų eksportą, in vivo, ir padidino BET inhibitoriaus poveikį slopinant ląstelių proliferaciją ir naviko augimą. Kitame tyrime Nwaeburu ir kt. [94] ištyrė kvercetino įtaką PC ląstelių dauginimuisi, suaktyvinus Notch inhibitorių Numbl kaip let-7c tikslinį geną. In vivo PDA ląstelės ksenotransplantacija ir po IV let{10}}c injekcijos išprovokavo pastebimą naviko masės sumažėjimą apvaisintų viščiukų kiaušinių modelyje. Imunohisto chemijos analizė parodė, kad{11}}sureguliavome Numbl ir rezervuojančius Notch ir progresavimo žymenis. Išvados rodo, kad Que-sukeltas let{13}}c mažina vėžio ląstelių dalijimąsi ir naviko augimą.

4.1.3. Poveikis oksidaciniam stresui. Redokso homeostazė yra labai svarbi ląstelių funkcijai, o ROS vaidina svarbų vaidmenį perduodant ląsteles. Tačiau antioksidacinės sistemos sutrikimas gali sukelti per didelį tarpląstelinį ROS lygį, pvz., laisvuosius hidroksi radikalus ir H2O2 [95]. Per didelis intracelulinis ROS kiekis sukelia oksidacinius pažeidimus daugeliui biologinių makromolekulių, įskaitant lipidus, baltymus ir genetinę medžiagą, ir sukelia patologines sąlygas, tokias kaip vėžys, uždegimas, aterosklerozė, angiogenezė, taip pat senėjimas [96–100]. Todėl labai svarbu padėti ląstelėms išlaikyti redokso homeostazę, kurią galima užtikrinti vartojant natūralius mitybos komponentus, tokius kaip Que.

Su daugybe OH grupių ir konjuguotų π orbitalių, leidžiančių paaukoti vandenilį arba elektronus ir taip pašalinti superoksido anijoną (•O2−) ir H2O2. Kvercetinas laikomas išskirtiniu laisvuosius radikalus šalinančiu antioksidantu [101]. Kverce alavas gali generuoti pusiau chinono radikalą ir H2O2 reaguodamas su •O2−, kartu sumažindamas H2O2 lygį esant peroksidazėms ir apsaugodamas ląsteles nuo H2O2 pažeidimų [64]. Pusiau chinonas yra vienas iš potencialiai kenksmingų reaktyvių oksidacijos produktų ir atlieka antrą oksidacijos reakciją su Que, gamindamas papildomą chinoną (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ laikomas kaltininku dėl lipidų peroksidacijos, taip pat baltymų ir DNR pažeidimų, turinčių didesnį afinitetą reaguoti su lipidais, baltymais ir DNR [64, 102]. QQ, pasižymintis dideliu reaktyvumu tiolių atžvilgiu, gali arilinti baltymų tiolius, pažeisdamas keletą gyvybiškai svarbių fermentų; tačiau jis sukuria palyginti stabilius glutationo (GSH) oksiduotus aduktus, įskaitant 8-glutationil-kvercetiną (8-GSQ), 6-glutationil-kvercetiną (6-GSQ) ir 2 ′-glutationil-kvercetinas (2′-GSQ), kai yra redukuotas GSH [103, 104]; ši reakcija yra grįžtama ir glutationil-kvercetino aduktai gali būti nuolat atskiriami į QQ ir GSH [105]. Taigi, didelės GSH koncentracijos ląstelėse, oksiduotas kvercetinas formuoja GSQ, reaguodamas su GSH, neutralizuodamas QQ toksiškumą. Tačiau oksiduotas kvercetinas reaguoja su baltymų tioliais, o ląstelėse yra mažesnė GSH koncentracija, o tai rodo prooksidacinį kvercetino poveikį [105, 106]. Todėl GSH koncentracija ląstelėse lemia, ar kvercetino antioksidacinis poveikis gali būti viršesnis už jo prooksidacinį poveikį. Iš tiesų, didelis GSH kiekis riboja kvercetino citotoksiškumą ir leidžia jam parodyti savo antioksidacinį, bet ne prooksidacinį aktyvumą [107]. Be to, buvo įrodyta, kad kvercetinas skatina GSH sintezę [108, 109]. Be to, kvercetinas taip pat turi antioksidacinį aktyvumą, aktyvindamas su branduoliniu faktoriumi susijusį eritroidinį 2- faktorių 2 (Nrf2), taip pat jo taikinius, kurie yra gyvybiškai svarbūs palaikant ląstelių redokso hemostazę [110, 111].

4.1.4. Epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) poveikis. Fiziologinis procesas, perėjimas iš epitelio į mezenchiminį (EMT), atlieka pagrindinę žinduolių embriono vystymosi ir ląstelių bei audinių pusiausvyros funkciją; tačiau jis taip pat turi svarbų vaidmenį auglio atsiradimui ir naviko progresavimui [112]. EMT metu epitelio ląstelės patiria tam tikrų pokyčių, įskaitant ląstelių poliškumo praradimą, ląstelių jungčių ir lipnių jungčių išjungimą ir įsiskverbimo bei migracijos galimybes [113, 114]. EMT galima stebėti naudojant baltymų žymenis, įskaitant E- ir N-kadheriną, sraigę ir vimentiną [114, 115]. Be to, MMP, glaudžiai susiję su EMT, neseniai buvo pristatyti kaip EMT žymenys ir kaip jį skatinantis veiksnys, sudarantis tinkamą sąlygą naviko infiltracijai ir metastazėms, nes suardo tarpląstelinę matricą (ECM) ir bazinę membraną (BM), esančią šalia naviko išorės [116]. , 117]. Kvercetino poveikis EMT PC ląstelėse buvo ištirtas keliais tyrimais. Vieno tyrimo metu buvo įrodyta, kad gydymas kvercetinu gali sumažinti EMT ir MMP sekreciją PATU-8688 PC ląstelių linijoje [91]. Kvercetinas sumažino N-kadherino, Slug, Vimentin Zeb1, Twist ir Snail mRNR ir baltymų ekspresijos lygį, o tai rodo, kad kvercetinas gali pakeisti EMT procesą; tačiau tai padidino E-kadherino ekspresiją [91]. Kvercetinas taip pat slopino MMP2 ir MMP7 baltymų ekspresiją [91]. Be to, buvo nurodyta, kad kvercetinas slopina EMT, invaziją ir metastazes PC ląstelėse slopindamas STAT-3 signalizacijos kelią [91]. Kitas tyrimas parodė, kad kvercetinas slopino EMT, slopindamas SHH ir TGF-/Smad signalizacijos kelius, skatinančius EMT, indukuodamas Zeb2 ir Snail1 išraiškas [87]. Kvercetinas sumažino Vim (koduojančio vimentiną) ir Acta2 (koduojančio -SMA) genų ekspresiją ir padidino Cdh1 (koduojančio E-kadheriną) geno ekspresiją PANC-1 ir Patu8988 ląstelėse; gydant kvercetinu, sumažėjo I tipo kolageno, N-kadherino, -SMA ir vimentino baltymų kiekis; tačiau E-kadherino baltymų kiekis ląstelėse buvo padidėjęs [87]. Kvercetinas sumažino TGF- 1 ir EMT-TF (EMT indukuojančių transkripcijos faktorių) Snail1 ir Zeb2 ekspresiją [87]. EMT-TF (Snail1 ir Zeb2) yra pagrindinis TGF{50}}/Smad2/3 signalizacijos kelio, slopinančio E kadherino ekspresiją, tikslas [118, 119]. Be to, kvercetinas taip pat slopino Smad2 ir Smad3 branduolinį perkėlimą ir fosforilinimą [87]. Buvo pranešta, kad aktyvavus TGF- 1 ir susidarant heteromeriniams kompleksams su Smad4, Smad2 ir Smad3 persikelia į branduolį ir sukelia EMT-TF ekspresiją [120]. Taip pat buvo nurodyta, kad kvercetinas gali slopinti EMT PC kamieninėse ląstelėse, slopindamas N-kadherino ekspresiją [5]. Kvercetinas sumažino Twist2, baltymo, dalyvaujančio EMT, ekspresiją PC kamieninėse ląstelėse [121], o tai rodo, kad kvercetinas slopina EMT [122].

4.1.5. Poveikis cheminiam jautrumui. Dėl geresnio veiksmingumo kartu su kitomis dietinėmis medžiagomis kvercetinas buvo ištirtas kaip perspektyvus adjuvantas, padidinantis daugelio chemoterapinių vaistų veiksmingumą [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu ir Yen [90] parodė, kad kvercetinas gali sumažinti ląstelių gyvybingumą, skatinti autofagiją ir padidinti apoptozę, nes slopina pažangių glikacijos galutinių produktų (RAGE) receptorius GMC atspariose PC ląstelėse, o tai turi didesnį poveikį. kartu su GMC. Rezultatai atskleidė, kad RAGE nutildymas skatino GMC sukeltą citotoksiškumą MIA Paca-2 ir MIA Paca-2 GEMR ląstelėse per PI3K/AKT/mTOR ašį [90]. Nutildydamas RAGE, kvercetinas sumažino RAGE ekspresiją, o tai paskatino ląstelių ciklo sustabdymą, apoptozę, autofagiją ir padidino GEM veiksmingumą MIA Paca-2 GEMR ląstelėse [90], siūlydamas kvercetiną kaip vaistų chemoterapijos veiksmingumo stipriklį. prieš asmeninį kompiuterį. Kitame tyrime kvercetinas skatino su naviko nekrozės faktoriumi susijusią apoptozę indukuojančią ligandą (TRAIL) sukeltą apoptozę TRAIL atspariose PC ląstelėse [124] ir sumažino ląstelių FLICE tipo slopinamojo baltymo (cFLIP) ekspresiją, tuo pačiu suaktyvindamas c-Jun N. -galinę kinazę (JNK), dėl kurios proteasominis cFLIP degraduoja ir galiausiai PC ląstelės tampa jautresnės TRAIL sukeltai apoptozei [124]. Taip pat buvo pranešta, kad kvercetinas sumažino PC ląstelių linijų, įskaitant PANC-1, MiaPaCa- 2 ir BxPC-3, gyvybingumą [125, 126]. Kartu su kitais chemoterapiniais preparatais, tokiais kaip GMC arba 5-FU, kvercetinas gali paveikti chemoterapijos veiksmingumą, priklausomai nuo ląstelių linijų, kurios buvo naudojamos, kad slopintų vėžio ląstelių proliferaciją arba nedarytų jokio poveikio [125, 126]. Borska ir kt. [127] nurodė, kad kvercetinas sukėlė apoptozę ir slopino ląstelių proliferaciją tiek daunorubicinui jautriose EPP85-181P, tiek atspariose EPP85-181RDB PC ląstelių linijose. Kvercetinas turėjo sinergetinį poveikį su daunorubicinu tiek jautriose, tiek atspariose ląstelėse [127]. Jie taip pat parodė, kad gydymas kvercetinu gali sumažinti P-glikoproteino ekspresiją [128].

5. Išvada

Maisto vartojimas kartu su gydomosiomis medžiagomis buvo laikomas sėkmingo kelių ligų, įskaitant vėžį, gydymo raktu. Mokslininkai vis dažniau svarsto tradicinius gydymo būdus, tokius kaip natūralūs komponentai, be kitų gydymo metodų dėl mažesnės kainos ir šalutinio poveikio. Konkrečiai, kvercetinas daro priešvėžinį poveikį PC vėžio ląstelėms, tarpininkaudamas apoptozei, tačiau naujausi tyrimai taip pat parodė, kad kvercetinas veikia įvairius signalo perdavimo būdus, kad sumažintų vėžio progresavimą. Kvercetinas slopina N-kadherino, MMP{2}}, STAT-3 signalizacijos takų ekspresiją ir potencialiai slopina EMT, invaziją ir metastazes. Kvercetinas padidina gemcitabino cheminį jautrumąkasos vėžysląsteles per slopinamąjį poveikį RAGE ekspresijai. Tuo tarpu, palyginti su kitais tirtais junginiais, jis pasižymi plačiu prieinamumu, veiksmingumu ir mažu toksiškumu, todėl jis yra patrauklus vėžio gydymo priemonė. Visai neseniai kvercetinas buvo pradėtas naudoti ir taikomas kaip perspektyvus vaistas gydant įvairias vėžio formas vienas arba kartu su kitais chemoterapiniais preparatais. Būsimi gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai reikalingi, kad mokslininkai galėtų įvertinti kvercetino saugumą ir potencialą prieš asmeninį kompiuterį.

Parina Asgharian, 1,2 Abbas Pirpour Tazehkand, 3 Saiedeh Razi Soofiyani, 4,5 Kamran Hosseini, 6,7 Miquel Martorell, 8 Vahideh Tarhriz, 5 Hossein Ahangari, 9 Natália Cruz-Martins, 10, 11, 12 Rad Sharifi , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanjat, 16 Aralym Yessenbekova, 16 ir William C. Cho 17
1 Vaistų taikomųjų tyrimų centras, Tebrizo medicinos mokslų universitetas, Tebrizas, Iranas
2 Farmakognozijos katedra, Farmacijos fakultetas, Tebrizo medicinos mokslų universitetas, Tebrizas, Iranas
3 Biochemijos ir klinikinių laboratorijų katedra, Medicinos fakultetas, Tebrizo medicinos mokslų universitetas, Tebrizas, Iranas
4 Tebrizo medicinos mokslų universiteto Sinos švietimo, tyrimų ir gydymo centro klinikinių tyrimų plėtros skyrius, Tebrizas, Iranas
5 Molekulinės medicinos tyrimų centras, Biomedicinos institutas, Tebrizo medicinos mokslų universitetas, Tebrizas, Iranas
6 Studentų tyrimų komitetas, Širazo medicinos mokslų universitetas, Širazas, Iranas
7 Molekulinės medicinos katedra, Pažangiųjų medicinos mokslų ir technologijų fakultetas, Širazo medicinos mokslų universitetas, Širazas, Iranas
8 Mitybos ir dietologijos katedra, Farmacijos fakultetas ir sveikos gyvensenos centras, Konsepsjono universitetas, 4070386 Concepción, Čilė
9 Maisto mokslo ir technologijos katedra, Mitybos ir maisto mokslų fakultetas, Tebrizo medicinos mokslų universitetas, Tebrizas, Iranas
10 Biomedicinos katedra, Medicinos fakultetas, Porto universitetas, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugalija 11 Sveikatos tyrimų ir inovacijų institutas (i3S), Porto universitetas, Porto, Portugalija
12 Sveikatos mokslų ir technologijų tyrimų ir aukštesniojo mokymo institutas (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugalija
13 Medicinos fakultetas, Azuay universitetas, Kuenka, Ekvadoras
14 Chemijos katedra, Mokslo koledžas, King Saudo universitetas, PO Box 2455, Rijadas 11451, Saudo Arabija
15 Biomedicininių tyrimų centras, Al-Farabi Kazachstano nacionalinis universitetas, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almata, Kazachstanas
16 Biofizikos, biomedicinos ir neurologijos katedra, Al-Farabi Kazachstano nacionalinis universitetas, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almata, Kazachstanas
17 Klinikinės onkologijos skyrius, Karalienės Elžbietos ligoninė, Kowloon, Honkongas, Kinija

Korespondencija turėtų būti adresuojama Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hosseinas Ahangaris; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com ir William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Gauta 2021 m. liepos 8 d.; Peržiūrėta 2021 m. rugsėjo 9 d.; Priimta 2021 m. spalio 16 d.; Paskelbta 2021 m. lapkričio 3 d
Akademinis redaktorius: Felipe L. de Oliveira
Autoriaus teisės © 2021 Parina Asgharian ir kt. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons priskyrimo licenciją, kuri leidžia neribotai naudoti, platinti ir atkurti bet kokioje laikmenoje, jei originalus darbas yra tinkamai cituojamas.

Duomenų prieinamumas

Duomenis, naudojamus šio tyrimo išvadoms pagrįsti, paprašius gali gauti atitinkamas autorius.

Interesų konfliktai

Autoriai nedeklaruoja jokių konkuruojančių interesų.

Autorių įnašai

Prie šio darbo vienodai prisidėjo Parina Asgharian ir Abbas Pirpour Tazehkand.

Padėkos

Autoriai pripažįsta Molekulinės medicinos tyrimų centrą, Biomedicinos institutą, Tebrizo medicinos mokslų universitetą ir Sinos švietimo, tyrimų ir gydymo centro klinikinių tyrimų plėtros padalinį, Tebrizo medicinos mokslų universitetą, Tabrizą, Iranas. Šį darbą palaikė ir finansavo Tabriz medicinos mokslų universitetas, Tabriz, Iranas (subsidijos numeris: 68344).

Nuorodos

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle ir RT Shroffff, "Pancreatic cancer", The Lancet, t. 395, Nr. 10242, 2008–2020 p., 2020 m.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre ir A. Jemal, „Pasaulinė vėžio statistika 2018 m.: GLOBOCAN 36 vėžio paplitimo ir mirtingumo pasaulyje įvertinimai 185 šalyse“, CA: a. Cancer Journal for Clinicians, t. 68, Nr. 6, p. 394–424, 2018 m.
[3] RL Siegel, KD Miller ir A. Jemal, "Vėžio statistika, 2016", CA: Cancer Journal for Clinicians, t. 66, Nr. 1, p. 7–30, 2016 m.
[4] A. Scarpa, FX Real ir C. Luchini, „Genetinis nesusipratimas dėl kartu pasitaikančių kasos adenokarcinomų ir IPMN ginčija dabartinę klinikinio valdymo nuomonę“, Gut, vol. 67, Nr. 9, 1561–1563 p., 2018 m.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan ir HS Vatansever, „Resveratrolio ir kvercetino poveikis epitelio-mezenchiminiam perėjimui kasos vėžio kamieninėse ląstelėse“, „Nutrition and Cancer“, t. 72, Nr. 7, 1231–1242 p., 2020 m.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour ir kt., „Kvercetinas ir vėžys: naujos įžvalgos apie jo terapinį poveikį kiaušidžių vėžio ląstelėms“, Cell & Bioscience, vol. 10, 1–17 p., 2020 m.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk ir kt., "Flavonoidų biosintezės keliai augaluose: universalūs medžiagų apykaitos inžinerijos tikslai", Biotechnology Advances, t. 38, p. 107316, 2020 m.
[8] A. Scarano, M. Chieppa ir A. Santino, „Žvelgiant į flavonoidų biologinę įvairovę sodo pasėliuose: spalvota kasykla su maistine nauda“, Plants, vol. 7, Nr. 4, p. 98, 2018 m.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto ir kt., „Polifenoliai: glausta chemijos, atsiradimo ir žmogaus sveikatos apžvalga“, Phytotherapy Research, vol. 33, Nr. 9, 2221–2243 p., 2019 m.
[10] DM Kopustinskienė, V. Jakštas, A. Savickas ir J. Bernatonienė, „Flavonoids as anticancer agents“, „Nutrients“, t. 12, Nr. 2, p. 457, 2020 m.
[11] WM Dabeek ir MV Marra, „Dietinis kvercetinas ir kaempferolis: biologinis prieinamumas ir galimas su širdies ir kraujagyslių sistema susijęs bioaktyvumas žmonėms“, „Nutrients“, t. 11, Nr. 10, p. 2288, 2019 m.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark ir S. Jafarnejad, "Kvercetinas kaip priešvėžinis agentas: dėmesys skiriamas stemplės vėžiui", Journal of Food Biochemistry, vol. 44, Nr. 9, straipsnis e13374, 2020 m.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote ir kt., „Kvercetino terapinis potencialas: naujos žmogaus sveikatos įžvalgos ir perspektyvos“, ACS Omega, t. 5, Nr. 20, 11849–11872 p., 2020 m.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh ir kt., „Kvercetinas kaip naujas limfomos gydymo metodas“, Oksidacinė medicina ir ląstelių ilgaamžiškumas, t. 2021 m., 15 puslapių, 2021 m.
[15] R. Shafabakhsh ir Z. Asemi, "Kvercetinas: natūralus kiaušidžių vėžio gydymo junginys", Journal of ovari Research, vol. 12, Nr. 1, p. 1–9, 2019 m.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha ir HK Sharma, „Fitocheminė atranka, bendro fenolio kiekio, bendro flavonoidų kiekio nustatymas ir kiekybinis rutino bei kvercetino įvertinimas naudojant RP-HPLC Capparis decidua vaisiuose. Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app", Biosci, vol. 9, 254–261 p., 2021 m.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang ir kt., "Funkcinių komponentų terapinis vaidmuo aliuminiuose, siekiant užkirsti kelią lėtinėms ligoms žmonėms", įrodymais pagrįsta papildoma ir alternatyvi medicina, t. 2017 m., 13 puslapių, 2017 m.
[18] M. Górecki ir E. Hallmann, "Antioksidantų kiekis kavoje ir jos aktyvumas in vitro kaip jos gamybos metodo ir skrudinimo bei virimo trukmės poveikis", Antioxidants, t. 9, Nr. 4, p. 308, 2020 m.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika ir kt., „Išankstinio kaitinimo ir džiovinimo metodų poveikis piridoksinui, fenolio junginiams, ginkgolio rūgštims ir Ginkgo biloba riešutų antioksidaciniam pajėgumui“, Maisto mokslų žurnalas, t. 86, Nr. 9, p. 4197–4208, 2021 m.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams ir T. Lines, „Kritiška duomenų, susijusių su kvercetino saugumu ir įrodymų, kad {{ 2}}in vivo_ toksiškumas, įskaitant genotoksinių / kancerogeninių savybių nebuvimą“, Food and Chemical Toxicology, t. 45, Nr. 11, p. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos ir KC Conlon, "Kasos vėžys", Surgery (Oxford), t. 34, Nr. 6, p. 282–291, 2016 m.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman ir A. Jemal, „Krūties vėžio statistika, 2017 m., rasiniai mirtingumo skirtumai pagal valstiją“, CA: Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, Nr. 6, 439–448 p., 2017 m.
[23] L. Rahibas, BD Smithas, R. Aizenbergas, AB Rosenzweigas, JM Fleshmanas ir LM Matrisianas, „Sergamumo nuo vėžio ir mirčių prognozavimas iki 2030 m.: netikėta skydliaukės, kepenų ir kasos vėžio našta Jungtinėse Valstijose“, Cancer Research, t. 74, Nr. 11, 2913–2921 p., 2014 m.

[24] M. Hidalgo, "Kasos vėžys", New England Journal of Medicine, t. 362, Nr. 17, 1605–1617 p., 2010 m.
[25] P. Maisonneuve, „Kasos vėžio epidemiologija ir našta“, La Presse Médicale, t. 48, Nr. 3, p. e113–e123, 2019 m.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath ir kt., "Selektyvios fitocheminės medžiagos, nukreiptos į kasos žvaigždžių ląsteles kaip naujas antifibrotines medžiagas lėtiniam pankreatitui ir kasos vėžiui gydyti", Acta Pharmaceutica Sinica B, t. 10, Nr. 3, p. 399–413, 2020 m.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai ir kt., "Pasaulinė kasos vėžio našta, rizikos veiksniai ir tendencijos", Gastroenterology, t. 160, Nr. 3, p. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh ir J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pankreatic cancer", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, t. 18, Nr. 11-12, p. 1049–1069, 2003 m.
[29] SR Boreddy ir SK Srivastava, "Kasos vėžio chemoprevencija fitocheminėmis medžiagomis", Cancer Letters, t. 334, Nr. 1, p. 86–94, 2013 m.
[30] MM Manson, "Vėžio prevencija – dietos galimybė moduliuoti molekulinę signalizaciją", Trends in Molecular Medicine, vol. 9, Nr. 1, p. 11–18, 2003 m.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen ir kt., "Flavonoidų suvartojimas ir lėtinių ligų rizika", The American Journal of Clinical Nutrition, t. 76, Nr. 3, p. 560–568, 2002 m.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei ir kt., „Lyginamasis gama orizanolio vartojimo per zondą ir į pilvaplėvės ertmę tyrimas, siekiant palengvinti / susilpninti inkstų išemijos / reperfuzijos sukelto pažeidimo žiurkės modeliu“, iranietis. Pagrindinių medicinos mokslų žurnalas, t. 24, p. 175, 2021 m.
[33] NJ Temple, T. Wilson ir DR Jacobs Jr., „Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention“, Springer Science & Business Media, 2012 m.
[34] RH Liu, „Vaisių ir daržovių nauda sveikatai yra dėl priedų ir sinerginių fitocheminių medžiagų derinių“, „The American Journal of Clinical Nutrition“, t. 78, Nr. 3, p. 517S–520S, 2003 m.
[35] JM Pezzuto, "Augalų kilmės priešvėžiniai agentai", Biochemical Pharmacology, t. 53, Nr. 2, 121–133 p., 1997 m.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung ir P. Anand, "Iš prieskonių gautų fitocheminių medžiagų potencialas vėžio prevencijai", Planta Medica, t. 74, Nr. 13, 1560–1569 p., 2008 m.
[37] Y.-J. Surh, „Cancer Chemoprevention with diet fitochemicals“, Nature Reviews Cancer, vol. 3, Nr. 10, 768–780 p., 2003 m.
[38] DR Mans, AB Da Rocha ir G. Schwartsmann, „Vaistų nuo vėžio atradimas ir plėtra Brazilijoje: tikslinis augalų rinkimas kaip racionali strategija norint įsigyti kandidatų nuo vėžio junginių“, The Oncologist, vol. 5, Nr. 3, 185–198 p., 2000 m.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun ir kt., „Kurkumino pripildytų kietųjų lipidų nanodalelių įsisavinimas į ląstelę pasižymi geresniu priešuždegiminiu poveikiu nei kurkumino per NF-κB signalizacijos kelią“, Biomedicininės nanotechnologijos žurnalas, t. 11, Nr. 3, p. 403–415, 2015 m.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli ir kt., Kurkuminas: natūralus produktas nuo diabeto ir jo komplikacijų, Current Topics in Medicinal Chemistry, t. 15, Nr. 23, 2445–2455 p., 2015 m.