Iš naujo supraskite glomerulų filtravimo barjerą ir susijusias ligas
Jan 12, 2023
Nefronas yra pagrindinis inkstų vienetas, atliekantis savo funkcijas, o glomerulų filtracijos barjeras yra svarbi jo normalių fiziologinių funkcijų gynybos linija. Glomerulų filtracijos barjerą sudaro endotelio ląstelės, podocitai ir glomerulų bazinė membrana (GBM), kurios yra viena nuo kitos priklausomos ir bendradarbiauja, kad užbaigtų glomerulų filtracijos barjero funkciją. Atsižvelgiant į tai, ligos, sukeltos jo struktūrinių komponentų pažeidimo, tapo viena iš svarbių inkstų ligų tyrimų sričių, tokių kaip podocitų liga, su GBM susijusios ligos, IV tipo su kolagenu susijusios ligos ir kt.
Spustelėkite, norėdami cistanche deserticola ekstraktą inkstų ligoms gydyti
Sparčiai tobulėjant genominei medicinai ir nuolat gilėjant susijusiems tyrimams, ypač nuosekliai atrandant genus, susijusius su glomerulų filtracijos barjeru, mūsų supratimas apie glomerulų filtracijos barjero ir susijusių ligų reguliavimo mechanizmą taip pat nuolat atnaujinamas.
2022 m. rugpjūčio 4 d. Kinijos medikų asociacijos Nefrologijos skyriaus 2021 m. akademiniame metiniame susirinkime (CSN 2021) pranešimą skaitė Rytų teatro bendrosios ligoninės ir Nacionalinio inkstų ligų klinikinių tyrimų centro direktorius akademikas Liu Zhihong. „Iš naujo suprasti glomerulų filtravimo kliūtis ir susijusias ligas“. Akademikas Liu Zhihong atkreipė dėmesį, kad tokių ligų, kurioms būdingas Alporto sindromas, tyrimas turėtų prasidėti nuo ligos genų variacijos analizės, kuri suteiks mums naują būdą sistemingai suprasti nenormalią glomerulų filtracijos barjero struktūrą ir sąveiką. Dėl ligos genų variacijos sudėtingumo, klinikinių fenotipų įvairovės ir genetinės diagnostikos svarbos atsirado naujas supratimas, todėl pagerėjo tokių ligų diagnozavimo ir gydymo lygis.
Genų variacija ir inkstų ligos patogenezė
Genų variacija atlieka labai svarbų vaidmenį ligų atsiradimui ir vystymuisi, įskaitant genų funkcijų / pagrindinių takų ir funkcinių ląstelių pogrupių reguliavimą, ir galiausiai lemia patogeninių ląstelių pogrupių diferenciaciją ir aktyvavimą. Klinikinėje praktikoje inkstų ligos, susijusios su genų mutacijomis, nėra retos. IV tipo kolageno genų mutacijų aptikimo dažnis pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga (LIL), kaip pavyzdys: visa egzomo seka buvo atlikta 3315 LIL sergančių pacientų, o 307 (9,3 proc.) pacientai turėjo patogeninių genų mutacijų, įskaitant 66 skirtingus patogeninius genus. , įskaitant 27 atvejus (9 proc.) COL4A3, 21 atvejį (7 proc.) COL4A4 ir 44 atvejus (14 proc.) COL4A5. Hematurija sergantys pacientai taip pat buvo reikšmingai susiję su IV tipo kolageno genų mutacijomis. JK Biobank duomenų analizė parodė, kad COL4A4 p.Ser969 X buvo reikšmingiausiai susijęs, po to buvo COL4A3 p.Gly695Arg ir COL4A4 intron 25 variantas.
IV tipo kolagenas ir lamininas (lamininas) yra svarbūs GBM komponentai, kuriuos endotelio ląstelės ir podocitai išskiria glomerulų vystymosi metu, o dėl jų genų mutacijų baltyminiai produktai nesudarys normalių trimerų, todėl susidaro GBM tinklelis. lengvai hidrolizuojamas proteolitinių fermentų, o tai ne tik praranda palaikomąją funkciją, bet ir tiesiogiai veikia gretimus podocitus bei endotelio ląsteles. Podocitai yra pagrindinės IV tipo kolageno ir laminino sekrecijos ląstelės, o jų funkciniai defektai turės įtakos normaliam GBM formavimuisi ir funkcijai. Pavyzdžiui, podocitų WT1 mutacijos sukelia GBM difuzinį plonėjimą, kartu su plyšimu ir sluoksniavimosi pokyčiais. INF2 mutacijos sukelia GBM retinimą ir segmentų išsisluoksniavimą, pėdos ataugų segmentų susiliejimą ir kt. Alporto sindromas yra viena iš tipiškų ligų, kurioms esant minėti anomalijos sukelia ligas.
Alporto sindromas
Mūsų Alporto sindromo tyrimai turi ilgą istoriją, kurią galima atsekti iki 1875 m. Tačiau iki 2013 m. nebuvo paskelbtos atitinkamos diagnozės ir gydymo gairės.
01 Genetinės savybės ir diagnozė
Ankstyvoje inkstų vystymosi stadijoje 1 1 2(IV) ir lamininas-111 yra pagrindiniai GBM komponentai. Kai jie bręsta, juos palaipsniui pakeičia 3 4 5(IV) ir lamininas-521, galiausiai suformuodami stabilią GBM struktūrą.
Kadangi pirmiau minėtus mechanizmus koduoja skirtingi genai, tai taip pat lemia paveldėjimo modelių įvairovę, pvz., X susietą Alport sindromą, autosominį recesyvinį Alport sindromą ir autosominį dominuojantį Alport sindromą. Iš jų vyrai, sergantys su X susietu Alporto sindromu, sunkiai serga ir yra linkę susirgti galutinės stadijos inkstų liga (ESKD), o patelės yra gana lengvos. Autosominio recesyvinio Alport sindromo genotipas yra homozigotinė arba sudėtinė heterozigotinė mutacija, o mutacijos tipo sukeltos mutacijos sunkumas atitinka X susieto Alport sindromo sunkumą. Autosominis dominuojantis Alport sindromas turi palyginti lengvų klinikinių apraiškų.
Kadangi genų variacija yra glaudžiai susijusi su galutine klinikine prognoze, klinikiniame darbe turi būti pripažintas Alporto sindromo priežastinės genų mutacijos sudėtingumas. Pavyzdžiui, ar pacientas priklauso IV tipo kolageno geno mutacijai (paveldėjimo būdas, mutacijos tipas), dvigubai genų mutacijai, chimerinei mutacijai ar poligeninei mutacijai. Pagerėjus genetinių tyrimų technologijų prieinamumui, Alporto sindromo ir įtariamų pacientų genetiniai tyrimai pradėjo sulaukti gydytojų dėmesio. Tačiau dėl profesinio pasirengimo ir atitinkamų standartų bei normų stokos kyla tam tikrų problemų, susijusių su mėginių pateikimu, rezultatų interpretavimu, genetinių konsultacijų teikimu ir ilgalaikiu valdymu. Norint suformuluoti klinikinio darbo normas ir gaires, reikia atlikti tolesnius tyrimus.
02 Patogeninis mechanizmas
Ankstyvoje inkstų vystymosi stadijoje 1 1 2(IV) ir lamininas-111 yra pagrindiniai GBM komponentai. Kai jie bręsta, juos palaipsniui pakeičia 3 4 5(IV) ir lamininas-521, galiausiai suformuodami stabilią GBM struktūrą. Esant patologinei Alporto sindromo būsenai, COL4A3-COL4A5 geno mutacijos trukdys normaliam šio vystymosi pereinamojo proceso progresui, 1 1 2(IV) ir nenormalūs laminino potipiai keičia matricos receptorių ekspresiją ir pasiskirstymą. citoskeleto baltymai, dėl ko susidaro podocitas Pėdos proceso susiliejimas išnyksta ir stimuliuoja matricos metaloproteinazių (MMP) sekreciją podocituose; kita vertus, didelis filtravimo slėgis skatina endotelio ląsteles išskirti endoteliną -1, o tai savo ruožtu suaktyvina mezangines ląsteles ir galiausiai sukelia nenormalią glomerulų filtracijos barjero funkciją. Kompensacinė 1 1 2(IV) ekspresija ne tik sumažina GBM stabilumą ir yra lengvai hidrolizuojama MMP, bet ir prisijungia prie podocitų DDR1 ir DDR2 receptorių, aktyvina integrino sukeltus uždegiminius signalizacijos kelius ir dalyvauja sužadinimo ir vietinio uždegimo stiprinimas, kad suaktyvintų RAAS sistemą. Todėl manoma, kad RAAS aktyvacijos slopinimas, vietinio uždegiminio atsako mažinimas ir antifibrozė yra galimi Alporto sindromo progresavimo atidėjimo būdai.
03 Alporto sindromo gydymas
Šiuo metu Alporto sindromo gydymą galima suskirstyti į keturis aspektus: ① RAAS inhibitoriai, tokie kaip angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai/angiotenzino II receptorių blokatoriai (AKF/ARB) arba aldosterono receptorių antagonistai; ② uždegimo atsako slopinimas, pvz., Nrf2 agonistas, endotelino A receptoriaus inhibitorius; ③ antifibrozė, pvz., Anti-miRNR-21; ④ genų terapija.
Retrospektyvūs kohortiniai tyrimai su gyvūnų modeliais ir klinikiniais pacientais patvirtino, kad AKFI/ARB gali žymiai sulėtinti proteinurijos atsiradimą pacientams, sergantiems Alporto sindromu ir pailginti inkstų funkcijos veiksmingumą, o pacientams, sergantiems Alporto sindromu, gali pailginti ESKD trukmę. daugiau nei dešimt metų. O ankstyvo gydymo gydomasis poveikis yra reikšmingesnis. Mūsų analizės rezultatai parodė, kad vyrų, sergančių su X susietu Alport sindromu, atsakas į AKFI/ARB gydymą buvo reikšmingai susijęs su genotipu, o gydymas AKFI/ARB sulėtino progresavimą iki ESKD pacientams, kuriems buvo netrumpėjančių mutacijų 16 metų. nuo 24 metų iki 40 metų). metų), 3 metais (nuo 20 iki 23 metų) lėtina ESKD progresavimą pacientams, kuriems yra sutrumpėjusių mutacijų.
Remiantis reikšmingu inkstų apsauginiu AKFI/ARB poveikiu, atitinkamų ekspertų šalyje ir užsienyje sutarimas rekomenduoja AKFI/ARB kaip standartinį Alport sindromo gydymą. Vyrams, sergantiems su X susietu Alport sindromu, ir pacientams, sergantiems autosominiu recesyviniu Alport sindromu, rekomenduojama pradėti gydymą AKFI/ARB nuo diagnozės nustatymo, o moterims, sergančioms su X susietu Alport sindromu, ir pacientams, sergantiems autosominiu dominuojančiu sindromu, AKFI/ARB gydymą pradėti, kai mikroalbuminurija. atsiranda. Reikėtų pažymėti, kad šiuo metu Kinijoje tokių klinikinių tyrimų ir stebėjimų vis dar trūksta. Reikia daugiau didelės imties aukštos kokybės klinikinių tyrimų, kad būtų pateikti klinikinio veiksmingumo įrodymai, kurie labiau atitiktų Kinijos pacientus, ir suformuluoti standartus bei normas, pagal kurias būtų galima diagnozuoti ir gydyti ligas.
Be to, uždegiminį atsaką slopina Nrf2 agonistas (bardoksolonas), antifibrozę slopina anti-miRNR-21 junginys (Lademirsen), endotelino A receptoriaus inhibitorius (Atrasentan) ir dvigubas angiotenzino II ir endotelino A receptorių inhibitorius. -Kanaliniai vaistai, tokie kaip (Sparsentan), mažinantys glomerulų slėgį, yra klinikiniai tyrimai, taip pat galimos genų terapijos programos, tokios kaip CRISPR/Cas9 genų redagavimo technologija ir egzonų praleidimo terapija, kurios taip pat bus naudingos gydant pacientus, sergančius Alporto sindromu. ateityje. nauja viltis.
su lamininu susijusi inkstų liga
Pavyzdžiui, laminino 2 (LAMB2) geno mutacijos sukelia nenormalią laminino 521 struktūrą, kuri neleidžia normaliai polimerizuotis laminino 521 molekulėms, arba lamininas 521 pakeičiamas kitų tipų lamininu, dėl kurio atsiranda GBM vystymosi ir brendimo sutrikimų. Nenormalus, padidėjęs pralaidumas, su podocitų pažeidimu ir didžiule proteinurija, būtent Piersono sindromu.
Piersono sindromas yra autosominis recesyvinis sutrikimas, kuriam kliniškai būdingas nefrozinis sindromas su neurologinio vystymosi sutrikimais (pvz., hipotonija, raumenų silpnumu) ir akių sutrikimais.
Be to, atliekant inkstų biopsiją, nustatant fluorescenciją, nėra imuninio komplekso nusėdimo, o tipiniams pacientams galima pastebėti laminino 2 praradimą; šviesos mikroskopija rodo padidėjusią mezangialinę matricą, o podocitai yra kuboidiniai pokyčiai, kuriuos gali lydėti į židininę segmentinę glomerulosklerozę (FSGS) panašus pažeidimas, tubulointersticinė atrofija ir fibrozė; elektroniniu mikroskopu padidinta mezangialinė matrica, difuzinis pėdos proceso podocitų susiliejimas, netaisyklingas GBM sustorėjimas ir plonėjimas, matomas GBM sluoksnio tankinimas.
Klinikinėje praktikoje kai kuriems pacientams, sergantiems Alporto sindromu, galima aptikti LAMB2 mutaciją, o LAMB2-S580R mutacija paspartins X susieto dominuojančio Alport sindromo progresavimą.
Kitos IV tipo su kolagenu susijusios inkstų ligos
Genų mutacijos, susijusios su IV kolagenu ir podocitais, taip pat dažnai pasitaiko FSGS pacientams. Atlikus tikslinę 135 atsitiktinių suaugusių pacientų, sergančių steroidams atspariu nefroziniu sindromu (SRNS) seką, buvo nustatyta, kad 14 pacientų (10,4 proc.) turėjo 2 Be kitų patogeninių mutacijų, su podocitais susiję genai sudarė 56,3 proc., o IV tipo kolageno genas. mutacijos sudarė 43,7 proc. Nešėjų prognozė yra prastesnė nei tų, kurie neturi genų mutacijos.
IV tipo kolageno geno mutacijos taip pat gali atsirasti sergant šeimine IgA nefropatija. Atlikus 46 IgA nefropatijos šeimų egzomų seką, IV tipo kolageno genų mutacijos buvo aptiktos 9 atvejais (20 proc.), o COL4A3/A4 heterozigotinė mutacija buvo dažnesnė.
Be minėtų inkstų ligų, kadangi 1 1 2(IV) yra pasiskirstęs visose pamatinėse kūno membranose, COL4A1/A2 geno mutacija gali paveikti kelias sistemas. Be hematurijos ir inkstų cistų esant inkstų pažeidimams, smegenų kraujagyslių ligos (pvz., smegenų perforacijos deformacija, smegenų kraujagyslių ligos ir kt.), akių pažeidimai (pvz., katarakta, tinklainės kraujavimas ir kt.), raumenų pažeidimai ir širdies pažeidimai. Todėl nustačius, kad pacientui yra COL4A1/A2 variantas, nereikėtų susitelkti tik į inkstų ligą.
Apibendrinant galima pasakyti, kad genų mutacijos turi didelę pamatinę vertę diagnozuojant ir gydant inkstų ligas ir sisteminius simptomus. Rekomenduojama atlikti genetinį tyrimą pacientams, kuriems yra šios būklės: atsparumui steroidams atspari FSGS, šeiminė IgA nefropatija, glomerulų GBM sluoksnio lūžis, netolygus storis, netaisyklinga struktūra ir neaiškios kilmės inkstų nepakankamumas.
Norėdami gauti daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com
