Neurodegeneracijos metabolinės disfunkcijos pakartotinis įvertinimas: dėmesys mitochondrijų funkcijai ir kalcio signalizacijai 4 dalis

MAM dažnai randami sinapsėse, kur jie gali moduliuoti sinapsinį aktyvumą [213]. Veiksmingas ER perdavimas į mitochondrijas Ca2+ yra būtinas ATP gamybai ir gali būti ypač svarbus siekiant patenkinti didelius sinapsinio perdavimo energetinius poreikius [214] ir (arba) būti svarbus sinaptinės Ca2+ buferio mechanizmas.

Labai svarbi žmogaus atmintis, kuri gali padėti įgyti naujų žinių, įgyti įgūdžių, prisiminti gerą praeitį. Sinapsinė veikla taip pat vaidina labai svarbų vaidmenį plėtojant ir palaikant atmintį.

Sinapsės yra jungtys tarp neuronų ir yra pagrindinės informacijos perdavimo tarp neuronų dalys. Sinapsinė veikla gali ne tik skatinti ryšį tarp neuronų, bet ir padidinti perdavimo greitį bei signalo stiprumą tarp neuronų. Toks procesas vadinamas sinapsiniu plastiškumu.

Sinapsinį plastiškumą galima skirstyti į ilgalaikį ir trumpalaikį presinapsinį išlikimą, kuriame yra labai svarbūs fiziologiniai mokymosi ir atminties procesai. Trumpalaikis presinapsinis išlikimas pagrįstas trumpalaikiais neuronų ryšiais, o ilgalaikiam presinapsiniam išlikimui veikti reikia ilgesnio laiko.

Todėl žmonės gali įvairiais būdais skatinti sinapsinę veiklą, kad pagerintų savo atmintį. Pavyzdžiui, reguliarūs pratimai ir fiziniai pratimai gali paskatinti sinapsinio plastiškumo atsiradimą ir sustiprinti ryšį tarp neuronų. Tuo pačiu metu muzika ir skaitymas gali paskatinti neuronų veiklą ir suteikti daugiau galimybių mokytis ir atminti.

Trumpai tariant, kasdieniame gyvenime turėtume sutelkti dėmesį į sinapsinės veiklos skatinimą ir įvairiais būdais gerinti atmintį. Teigiamas požiūris ir sveikas gyvenimo būdas taip pat gali skatinti sinapsinę veiklą, suteikdami geresnę apsaugą ir paramą mūsų kūnui ir smegenims. Dirbkime kartu, kad pagerintume savo gyvenimo būdą ir atmintį. Matyti, kad reikia pagerinti atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimą smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikatą. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite Žinoti, kad padidintumėte atminties galią

ER ir mitochondrijų membranos yra surištos prie MAM per rišamųjų baltymų tinklą[215, 216], kai kurie iš jų yra susiję su NDD. ER mitochondrijų raiščiai apima ER ir mitochondrijų susidūrimo struktūrą (ERMES), kuri buvo nustatyta mielės [217].

ERMES komplekso žinduolių atitikmenys vis dar patvirtinami, tačiau jie gali apimti IP3 receptorių, fosforo rūgšties grupes rūšiuojantį baltymą -2 (PACS-2), su B ląstelių receptoriais susijusį baltymą 31 (Bap31), PDZD8 ER, mitochondrijų dalijimosi baltymas Fis1 ir išorinis mitochondrijų membranos baltymas VDAC [218].

PDZD8 reikalingas ER mitochondrijų pririšimui, o PDZD8 praradimas yra pakankamas, kad paveiktų ER-mitochondrijų Ca2+ dinamiką žinduolių neuronuose [219]. Mitofusinas 2 taip pat buvo pasiūlytas kaip MAM diržas [220], tačiau ši idėja tebėra prieštaringa [221, 222].

Papildomi siūlomi rišikliai apima su oksisteroliu susijusius baltymusORP5 ir ORP8, kurie gali sąveikauti su mitochondrijų baltymu tirozino fosfataze sąveikaujančiu baltymu51 (PTPIP51) [223].

Siūloma, kad OMM baltymo sinaptojaniną 2 rišantis baltymas (SYNJ2BP) ir ER baltymo ribosomas surišantis baltymas 1 (RRBP1) tarpininkautų specifinei šiurkštaus ER ir mitochondrijų sąveikai [224].

Galiausiai, pririšimo kompleksą, kuris gali turėti ypatingą reikšmę NDD, sudaro su ER pūslele susietais membraniniais baltymais susijęs baltymas B (VAPB) ir mitochondrijų PTPIP51 [225, 226].

Pasikeitę ER-mitochondrijų kontaktai NDD gali prisidėti prie ligos patologijos [227, 228]. MAMtethers praradimas gali sutrikdyti ER-mitochondrijų Ca2+ pernešimą ir taip sutrikdyti mitochondrijų metabolizmą, dėl ko išeikvojama ląstelių energija ir suaktyvėja autofagija [229,230].

MAM sutrikimas NDD taip pat gali sukelti energetinį kompromisą, sutrikdydamas mitochondrijų membranoms svarbių fosfolipidų, tokių kaip askardiolipinas, sintezę [208, 231, 232].

Ši rūšis yra praturtinta vidine tochondrijų membrana ir yra labai svarbi tinkamai ETC ir ATP sintazės funkcijai [233–236]. Galiausiai, mitochondrijų asociacijos reguliuoja keletą procesų, kurie paprastai sutrinka NDD, pvz., Ca2+ tvarkymas, uždegimas, aksonų pernešimas ir mitochondrijų funkcija [237].

Šie stebėjimai patvirtina hipotezę, kad pakitęs ER ir mitochondrijų ryšys yra įprastas NDD pagrindas. Su AD susiję baltymai APP ir -sekretazė yra praturtinti MAM [238]. Pakitusių lipidų apykaitos ir Ca 2+ tvarkymo stebėjimai tiek FAD, tiek SAD rodo, kad šie baltymai gali būti susiję su MAM disfunkcija [228, 239].

Pakitęs iCa{0}} tvarkymas AD gali atsirasti dėl patobulinto ER-mitochondrialCa2+ perdavimo. Finansavimas, kad ER Ca2+ koncentracija padidinta AD, palaiko šį požiūrį.

Galiausiai, pakitusi lipidų homeostazė, atsirandanti dėl disfunkcinio ER / mitochondrijų pririšimo, taip pat gali pakenkti mitochondrijų energetikai AD. AD smegenų audinio ir ląstelių MAM padidina sfingomielino hidrolizę, veikiant sfingomielinazei, todėl padidėja keramido kiekis [240].

Atrodo, kad padidėjęs keramido kiekis sergant AD gali pakenkti mitochondrijų kvėpavimui [241, 242], nes farmakologinis keramidų kiekio sumažinimas AD modeliuose gali išgelbėti mitochondrijų kvėpavimą [240].

Konkretūs mechanizmai, pagal kuriuos padidėjęs keramidų kiekis mitochondrijų membranose gali pakenkti kvėpavimo funkcijai ir ląstelių bioenergetikai, buvo aprašyti kitur [173].

Be to, sergant PD pranešama apie pakitusius ER-mitochondrijų kontaktus ir signalizaciją, todėl kai kurie mano, kad sutrikę MAM yra reikšmingas PD patogenezės veiksnys [228, 237].

Baltymai, susiję su šeimos PD, pvz., -sinukleinas, PINK1 ir Parkinall, keičia ER-mitochondrijų signalizaciją [243–245]. Tačiau specifinės šių pakitimų pasekmės PD patologijai vis dar aktyviai tiriamos[207].

Baltymų-sinukleinas lokalizuojasi MAM [245] ir manoma, kad jis turi įtakos Ca2+ signalizacijai [205, 206] ir lipidų metabolizmui [246], galiausiai sukeldamas ER ir mitochondrijų funkcijos defektus [206].

Nors laukinio tipo -sinukleinas skatina ER ir mitochondrijų kontaktus [206], šeiminio PD mutanto -sinukleino ryšys su MAM yra sutrikdytas. Šis pokytis gali būti vienas iš pažeistos MAM struktūros ir funkcijos mechanizmas PD [246].

Tačiau prieštaringi duomenys rodo, kad per didelė laukinio tipo arba mutantinio-sinukleino ekspresija gali sutrikdyti ER-mitochondrijų kontaktus, prisijungdama prie VAPB ant ER membranos ir trukdydama VAPBPTPIP51 sąveikai [245].

Šio jungties komplekso sutrikimas gali pakenkti mitochondrijų energijai, nes pažeidžiamas Ca{0}} mainai tarp dviejų organelių[245]. Panašūs mechanizmai gali paaiškinti, kaip DJ-1 mutacijos prisideda prie ankstyvos PD [247].

DJ-1 paprastai yra lokalizuotas MAM, kur jis skatina ER mitochondrijų asociaciją ir palengvina mCa2+ įsisavinimą [248]. MutantDJ-1, kaip matyti iš PD, gali sutrikdyti MAM struktūrą, ERmitochondrijų kontaktus, mCa2+ įsisavinimą ir mitochondrijų bioenergetiką [249].

Be to, Parkin ir PINK1 mutacijos gali sukelti PD patogenezę per poveikį MAM. PINK ir Parkin yra įdarbinami į ER ir defektinių mitochondrijų sąlyčio vietas, kad koordinuotų jų autofaginį klirensą [244, 250].

Taigi, defektuotas PINK arba Parkin gali sutrikdyti mitochondrijų kokybės kontrolės mechanizmus, kurie priklauso nuo MAM sąveikos. Viršvalandžių tai gali pakenkti ląstelių metabolizmui ir prisidėti prie PD patologijos dėl disfunkcinių mitochondrijų kaupimosi.

Mitochondrijų struktūros defektai

Mitochondrijų struktūrą lemia tiksli pusiausvyra tarp mitochondrijų sintezės ir dalijimosi bei membranos dinamikos, kurią sąlygoja keli baltymai, įskaitant mitofuziną 1 (MFN1), mitofusiną 2 (MFN2), optinę atrofiją 1 (OPA1), su dinaminu susijusį baltymą 1 (DRP1). , mitochondrijų dalijimosi faktorius (DFF) ir dalijimosi baltymas 1 [251].

Pasninko ar bado metu mitochondrijos susilieja [252] dėl PKA ir AMPK slopinimo Drp1 [253, 254]. Šie mitochondrijų struktūros pokyčiai keičia kvėpavimo komplekso sąranką ir daro įtaką kvėpavimo ir ATP sintezės ryšiui [252], taip padidindami ATP gamybos efektyvumą, kai trūksta kuro.

Netinkamas mitochondrijų dalijimasis ir susiliejimas buvo susijęs su NDD [251], o apie nenormalią mitochondrijų struktūrą ir morfologiją pranešama sergant AD, PD ir HD [255]. Tokiomis sąlygomis dažnai stebimas padidėjęs mitochondrijų susiskaidymas.

Iš pradžių ši išvada gali reikšti, kad NDD neuronai yra gerai aprūpinti medžiagų apykaitos degalais ir yra visiškai pajėgūs juos suskaidyti, kad atitiktų ląstelių ATP poreikius.

Tačiau padidėjęs mitochondrijų susiskaidymas gali atspindėti arba netgi prisidėti prie NDD metabolinės funkcijos sutrikimo. Ląstelės prisitaiko prie ilgalaikio bado ir lėtinių medžiagų apykaitos defektų su padidėjusia mitofagija, kuri reikalauja mitochondrijų suskaidymo [256].

Todėl per didelis mitochondrijų susiskaidymas gali atspindėti padidėjusį mitofagijos stimulą NDD (ty pablogėjusį kuro panaudojimą ir (arba) mitochondrijų disfunkciją).

Tai galbūt siejama su jų tofaginių mechanizmų sutrikimais ir dėl to susiskaidžiusių organelių kaupimu. Pagal modelį, pagal kurį mitochondrijų sintezė padidina ATP gamybą, mitochondrijų dinamikos poslinkis, kuris skatina sintezę, gali apriboti mitochondrijų bioenergetiką ir sustiprinti metabolinį stresą NDD.

Siūlomi keli mechanizmai, paaiškinantys suskaidytų mitochondrijų kaupimąsi NDD. Sergant AD, kai kurios ataskaitos rodo, kad grynasis mtDNR kiekis ir ETC baltymų ekspresija padidėja [257, 258], o tai rodo grynąjį ląstelių mitochondrijų kiekio padidėjimą. Tai gali atsirasti padidėjus mitochondrijų biogenezei ir (arba) sumažėjus defektinių, suskaidytų mitochondrijų klirensui.

Pavyzdžiui, APP mutantinės transgeninės pelės rodo ETC genų reguliavimą, ir buvo įrodyta, kad A padidina ląstelių mtDNR kiekį [258, 259]. Kita vertus, kiti tyrimai rodo, kad AD smegenyse sumažėjo mtDNR kiekis nt ir ETC geno ekspresija [260–262].

Šie nesutarimai greičiausiai atspindi šiose ataskaitose nagrinėjamos ligos stadijos skirtumus. Pastebėjome nedidelį, bet nereikšmingą nuo amžiaus priklausomą mitochondrijų kiekio sumažėjimą AD pelėse, palyginti su kontrolinėmis pelėmis[77].

Galiausiai, eksperimentai su AD gyvūnų modeliais atskleidė padidėjusį Drp1 S-nitrozilinimą, kuris sukelia Drp1 hiperaktyvaciją ir pernelyg didelį mitochondrijų susiskaidymą [263].

Panašus hiperaktyvinto Drp1 poveikis buvo nustatytas pomirtiniuose AD pacientų smegenų mėginiuose [263]. Suskaidytų mitochondrijų kaupimasis PD gali atsirasti dėl pirminių su PD susijusių genų, tokių kaip PINK ir Parkin [264], mutacijų arba dėl patogeninės aplinkos, susijusios su ligos progresavimu. .

PINK ir Parkin bendradarbiauja, kad nustatytų defektines mitochondrijas ir nukreiptų jas degradacijai per mitofagiją [265]. Todėl sutrikęs klirensas ir galimas disfunkcinių mitochondrijų kaupimasis gali būti pagrindinė PD mutacijų pasekmė.

PINK1 taip pat kontroliuoja mitochondrijų kristų jungčių struktūrinį plastiškumą per vidinės mitochondrijų membranos baltymo MIC60/mitoflin fosforilinimą [266].

PINK1 mutacija gali paveikti PINK1-Mic60 sąveiką ir užkirsti kelią Parkino įtraukimui į pažeistas mitochondrijas PD. Be to, per didelė reaktyviųjų azoto rūšių (RNS) gamyba sergant PD gali prisidėti prie suskaidytų mitochondrijų kaupimosi, pakeisdama baltymų, dalyvaujančių mitochondrijų dalijimosi / sintezės ir mitofagijos, aktyvumą.

Pavyzdžiui, Parkin S-nitrozilinimas sumažina jo E3 ubikvitino ligazės aktyvumą [267], todėl stabilizuojamas jo taikinys Drp1, kuris skatina mitochondrijų dalijimąsi [268].

Panašiai, PINK1 S-nitrozilinimas gali pakenkti mitofagijai [269] ir taip leisti kauptis suskaidytoms mitochondrijoms. HD mitochondrijų struktūros pakitimų mechanizmams buvo skiriama mažiau dėmesio.

Tyrimai su atransgeniniu pelės modeliu, ekspresuojančiu mutantinį žmogaus HTT, rodo tiesioginį PGC1 transkripcijos slopinimą, kuris gali pakenkti mitochondrijų biogenezei [270].

Kaip ir AD, padidėjęs S-nitrozilinimas ir Drp1 aktyvinimas stebimas HD pelių modeliuose [271] ir sukelia pernelyg didelį mitochondrijų susiskaidymą, panašų į tą, kuris stebimas HD smegenyse [272].

Naujausi darbai rodo, kad mutantinis HTT sutrikdo mitofagiją neuronuose [273], o tai taip pat paskatintų disfunkcinių mitochondrijų kaupimąsi HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com