Neurodegeneracijos metabolinės disfunkcijos pakartotinis įvertinimas: dėmesys mitochondrijų funkcijai ir kalcio signalizacijai 5 dalis

Oksidacinis stresas

Sutrikęs metabolizmas NDD yra susijęs su RNS ir ROS gamyba. Keli NDD požymiai, įskaitant mitochondrijų disfunkciją, netinkamai susilanksčiusius baltymus ir uždegimą, yra žinomos padidėjusios RNS/ROS gamybos pasekmės [274].

Metabolizmas yra cheminis procesas žmogaus organizme, kuris kontroliuoja daugelio gyvybinių funkcijų pusiausvyrą. Kai medžiagų apykaita sutrikusi, tai gali turėti įtakos žmogaus sveikatai ir fizinėms funkcijoms. Tačiau kalbant apie atmintį, sutrikusi medžiagų apykaita jai gali pakenkti tik sunkiais atvejais.

Daugeliu atvejų sutrikusios medžiagų apykaitos poveikis atminčiai nėra akivaizdus. Šį ryšį galime pamatyti tik tada, kai labai pasikeičia medžiagų apykaita. Pavyzdžiui, medžiagų apykaitos sutrikimai dažnai sukelia neuronų pažeidimus, kurie gali paveikti žmogaus atmintį ir pažinimo gebėjimus.

Tačiau nenorime apie šią problemą galvoti neigiamai. Palyginti su sutrikusia medžiagų apykaita ir atmintimi, turėtume daugiau galvoti apie tai, kaip pagerinti medžiagų apykaitą ir atmintį. Štai keletas veiksmingų pasiūlymų:

Pirma, atkreipkite dėmesį į sveiko maisto pasirinkimą savo racione, pavyzdžiui, valgykite daugiau daržovių, vaisių ir grūdų. Tai gali padėti organizmui pasisavinti daugiau maistinių medžiagų ir skatinti normalią medžiagų apykaitos veiklą.

Antra, pakankamai išsimiegokite. Miego trūkumas gali paveikti medžiagų apykaitą, taip pat sumažinti atmintį ir pažinimo gebėjimus.

Trečia, atlikite tinkamus pratimus. Vidutinis pratimas gali pagreitinti medžiagų apykaitą, pagerinti širdies ir plaučių sveikatą, taip pat pagerinti fizinę ir smegenų funkciją.

Galiausiai atmintis yra plastinis gebėjimas. Nuolat mokydamiesi ir treniruodamiesi galime pagerinti savo atmintį ir pažinimo gebėjimus. Nors sutrikusi medžiagų apykaita gali mums pakenkti, tol, kol ją geriname tinkamu būdu, vis tiek galime gyventi sveiką, laimingą ir visavertį gyvenimą. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite dabar, kad pagerintumėte smegenų veiklą

Ryšys tarp mitochondrijų disfunkcijos, nenormalios ROS signalizacijos ir neurodegeneracijos buvo apžvelgtas kitur [275]. Manoma, kad padidėjusi RNS gamyba NDD atsiranda dėl padidėjusios ICa2+ koncentracijos, o tai padidina azoto oksido (NO) gamybą neuronų azoto oksidų sintazės dėka. (nNOS) ir endotelio azoto oksido sintazė (eNOS).

NO perteklius savo ruožtu skatina mitochondrijų disfunkciją, o tai gali sustiprinti bioenergetinį kompromisą ir paspartinti neurodegeneraciją [276].

Tai gali atsirasti dėl mitochondrijų homeostazei svarbių cisteino liekanų baltymų, tokių kaip Parkin ir Drp1, taip pat baltymų, tokių kaip baltymų disulfido izomerazė (PDI), kurie padeda užtikrinti tinkamą baltymų lankstymą, grįžtamas S-nitrozilinimas (apžvelgta [276]).

Azoto oksidas taip pat reaguoja su superoksidu, sudarydamas peroksinitritą, kuris negrįžtamai pakeičia tirozino likučius per tirozino nitrinimą [277]. Azoto oksidas slopina daugybę baltymų, dalyvaujančių metabolizme, sudarydamas mechaninį ryšį tarp padidėjusio ICa{1}} ir NDD metabolizmo pokyčių.

NO susilpnina glikolizę ir riebalų rūgščių oksidaciją slopindamas pagrindinių fermentų S-nitrozilinimą šiuose keliuose, tokiuose kaip GAPDH [274, 276]. Toks poveikis trukdytų metabolizmui, ribojant anglies patekimą į TCA ciklą.

Be to, buvo pastebėtas TCA ciklo fermentų citrato sintazės, akonitazės, izocitrato dehidrogenazės, alfa-ketoglutarato dehidrogenazės, sukcinil-CoA sintetazės, sukcinato dehidrogenazės ir malato dehidrogenazės S-nitrozilinimas [278, 279] ir dažnai yra slopinantis [8]18. .

Visų pirma, izocitrato dehidrogenazė yra aratus ribojantis TCA ciklo etapas [282], o slopinantis šio fermento S-nitrozilinimas gali apriboti TCAciklo srautą ir bendrą mitochondrijų metabolizmą. Po TCA ciklo S-nitrozilinimas gali slopinti ETC kompleksus I [283–285], IV [286] ir V (ATP sintazę)[287]. Tirozino nitrinimas taip pat slopina visus ETC kompleksus[288, 289].

Taigi, per didelė RNS gamyba NDD gali pakenkti mitochondrijų metabolizmui, tiesiogiai veikiant kelis taikinius ir kelius. Dar daug reikia išsiaiškinti dėl specifinio mitochondrijų RNS streso vaidmens progresuojant NDD.

Kai kurie naujausi tyrimai patvirtina ryšį tarp padidėjusios NO gamybos ir pakitusio mitochondrijų aktyvumo. Sukeltos pluripotentinės kamieninės ląstelės, ekspresuojančios A53T mutaciją -sinukleine, kuris sukelia šeiminį PD, pasižymi sumažėjusiu mitochondrijų kvėpavimu, kuris yra susijęs su nenormaliu transkripcijos faktoriaus MEF2C S-nitrozilinimu, dėl kurio pablogėja PGC1 ekspresija [290].

Panašus nenormalaus MEF2 S-nitrozilinimo poveikis yra susijęs su neurodegeneracija sergant AD [291]. Bet koks pradinis mitochondrijų kvėpavimo aktyvumo sutrikimas gali sukelti perteklinę ROS ir RNS gamybą, o tai gali sukelti tolesnį oksidacinį arba nitrozinį stresą [112, 292, 293], dėl kurio sutrinka mitochondrijų metabolizmas.

Atsižvelgiant į šią sąvoką, padidėjusi ROS gamyba ETC iš tikrųjų stebima neurodegeneracijos atveju [274, 294]. Nors padidėjusi ROS gamyba NDD gali būti tiesioginė padidėjusios mCa2+ koncentracijos pasekmė, kyla pagunda spėlioti, kad padidėjo ląstelių NO gamyba. taip pat gali prisidėti prie šio poveikio inicijuodamas ETC disfunkciją.

Galiausiai verta paminėti, kad taip pat yra duomenų, patvirtinančių azoto oksido neuroapsauginį vaidmenį kai kuriuose NDD.

Kaip apžvelgė Calabrese ir kt., normalios fiziologijos kontekste NO gali turėti neuroprotekcinį poveikį įvairiais mechanizmais, įskaitant pro-survivalAkt ir ciklinį-AMP reaguojantį elementą surišančio baltymo (CREB) signalizacijos kelius, NMDA receptorių S-nitrozilinimą. apriboti ląstelių Ca2+ įsisavinimą ir eksitotoksiškumą, kaspazių S-nitrozilinimo slopinimą ir hemo oksigenazės 1 reguliavimą, kad būtų skatinama ląstelių antioksidantų gamyba [295].

Transkripcijos reguliavimas

Keletas stebėjimų rodo, kad transkripcijos programų pokyčiai prisideda prie pakitusios NDD metabolizmo. Pagrindinių energijos ir metabolizmo genų, tokių kaip ETC komponentai, ekspresija yra sumažinta tiek mRNR, tiek baltymų lygiu autopsijose AD smegenyse [262].

Be to, HD pelių modeliuose stebimas PGC-1, transkripcijos koaktyvatoriaus, turinčio pagrindinį vaidmenį mitochondrijų biogenezėje, transkripcijos slopinimas [270]. Šie pavyzdžiai iliustruoja bendrą NDD būdingą reiškinį, kai sumažėjusi genų, dalyvaujančių mitochondrijų ir oksidaciniame metabolizme, transkripcija [296].

Dar reikia daug darbo, siekiant nustatyti atsakingus mechanizmus, tačiau kai kurie įrodymai patvirtina mintį, kad transkripcijos atkūrimas yra naudingas NDD. Konkrečiai, transkripcijos faktorių, įskaitant CREB, NF-κB ir NRF2, aktyvinimas yra apsauginis šių ligų pelių modeliai (apžvelgta [174, 297]).

Įdomu pastebėti, kad pratimai ir aerobinis aktyvumas gali suaktyvinti kai kuriuos iš šių neuroprotekcinių transkripcijos faktorių [174]. Taigi įdomus klausimas, ar sutrikęs judėjimas ir sumažėjęs fizinis aktyvumas kai kuriuose NDD sumažina naudingų transkripcijos programų aktyvavimą ir taip skatina tolesnius transkripcijos ir medžiagų apykaitos defektus.

Vienas iš pavyzdžių, kaip NDD gali sutrikti metabolinė genų transkripcija, yra peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus (PPAR) – koaktyvatoriaus 1 (PGC-1) pažeidimas.

Kaip apžvelgta kitur [298], metabolinio streso metu AMPK aktyvuoja PGC-1, o kartu su transkripcijos faktoriumi NRF-1 padidina branduolinių genų, dalyvaujančių inmitochondrijų biogenezėje, ekspresiją [299, 300]. .

PGC -1 taip pat padidina mitofaginių genų reguliavimą [301, 302] ir todėl gali turėti įtakos mitochondrijų kokybės kontrolei, apyvartai ir grynajam mitochondrijų kiekiui. NDD paprastai siejami su sumažėjusia PGC -1 ekspresija, kuri greičiausiai yra įprastas medžiagų apykaitos sutrikimo mechanizmas sergant šiomis ligomis.

Sumažėjusi PGC{0}} ekspresija stebima Alzheimerio liga sergantiems pacientams ir TG2576 pelės AD modeliui (transgeninė APP Švedijos mutacijos ekspresija)[303].

Mutantinės presenilino formos, susijusios su šeiminiu AD, yra susijusios su sumažėjusia PGC-1 ekspresija[304], o PGC-1 atkūrimas in vitro AD ląstelių linijose pagerina bendrą funkciją [303, 305].

Tai rodo, kad sumažėjusi PGC-1 funkcija ir galbūt vėlesnis mitochondrijų pažeidimas prisideda prie AD patogenezės. Pranešama apie panašius sumažėjusio PGC-1 aktyvumo įrodymus sergant Parkinsono liga.

PD sergantiems pacientams būdinga sumažinta PGC-1 tikslinių genų, pvz., ETC komponentų, ekspresija [306]. Ląstelių ir gyvūnų modeliuose PGC-1 praradimas padidina jautrumą PD [307,308], o per didelė PGC-1 ekspresija apsaugo nuo neuronų mirties [306, 309]. Naujausi darbai rodo, kad baltymas PARIS (ZFN746 genas), kurį paprastai ubikvitina Parkin, gali slopinti PGC-1 ekspresiją [310].

Taigi, Parkin praradimas sergant PD gali sukelti PARIS kaupimąsi ir PGC -1 sumažėjimą. Šiai nuomonei paremti, stereotaksinė rekombinantinio PARIS injekcija į pelių juodąją medžiagą sukelia neuronų mirtį, tačiau to išvengiama tuo pačiu metu suleidus egzogeninio rekombinantinio PGC-1 [310]. Kartu šie duomenys patvirtina mintį, kad sumažėjęs PGC-1 reguliavimas yra antrinės priežastinės NDD genų mutacijos, tačiau sumažina mitochondrijų kiekį ir sutrikdo kokybės kontrolę, taip skatinant neuronų disfunkciją ir ligos progresavimą.

Hantingtono liga yra glaudžiau susijusi su PGC{0}} signalizacijos defektais nei kiti NDD. PGC-1 pašalinimas iš pelių sukelia neurodegeneraciją ir apibendrina HD simptomus [311, 312], o PGC-1 indukcija gali išgelbėti pelėms HD simptomus[313].

Nuspėjama, kad HD pacientų ir pelių modeliai rodo sumažėjusią PGC{0}} ekspresiją ir sumažintą mitochondrijų genų ekspresiją [314]. Šias savybes galima paaiškinti mutantinio huntingtino baltymo prisijungimu prie PGC-1 promotoriaus, kuris slopina PGC-1 transkripciją [270].

PGC-1 ištrynimas HD pelių modeliuose sustiprina neurodegeneraciją, o PGC-1 striatalinės ekspresijos pakanka apsaugoti nuo neuronų atrofijos [270]. Apskritai, PGC-1 greičiausiai vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant NDD, taigi yra patrauklus gydymo tikslas.

Insulino signalizacija

Keli tyrimai patvirtina ryšį tarp pakeisto insulino signalizacijos ir NDD. Pakitęs gliukozės metabolizmas būdingas tiek AD, tiek PD [174, 315], ir abi šios ligos yra susijusios su 2 tipo cukriniu diabetu [316–318].

Iš tiesų, daugelis tų pačių rizikos veiksnių susirgti nutukimu ar diabetu (fizinio aktyvumo trūkumas, per didelis kalorijų suvartojimas ir kt.) skatina NDD, ypač AD ir PD, vystymąsi [319].

Insulino signalizacijos kelio genų, tokių kaip AKT [320] ir GSK3 [321], variantai padidina PD riziką. Taigi, sumažėjęs jautrumas insulinui ir sutrikęs gliukozės panaudojimas kai kuriems NDD sergantiems pacientams gali sutrikdyti neuronų metabolizmą. Tai yra dar vienas įrodymas, kad metabolinės sveikatos pablogėjimas gali sukelti NDD vystymąsi.

AD smegenyse sumažėja gliukozės pernešėjų GLUT1 (nejautrus insulinui) ir GLUT3 (jautrus insulinui) kiekis [322, 323]. Šie pokyčiai gali apriboti smegenų gliukozės įsisavinimą ir prisidėti prie pažinimo sutrikimų sergant AD[324].

Šią idėją patvirtina ataskaita, kuri sumažina GLUT1 ekspresiją ADmouse modeliuose ir pablogina amiloido naštą, neurodegeneraciją ir pažinimo funkciją [325]. Be to, insulino trūkumas skatina tau fosforilinimą ir neurofibrilinės patologijos vystymąsi[326], o tai sustiprina mintį, kad sutriko insulino signalizacija. skatina AD progresavimą.

Sutinkama, kad sutrikęs gliukozės metabolizmas yra gerai dokumentuota PD smegenų savybė [174], o PD fibroblastuose stebimas mažesnis piruvato oksidacijos lygis [111]. Šie poveikiai apibendrinami PD gyvūnų modeliuose [327–329] ir gali atspindėti sutrikusią insulino signalizaciją.

AKT, klasikinio insulino signalizacijos taikinio, aktyvacija sumažėja PD smegenų juodojoje substantoje ir PD ląstelių modeliuose in vitro [330–333].

Genetinės mutacijos baltymuose, susijusiuose su PD, įskaitant DJ{0}} ir PINK1, taip pat yra susijusios su sumažėjusiu AKT signalizavimu [334] ir pateikia papildomų įrodymų, kad šios ligos jautrumas insulinui pasikeitė. Tiek, kad pakitęs insulino / AKT signalizavimas riboja anglies (ty gliukozės) apykaitą neuronuose, tai apribotų kuro įvedimą į TCA ciklą ir sumažintų mitochondrijų ATP gamybą [335].

Ribota mitochondrijų energija gali būti tik viena sumažėjusio gliukozės įsisavinimo ar panaudojimo PD pasekmė. Dopaminerginiai neuronai netoleruoja gliukozės bado [336], o gliukozės trūkumo in vitro pakanka, kad sukeltų -sinukleino agregaciją ir dopaminerginių neuronų mirtį [337].

Šie duomenys patvirtina mintį, kad sutrikęs gliukozės panaudojimas yra ankstyvas PD patologijos veiksnys ir gali sukelti ne tik mitochondrijų metabolizmo sutrikimą, bet ir amiloidozę bei neuronų mirtį.

Pakitęs gliukozės metabolizmas yra ankstyvas HD požymis, nors pradinėse ligos stadijose gliukozės pernešėjų ekspresija yra normali [153, 338, 339].

Šis defektas paaiškinamas sumažėjusia gliukozės pernešėjų lokalizacija neuronų plazmos membranoje [340]. Įdomu tai, kad metabolizmo defektai pastebimi prieš striatalinę atrofiją, o sumažėjęs gliukozės metabolizmas stipriai koreliuoja su HD progresavimu [341–343].

Finansavimas, padidinantis GLUT3 arba fermentų, dalyvaujančių gliukozės metabolizme, ekspresiją, gali apsaugoti nuo HD progresavimo [344, 345], sustiprina šį požiūrį.

For more information:1950477648nn@gmail.com