Neurodegeneracijos metabolinės disfunkcijos pakartotinis įvertinimas: dėmesys mitochondrijų funkcijai ir kalcio signalizacijai 7 dalis

Peroksisominis lipidų metabolizmas

Metabolinis reguliavimas, susijęs su peroksisomų disfunkcija, gali prisidėti prie NDD vystymosi.

Oksisomos, taip pat žinomos kaip oksidosomos arba katalazė, yra specialios tarpląstelinės ląstelės, kurios gali naudoti deguonį oksidams paversti vandeniu ir deguonimi. Egzosomos vaidina svarbų metabolinį ir gynybinį vaidmenį daugelyje organizmų, taip pat yra susijusios su daugeliu fiziologinių procesų.

Pastarųjų metų tyrimai parodė, kad vis daugiau dėmesio skiriama ir egzosomų bei atminties ryšiui. Kai kurie tyrimai parodė, kad egzosomų pasiskirstymas ir funkcija smegenyse yra glaudžiai susiję su pažinimo procesais. Tiksliau, egzosomos gali pašalinti ląstelėse kenksmingas medžiagas, tokias kaip laisvieji radikalai ir peroksidai, taip apsaugodamos neuronų stabilumą ir normalų funkcionavimą.

Be to, daugelis išorinių dirgiklių ir vidinių nenormalių būsenų gali turėti įtakos egzosomų skaičiui ir aktyvumui ir taip paveikti atminties gebėjimą. Pavyzdžiui, ilgalaikis aplinkos taršos, spinduliuotės ir deguonies trūkumo poveikis gali sumažinti egzosomų lygį, padidinti laisvųjų radikalų ir oksidacinę žalą, o tada pakenkti neuronų sveikatai ir signalų perdavimui, o tai galiausiai sukelia atminties ir pažinimo pablogėjimą. .

Priešingai, tinkama mankšta, mityba, psichologinis palengvėjimas ir pakankamas deguonies kiekis gali paskatinti egzosomų vystymąsi ir aktyvumą, taip pagerinant neuronų metabolinį ir signalų perdavimo efektyvumą, gerinant atminties gebėjimus ir pažinimo funkcijas. Be to, tyrimais taip pat nustatyta, kad kai kurie natūralūs junginiai ir vaistai, tokie kaip vazopresinas ir kai kurie sveikatos produktai, taip pat gali skatinti oksidazių vystymąsi ir aktyvumą, taip pagerindami atmintį ir pažinimo funkciją.

Apibendrinant galima pasakyti, kad tarp oksidazių ir atminties yra glaudus ryšys. Kasdieniame gyvenime turėtume atkreipti dėmesį į oksidazių lygio ir aktyvumo apsaugą ir skatinimą, sveiką gyvenimo būdą ir pagrįstą vaistų įsikišimą, siekiant pagerinti atmintį ir pažinimo funkcijas. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Peroksisomos yra labai dinamiškos ir svarbios metabolinės organelės, galinčios tiesiogiai susisiekti su mitochondrijomis ir prisidėti prie ląstelių lipidų apykaitos, pvz., labai ilgos grandinės riebalų rūgščių (VLCFA) oksidacijos, fosfolipidų, tokių kaip plazmogeno / eterio lipidai (mielino apvalkalo lipidai), sintezės. ir dokozaheksaeno rūgštį (DHR) bei redokso ir uždegiminių signalų reguliavimą.

Be to, smegenys yra daug lipidų turintis organas, o mielino apvalkaluose gausu plazmogenų / eterio lipidų, susintetintų peroksisomose. Todėl nedideli peroksisominių lipidų metabolizmo pokyčiai gali būti reikšmingi mechanizmai, prisidedantys prie neuronų funkcijos pokyčių (apžvelgta [401]).

Sergant AD, lipidų homeostazės / peroksisomefunkcijos pokyčiai apima žymiai sumažėjusį plazmogenų ir DHA kiekį bei padidėjusį VLCFA kiekį. Šių pakitimų sunkumas koreliuoja su ligos progresavimu [402, 403] ir buvo įrodyta, kad jie keičia ląstelių membranų savybes ir padidina intracelularcholesterolio kiekį.

Šie pokyčiai padidina -sekretazės ir -sekretazės aktyvumą, todėl sustiprėja A karta, tau hiperfosforilinimas, sinapsinė disfunkcija ir neurouždegimas [404, 405].

Be to, peroksisominės oksidacijos slopinimas padidino A kartos žiurkių smegenis (apžvelgta [405]). Panašiai buvo pranešta apie sunkius PD pacientų priekinės žievės lipidų plaustų lipidų sudėties pokyčius (sumažėjusį DHR ir plazmogenų kiekį) [406]. Sumažėjęs eterio lipidų kiekis sumažino nuo Ca2+- priklausomą neuromediatorių išsiskyrimą ir sinaptinių mitochondrijų kvėpavimo pajėgumą [407].

Todėl eterio lipidų sumažėjimas mitochondrijų membranose gali sutrikdyti OxPhos kompleksus, taigi ir ATP susidarymą, kad pakenktų neurotransmisijai.

Tačiau apskritai peroksisomallipido metabolizmo vaidmuo NDD yra menkai aprašytas. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar peroksisomallipido disfunkcija tiesiogiai prisideda prie ligos etiologijos, ar yra antrinis reiškinys. Skaitytoją kreipiame į kitą neseniai pateiktą apžvalgą, kurioje pateikiama išsami NDD peroksisominių lipidų apykaitos ir jo metabolinio bendradarbiavimo su mitochondrijomis apžvalga [405, 408].

Mitochondrijų funkcijos, kaip galimo terapinio neurodegeneracijos taikinio, moduliavimasKaip aptarta anksčiau, mCa{0}} homeostazijos sutrikimas gali būti įvykis, sukeliantis mitochondrijų disfunkciją NDD.

Dėl šios priežasties įvairūs moduliatorių deriniai, skirti nukreipti arba ištaisyti mCa{0}} mainų defektus arba atstatyti mitochondrijų funkciją / energijos apykaitą, gali būti naudojami kaip terapija, užkertanti kelią NDD vystymuisi. Galimos terapinės strategijos, apibendrintos 1 lentelėje, apima mCa2+ įsisavinimo mažinimą, mCa2+ refliukso didinimą ir mitochondrijų architektūros / funkcijų išsaugojimą (pvz., kvėpavimo grandinės kompleksų ir ATP sintazės surinkimą), bioenergetiką, aksoninis mitochondrijų pernešimas ir mitochondrijų proteostazė.

Tačiau vis dar neaišku, ar didinant mCa{0}} refliuksą arba sumažinant mitochondrijų mCa2+ įsisavinimą bus geriau apsaugoti neuronus. Abiejų pakanka apriboti mCa2+ perkrovą ir ištaisyti mCa2+ disreguliaciją.

Vis dėlto reikia atidžiai apsvarstyti keletą dalykų, pavyzdžiui, ar mitochondrijų mCa{0}} homeostazės moduliatoriai neigiamai paveiks nuo Ca2+- priklausomas fiziologines funkcijas, pvz., TCA ciklo srautą ir mitochondrijų dinamiką.

Taip pat reikėtų pažymėti, kad skirtingi NDD gali turėti ligai būdingą mtCU kanalo aktyvumo reguliavimą, todėl reikia atlikti išsamesnius eksperimentus. Be to, reikėtų atsižvelgti į ląstelių heterogeniškumą mitochondrijų funkcijose; Pavyzdžiui, pranešama, kad aksoninės ir sinaptinės mitochondrijos dalyvauja Ca2+ buferyje ir presinapsiniame perdavime, o soma yra pagrindinė mitochondrijų kokybės kontrolės vieta.

Todėl norint palaikyti efektyvų sinapsinį perdavimą ir veiksmingai gydyti NDD, gali prireikti tinkamai suprasti ir reguliuoti MCU arba moduliatorių derinį, kuriuo siekiama padidinti mCa{0}} buferio talpą ir vis tiek išlaikyti energiją.

Iššūkiai, išvados ir ateities tyrimų kryptys

Vis dar reikia išsamesnio ir išsamesnio supratimo apie ląstelių ir molekulinius mechanizmus, keičiančius neuronų mitochondrijų metabolizmą NDD. Dar reikia atsakyti į kelis sudėtingus klausimus, pvz., (1) Kaip mitochondrijų defektai gali būti pagrindiniai tiek daug skirtingų etiologijų ir patologijų turinčių NDD? (2) Kaip mitochondrijų disfunkcija prisideda prie baltymų agregacijos?

(3) Ar metaboliniai defektai sukelia neurodegeneraciją, ar neuronų disfunkcija sukelia medžiagų apykaitos defektus? (4) Kokie yra ląstelių ir molekuliniai įvykiai, sukeliantys mitochondrijų disfunkciją neurodegeneracijoje?

(5) Kaip neuronai jaučia bioenergetinę krizę streso ar patologijos metu? (6) Kaip ląstelėms būdingi metaboliniai profiliai veikia ląstelių skersinį pokalbį ligos progresavimo kontekste? 8) Kokie signalizacijos keliai prieš srovę ir pasroviui yra susiję bioenergetinės krizės metu skirtinguose NDD? 9) Kokie yra geriausi modeliai, leidžiantys iššifruoti šiuos įvykius, kad juos būtų galima perkelti į žmones? Čia apibendrinome, kiek daugybei ląstelių įvykių, kurie yra pažeisti neurodegeneracijos metu, reikalingas didelis ATP kiekis (pvz., postsinapsinis signalizavimas, aksonų pernešimas, baltymų klirenso mechanizmai ir neurotransmisija).

Taip pat peržiūrėjome įrodymus, patvirtinančius, kad mCa{0}} ir medžiagų apykaitos sutrikimai yra pagrindiniai ląstelių defektai NDD patogenezėje. Įdomu tai, kad visi NDD turi bendrus ligos patologijos mechanizmus, o mitochondrijų defektai gali būti pagrindinis NDD progresavimo mechanizmas.

Tačiau lieka mįslinga, kaip mitochondrijų disfunkcija tiesiogiai prisideda prie baltymų agregacijos ir smegenų regiono bei ląstelių tipo specifinės disfunkcijos NDD ir ar mitochondrijų disfunkcija yra priežastinis ar pagrindinės patologijos pasekmė.

Čia mes siūlome teigiamą grįžtamąjį ryšį tarp mitochondrijų defektų ir ligos patologijos, kuri paaiškina daugybę NDD mechanizmų. Tikėtina, kad ankstyva mitochondrijų disfunkcija tiesiogiai veikia baltymų agregaciją per nuo ATP priklausomą proteostazės mechanizmą (baltymų sintezę, sulankstymą ir skaidymą) kartu su oksidaciniu stresu ir uždegimu ir skatina ląstelių tipui būdingus praradimus dėl mitochondrijų mirties signalizacijos arba dėl metabolinės ir energetinės disfunkcijos.

Naujausi pranešimai rodo, kad į agregaciją linkę baltymai persikelia į mitochondrijas, o mitochondrijų baltymų kokybės kontrolė gali palengvinti baltymų agregaciją.

Mitochondrijų disfunkcija, dėl kurios sutrinka mitochondrijų proteostazė, gali būti dar vienas esminis patologijai būdingų baltymų agregacijos veiksnys. Norėdami sužinoti išsamų mechanizmą, pagal kurį mitochondrijų disfunkcija sukelia baltymų agregaciją, skaitytoją kreipiame į kitas naujausias apžvalgas [409, 410].

Trūksta ląstelių tipui / smegenų regionui būdingo mitochondrijų funkcijos reguliavimo ir mCa{1}} signalizacijos, o kaip tai prisideda prie skirtingų ligų patologijų, nėra visiškai ištirta.

Visiškas mtCU funkcijos supratimas ir tikslus reguliavimas skirtinguose NDD galiausiai galėtų padėti apibrėžti audinių ir ląstelių tipo specifinių NDD mechanizmus.

Kitas didelis NDD tyrimų iššūkis yra eksperimentinių modelių, apibendrinančių patologines žmogaus ligų ypatybes, pasirinkimas. Dešimtmečius gyvūnų modeliai buvo svarbūs, nes jų pakanka apibendrinti žmogaus genetines mutacijas ir imituoti svarbias klinikines ypatybes.

Šios modelių sistemos suteikė galimybę apibrėžti in vivo sisteminę sąveiką ir tirti vystymosi, metabolizmo ir elgesio rezultatus, o tai neįmanoma ląstelių sistemose ar pacientams.

Galima teigti, kad gyvūnų modelių atradimai padėjo geriau suprasti ligos patogenezės molekulinius mechanizmus, tačiau žmonėms nepavyko pritaikyti.

Tačiau tai, kad pelių modelių įžvalgų nepavyksta paversti žmonėms, ne visada kyla dėl paties gyvūnų modelio trūkumų. Pavyzdžiui, daugelyje šių tyrimų trūko išsamių priežastinių eksperimentų ir nebuvo atmesti kiti kintami veiksniai.

Kitos perspektyvios alternatyvos, galinčios padėti apibendrinti žmogaus patofiziologiją, pvz., pomirtinių žmogaus smegenų ir žmogaus iPSC tyrimas, ir organoidai gali padėti kaip pereinamasis žingsnis į gydymą.

Pomirtinės žmogaus smegenys ypač padeda kiekybiškai įvertinti ląstelinius ir molekulinius ligos žymenis bei nervinių procesų patologiją. Tačiau prieiga prie šių mėginių yra ribota, o audinių kokybei įtakos turi donoro būklė po skerdimo, intervalas po mirties, paėmimo laikas ir priežiūros sąlygos – visa tai gali sukelti painiavą.

Žmogaus iPSC yra universali priemonė žmogaus neuronams modeliuoti ir yra tinkama žmogaus in vitro tyrimams, tokiems kaip didelio pralaidumo vaistų patikra. Vis dėlto jie negali įgalinti in vivo ląstelių fiziologijos, kurioje atsižvelgiama į organų ir ląstelių skersinį pokalbį ir sudėtingą viso organizmo aplinką.

Manome, kad modelių asortimentas, įskaitant tvirtus gyvūnų modelius ir trimates ląstelių sistemas, padės geriau apibrėžti NDD patogenezę ir leis nuodugniau išbandyti vaistus ir gydymo būdus klinikiniam vertimui.

Iš tiesų, labai svarbu sukurti tvirtus gyvūnų modelius, kurie fenokopijuotų tiek šeimynines, tiek nešeimines šių sutrikimų formas.

Tinkamo priežastinio eksperimentinio plano padidėjimas naudojant patikimus inžinerinius gyvūnų modelius, kurie apibendrina visos nervų sistemos sudėtingumą, įskaitant visą neuronų grandinių komplektą, glijos sudėtingumą ir kraujagyslių bei imunologinius komponentus, suteiks vertingos informacijos apie tai, kaip mitochondrijų metabolizmas veikia ligos patogenezę.

Apibendrinant galima pasakyti, kad geresnis medžiagų apykaitos reguliavimo supratimas, mitochondrijų taikinių nustatymas (žr. 1 lentelę) ir tikslios patologinių ląstelių įvykių laiko tvarkos nustatymas yra nepaprastai svarbūs kuriant naujus terapinius taikinius, skirtus kovai su NDD.

Santrumpos

NDD: neurodegeneracinės ligos; AD: Alzheimerio liga; PD: Parkinsono liga; HD: Hantingtono liga; PET: pozitronų emisijos tomografija; A: amiloidas-beta; NFT: neurofbriliariniai susipynimai; OxPhos: oksidacinis fosforilinimas; ETC: elektronų transportavimo grandinė; PDH: piruvato dehidrogenazė; -KGDH: alfa-ketoglutarato dehidrogenazė; ICDH: izocitrato dehidrogenazė; SDH: sukcinato dehidrogenazė; MDH: malato dehidrogenazė; Δψm: mitochondrijų membranos potencialas; COX: citochromo-c-oksidazė; iCa2+: tarpląstelinis kalcis; mtCU: mitochondrijų kalcio uniporterio kanalas; mCa2+: mitochondrijų kalcis; NCLX: mitochondrijų Na+/Ca2+ keitiklis; MCU: mitochondrijų kalcio uniporteris; mPTP: mitochondrijų pralaidumo pereinamoji pora; PMCA: plazminės membranos Ca2+ ATPazė; NCX: Na+/Ca{11}} keitiklis; TRP: pereinamojo laikotarpio receptorių potencialas; VDCC: nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai; AMPAR: -amino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties receptorius; mGluR: Metabotropiniai glutamato receptoriai; NMDAR: N-metil-D-aspartato receptorius; NCX: Na+/Ca2+ keitiklis; SOCE: parduotuvėje valdomas kalcio įvedimas; IP3R: inozitolio 1,4,5-trifosfato receptorius; RYR: ryanodino receptorius; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPazė; TCA: trikarboksirūgšties ciklas; MAM: su mitochondrijomis susijusios membranos; ROS: reaktyviosios deguonies rūšys; RNS: reaktyvios azoto rūšys; AMPK: AMP aktyvuota proteinkinazė; PGC-1: peroksisomų proliferatorių aktyvuotas receptorius (PPAR) – koaktyvatorius 1; mtDNR: mitochondrijų DNR.

Padėkos

Šį darbą palaikė NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 ir P01HL134608 – JWE, NIH K99AG065445 – PJ ir NIH F32HL151146 – JFG

Autorių indėlis

PJ ir JFG parašė rankraštį, o PJ sukūrė ir sugeneravo figūras. JWE sukūrė apžvalgą ir parašė bei redagavo rankraštį. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kuriuos būtų galima suprasti kaip galimą interesų konfliktą.

Nuorodos

1. Kety SS (1957) Bendras smegenų metabolizmas in vivo. Nervų sistemos metabolizmas. Elsevier, p. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Sinaptinė energijos apykaita ir neuronų jaudrumas, sergant ligomis ir sveikata. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Energijos homeostazės principas: neuronų energijos reguliavimas skatina vietinio tinklo dinamiką. Front Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) The energetical brain-aview from students to students. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Mitochondrijų H+-ATP sintazės slopinimas in vivo neuronuose skatina išankstinį metabolinį kondicionavimą. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronų metabolizmo laidai skatina atsparumą neurodegeneracijai, kurią sukelia mitochondrijų disfunkcija. Sci Adv 6: eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) Taikymas PFKFB3 palengvina smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimą pelėms. Sci Rep 9: 11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Neuronzės bioenergetinė ir antioksidacinė būklė, kontroliuojama nuolatinio pagrindinio glikolitinio fermento skaidymo APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol. 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J ir kt. (2018) NIA-AAresearch framework: link biologinio Alzheimerio ligos apibrėžimo . Alzheimerio demencija 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiamas sutrikęs energijos metabolizmas ir neuronų degeneracija sergant Alzheimerio ir Parkinsono ligomis. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.{2}}.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Daugialypis mitochondrijų indėlis į ląstelių metabolizmą. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitochondrijų disfunkcija ir biogenezė neurodegeneracinėse ligose: patogenezė ir gydymas. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com