Regioninė su amžiumi susijusi atrofija po ikiklinikinės Alzheimerio ligos patikros
Feb 26, 2022
Susisiekite: emily.li@wecistanche.com
Lauren N. Koenig ir kt
Santrauka:
Smegenų atrofija atsiranda senstant net nesant demencijos, tačiau neaišku, kiek tai yra dėl nepastebėtų ikiklinikinių tyrimų.Alzheimerio ligaliga. Čia nagrinėjame skerspjūvio kohorta (amžius 18-88), neturinti painiavos ikiklinikinių tyrimųAlzheimerio ligaliga, kaip nustatyta amiloidiniu PET skenavimu ir trejų metų klinikiniu įvertinimu po vaizdo gavimo. Mes nustatome regioninį su amžiumi susijusios atrofijos stiprumą, naudodami linijinį smegenų tūrio ir žievės storio modeliavimą su amžiumi. Su amžiumi susijusi atrofija buvo pastebėta beveik visuose regionuose, o didžiausias poveikis buvo temporalinėje skiltyje ir subkortikiniuose regionuose. Modeliuodami amžių pagal apskaičiuotą išlygintų senėjimo kreivių išvestinę, nustatėme, kad su amžiumi laikinoji skiltis mažėjo tiesiškai, subkortikiniai regionai vėlesniame amžiuje mažėjo greičiau, o priekiniai regionai vėlesniame amžiuje mažėjo lėčiau nei vidutinio amžiaus. Šis su amžiumi susijęs modelis skyrėsi nuo linijinio su amžiumi susijusios atrofijos mato ir reikšmingai susijęs su mielino kiekiu. Atrofija neaptinkamai skyrėsi nuo ikiklinikinės Alzheimerio ligos grupės, kai buvo suderintos amžiaus grupės.
Raktiniai žodžiai: Normalus senėjimas, Tūriniai rodikliai, IkiklinikiniaiAlzheimerio ligaliga, Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)
1. Įvadas
Vyresnio amžiaus žmonės sudaro vis didesnę mūsų visuomenės dalį, todėl smegenų senėjimo tyrimai yra svarbūs visuomenės sveikatai. Smegenų atrofija, susijusi su senėjimu, ypač kelia susirūpinimą dėl jos sąsajos su pažinimo nuosmukiu, nepriklausomai nuo žinomų neurodegeneracinių ligų (Armstrong ir kt., 2020; Fletcher, Gavett ir kt., 2018). Ankstesni tyrimai parodė regioninį kintamumą ir netiesinius šios atrofijos pokyčius, atsirandančius su amžiumi. Apskritai šie tyrimai rodo stipriausią atrofiją priekinėje ir laikinojoje srityse, o pagreitėjusios atrofijos modelį laikinuose regionuose (Irwin ir kt., 2018; Lockhart ir De Carli, 2014). Buvo iškelta hipotezė, kad šiuos nelinijinius regioninius modelius iš dalies gali lemti smegenų mielinizacijos padidėjimas gyvenimo viduryje, dėl kurio sumažėja pilkosios medžiagos tankis (Irwin ir kt., 2018). Tačiau mielinas taip pat gali veikti kaip kitų regioninių smegenų savybių, tokių kaip intrakortikinės grandinės sudėtingumas ir aerobinės glikolizės lygiai, pavyzdžiu (Glasser ir kt., 2014).
Su amžiumi susijusios atrofijos matavimus apsunkina daugybė sudėtingų veiksnių, būdingų senėjimo tyrimams. Vienas iš pagrindinių veiksnių yra širdies ir kraujagyslių ligos, kurių atrofija koreliuoja su baltosios medžiagos hiperintensyvumu (Coutu ir kt., 2017; Habes ir kt., 2021), aukštu kraujospūdžiu (Armstrong, An ir kt., 2019; Lockhart ir DeCarli, 2014). ir diabetas (Hamed, 2017; Suzuki ir kt., 2019). Kai kurie tyrimai rodo, kad su amžiumi susijusi atrofija skiriasi dėl lyties ar lyties, o vyrų atrofija yra didesnė tam tikruose regionuose (Armstrong, Huang ir kt., 2019; Chételat ir kt., 2010; Jack ir kt., 2015; Lockhart ir DeCarli, 2014; Wang ir kt., 2019). Be to, apolipoproteinas E ε4 (APOE4) – didžiausias genetinis sporadinės Alzheimerio ligos (AD) rizikos veiksnys – taip pat buvo siejamas su didesniu atrofijos dažniu net nesveikiems žmonėms (Armstrong, An ir kt., 2019; Erten-Lyons ir kt. 2013 m.; Irwin ir kt., 2018; Kelly ir kt., 2018; Mishra ir kt., 2018; Raz ir kt., 2010; Smith ir kt., 2012). Ankstesnis tyrimas parodė, kad šis APOE4 poveikis yra susijęs su didėjančiu amiloido kiekiu, o tai rodo ikiklinikinęAlzheimerio ligaliga(Mishra ir kt., 2018).
Ikiklinikiniam AD būdingas kognityvinių simptomų nebuvimas ir amiloido peptido, vieno iš AD požymių, parenchiminių nuosėdų buvimas. Nepaisant jo ryšio su atrofija (Becker ir kt., 2011; Chételat ir kt., 2012; Dickerson ir kt., 2009; Fagan ir kt., 2009; Fjell ir kt., 2010; Fletcher ir kt., 2016; Fletcher, Filshtein ir kt., 2018; Oh ir kt., 2014; Pettigrew ir kt., 2017; Schott ir kt., 2010; Storandt ir kt., 2009; Xie ir kt., 2020), ikiklinikinį AD galima aptikti tik individualiai, naudojant amiloido matavimus. Dėl šios priežasties jis dažnai nepastebimas tiriant gyventojų senėjimą ir gali užteršti rezultatus. Pavyzdžiui, įrodyta, kad ikiklinikiniu AD sergančių dalyvių atranka sumažina neuropsichologinių testų (Hassenstab ir kt., 2016) ir ramybės būsenos funkcinio ryšio priemonių kintamumą ir su amžiumi susijusį mažėjimą (Brier ir kt., 2014). Tačiau neaišku, ar ši painiava apima atrofijos rodiklius
Ankstesniuose tyrimuose buvo įvertintas neaptikto poveikisAlzheimerio ligapatologija (Armstrong, Huang ir kt., 2019; Fjell, McEvoy ir kt., 2013; Fjell, Westlye ir kt., 2014; Fjell, McEvoy ir kt., 2014; Knopman ir kt., 2013), naudojant amiloido patologijos matą arba išilginį sekimą, siekiant užtikrinti, kad neatsirastų pažinimo sutrikimų. Tačiau šiuose tyrimuose imčių dydžiai buvo nedideli, o atrankoje buvo naudojamas išilginis sekimas arba amiloido matavimai atskirai. Šiame tyrime naudojame kognityviai normalius dalyvius iš išilginioAlzheimerio ligaligatyrimai, leidžiantys mums patikrinti didelę ikiklinikinių tyrimų grupęAlzheimerio ligaliganaudojant ir amiloidinį PET, ir išilginį pažinimo sekimą tiems patiems asmenims. Naudodamiesi šia patikrinta kohorta, mes išmatuojame su amžiumi susijusius tūrinius pokyčius smegenyse, kurie atsiranda nepriklausomai nuo ikiklinikiniųAlzheimerio ligaliga.
2. Metodai
2.1. Dalyviai
n=383 normalaus senėjimo kohortos dalyviai buvo iš 2 atvirojo kodo duomenų bazių: atvirosios prieigos vaizdo tyrimų serijos (OASIS) (LaMontagne ir kt., 2019) ir Dominantly Herited Alzheimer Network (DIAN). n=115 ikiklinikinės AD kohortos dalyvių buvo iš OASIS. Visos procedūros šiame retrospektyviniame tyrime atitiko HIPAA reikalavimus ir patvirtintos Vašingtono universiteto Institucinės peržiūros tarybos; visų dalyvių buvo gautas informuotas sutikimas.
Tiek normalus senėjimas, tiek ikiklinikinisAlzheimerio ligaligaĮ kohortas buvo įtraukti tik tie dalyviai, kurių klinikinis vertinimas buvo įvertintas kaip „Kognityviai normali“ arba „Be demencijos“ ir kurių pasaulinis klinikinės demencijos įvertinimas (CDROM) (Morris, 1993) buvo 0 per 1 metus po magnetinio rezonanso tomografijos. (MRT). Į normalaus senėjimo grupę, kuri buvo aprašyta anksčiau (Koenig ir kt., 2020), buvo įtraukti tik tie dalyviai, kurių CDR 0 išliko mažiausiai 3 metus po MRT. Vyresni nei 45 metų dalyviai buvo įtraukti tik tuo atveju, jei per 1 metus nuo MRT jiems papildomai buvo atliktas neigiamas amiloido PET skenavimas (apibrėžtas 2.4 skyriuje). Išilginis CDR ir neigiamas amiloido PET skenavimas apribojo galimybę, kad normalaus senėjimo kohortos dalyviai buvo ikiklinikinėje Alzheimerio ligos stadijoje. Ikiklinikinė AD kohorta skyrėsi nuo normalaus senėjimo kohortos tuo, kad jai reikėjo teigiamo amiloido PET skenavimo ir nereikėjo išilginio CDR vertinimo.
Nors į normalaus senėjimo grupę buvo įtraukti dalyviai iš DIAN, autosominės dominuojančios Alzheimerio ligos, kurią sukelia retos mutacijos, tyrimo, buvo įtraukti tik nemutacijos nešiotojai (kontrolinė grupė). DIAN buvo naudojamas dėl jo panašumo į tyrimus OASIS duomenų bazėje ir dėl to, kad DIAN turi amiloido PET duomenų 45-60 amžiaus intervale. Palyginus su OASIS dalyviais sutampančiame amžiaus intervale (amžius 42-59), po kelių palyginimų tūrio duomenys nesiskyrė (2.6 skyrius ir S1 papildoma lentelė). Tiek OASIS, tiek DIAN apima rasę ir lytį. Mes naudojame terminą lytis, o ne lytis, kad atitiktų naudojamo klausimyno terminus, tačiau dalyviams buvo pasiūlyta tik „vyras“ ir „moteris“, o lytis nebuvo vertinama atskirai.
2.2. Klinikinis įvertinimas
Patyrę gydytojai, apakinti dėl amiloido būklės, įvertino kiekvieną dalyvį dėl klinikinės demencijos diagnozės, ir į šį tyrimą buvo įtraukti tik tie, kurie buvo laikomi kognityviai normaliais. Jų vertinimas, aprašytas anksčiau (Morris ir kt., 2006), integravo rezultatus iš pusiau struktūrinio interviu, atlikto su dalyviu ir išmanančio papildomo šaltinio, nuodugnų neurologinį tyrimą ir kognityvinės funkcijos matavimus (įskaitant mažą psichinės būklės egzaminą). (MMSE) (Folstein ir kt., 1975) tarp kitų).
2.3. MR vaizdavimas
OASIS MR vaizdavimo parametrai yra apytiksliai dėl įtrauktų tyrimų įvairovės. OASIS skenerio stiprumas daugiausia buvo 3T (n=19 buvo 1,5 T), o DIAN buvo 3T. OASIS T{5}} svertiniai vaizdai (MPRAGE) pirmiausia turėjo 2 parametrų rinkinius. Pirmajame buvo naudojamas TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, 8 laipsnių apvertimo kampas ir 1 × 1 × 1 erdvinė skiriamoji geba. antrą kartą panaudota TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 laipsnių apvertimo kampas ir 1 × 1 × 1 arba 1 × 1 erdvinė skiriamoji geba 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 nuskaitymai turėjo TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 laipsnių apvertimo kampas ir 1 × 1 × erdvinė skiriamoji geba 1,2 mm3.
T{{0}}svertiniams tūriniams vaizdams buvo atliktas regioninis audinių segmentavimas naudojant „FreeSurfer“ (5.0 arba 5.1 versija 1.5T nuskaitymui ir 5.3 versija 3T nuskaitymui) (Fischl, 2012). Regioniniai tūriai (žievės ir subkortikiniai) buvo pakoreguoti pagal galvos dydį taikant regresijos metodą, naudojant intrakranijinį tūrį (Buckner ir kt., 2004). Kairiojo ir dešiniojo pusrutulio duomenys buvo sujungti susumavus tūrius ir apskaičiuojant žievės storio vidurkį.
2.4. PET vaizdavimas
[11C]-Pittsburgh junginys B buvo naudojamas kaip amiloido žymeklis Indijos dalyviams, jo dozė buvo ∼ 15 mCi, o duomenys buvo renkami praėjus 40-70min. po injekcijos. OASIS sistemoje 287 dalyviai buvo nufotografuoti naudojant [11C]-Pittsburgh junginį B, kurio dozė buvo ∼ 13 mCi, o duomenys buvo surinkti 30-60 min. po injekcijos. Likę 75 dalyviai buvo nufotografuoti naudojant Florbetapir ([18F]-AV45), kurio dozė buvo ∼ 10 mCi, o duomenys buvo surinkti 50-70 min. po injekcijos.
PET vaizdai buvo apdoroti vidiniu vamzdynu, naudojant FreeSurfer gautus regionus (Su, 2014/2021) ir smegenėlių žievės etaloninį regioną. Signalo išsiliejimas buvo sprendžiamas taikant dalinę tūrio korekciją, konkrečiai naudojant regioninės sklaidos funkcijos (geometrinės perdavimo matricos) metodą, pagrįstą skaitytuvo taško sklaidos funkcija ir santykiniu atstumu tarp regionų (Su ir kt., 2013, 2015). Vidutinis žievės standartinis įsisavinimo koeficientas, taikant regioninio sklaidos funkciją (SUVR rsf), buvo determinuotas kaip vidutinis SUVR rsf iš precuneus, priekinės žievės, gyrus rectus ir šoninių laiko sričių (Su ir kt., 2019).
Neigiamas amiloido PET skenavimas buvo apibrėžtas kaip turintis vidutinį žievės SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">
2.5. T1w/T2w mielino žemėlapiai
Šiame tyrime naudojamas erdvinis T1w/T2w vaizdo intensyvumo santykio žemėlapis 1071 sveiko jauno suaugusiojo kohortoje (amžius 22- 37, vidurkis 29 m.) iš Human Connectome Project (Glasser ir kt., 2014, 2016a,b). Glasser ir Van Essen, 2011). Pradinis žemėlapis buvo apskaičiuotas kiekviename Desikan-Killiany atlaso regione, kurį naudojo „FreeSurfer“, kad būtų galima palyginti. Ankstesnis darbas parodė, kad šis santykis koreliuoja su smegenų žievės mielino kiekiu dėl lipidų, laisvo ir su mielinu susieto vandens bei geležies kiekio skirtumų (Glasser & Van Essen, 2011).
2.6. Statistika
Pirmiausia ištyrėme, ar lytis, MMSE, APOE4, rasė ir išsilavinimas įtakojo kiekvieno regioninio tūrio (normalizavus intrakranijinį tūrį) ir kiekvieno žievės storio linijinius modelius normalioje senėjimo kohortoje. Kiekvienam veiksniui ir regioniniam tūrio ar storio poravimui buvo paleistas atskiras linijinis modelis su BonferroniHolm, pataisytas p < 0,05,="" laikomas="" reikšmingu.="" bonferroni-holm,="" kuris="" palaipsniui="" pritaiko="" reikšmingumo="" slenkstį,="" buvo="" atliktas="" atskirai="" kiekvienam="" iš="" penkių="" veiksnių="" ir="" 101="" ištirtame="" smegenų="" regione.="" šiame="" tyrime="" rasė="" buvo="" paskelbta="" savarankiškai="" ir="" suskirstyta="" į="" baltaodžius="" ir="" ne="" baltaodžius,="" nes="" buvo="" palyginti="" nedidelė="" ne="" baltaodžių="" dalyvių="" dalis.="" kadangi="" bet="" kurio="" iš="" šių="" veiksnių="" buvo="" pastebėta="" nedaug="" reikšmingų="" koreliacijų,="" mes="" neįtraukėme="" šių="" kovariacijų="" į="" likusias="">
Toliau modeliavome kiekvieną regioninį tūrį ir storį pagal amžių. Naudojome gautus standartizuotus koeficientus (svorius), kad palygintume su amžiumi susijusios atrofijos stiprumą ir kryptingumą įvairiuose regionuose. Tada nagrinėjome netiesinius pokyčius, atsirandančius su amžiumi, naudodami apskaičiuotą normalaus senėjimo kreivių išvestinę. Normalaus senėjimo kreivės buvo nustatytos išlyginus Normalaus senėjimo kohortos duomenis kiekvienam FreeSurfer regionui su lokaliai svertine sklaidos diagrama sklandesne regresija, todėl buvo gautas netiesinis su amžiumi susijusios atrofijos įvertinimas. Koreliuodami amžių su apskaičiuota išvestine kiekviename amžiuje, įvertiname su amžiumi susijusios atrofijos modelį per visą gyvenimą. Šių normalaus senėjimo kreivių pavyzdžius ir jų apskaičiuotas išvestis pateikiame 1 pav. Kadangi tai yra skerspjūvio duomenys, apskaičiuota išvestinė yra regiono išlyginto vidurkio pokytis pagal amžių, o ne atskiro dalyvio trajektorija laikui bėgant. Kaip ir ankstesnėje analizėje, mes vėl pataisėme kiekvieną p reikšmių rinkinį, kad būtų galima atlikti kelis palyginimus 101 regione, naudojant Bonferroni-Holm.
1 pav. Normalaus senėjimo kohortos regionų pavyzdžiai. 2 pav. rodomi regioniniai standartizuotų svorių žemėlapiai pagal linijinius modelius, naudojamus įvertinti su amžiumi susijusią atrofiją. 2A paveiksle parodytas bendras amžiaus poveikis, paimtas tiesiogiai palyginus dalyvių amžių ir regioninį tūrį/storį (mėlyna linija 1A-D pav.). Tamsesnė violetinė spalva rodo daugiau atrofijos su amžiumi, o geltona rodo atrofijos trūkumą. 2B paveiksle parodytas atrofijos modelis su amžiumi, paimtas iš amžiaus darinio susiejimo su amžiumi (mėlyna linija 1E-F pav.). Mėlyna 2B pav. rodo regionus, kurių atrofijos greitis tampa silpnesnis senstant, o raudona žymi sritis, kurių atrofija paspartėja vėlesniame amžiuje. Norint išlaikyti spalvų schemas, šoniniai skilveliai rodomi su atvirkštiniu ženklu.
Kiekvieno iš keturių gautų žievės žemėlapių 34 beta vertės (iš linijinių žievės tūrio ar storio modelių; kaip numatyta pagal amžių arba amžiaus išvestinę) buvo koreliuojamos su aukščiau aprašytu mielino žemėlapiu. Kadangi tai yra erdvinė koreliacija, buvo naudojama Spearman rango koreliacija. Siekiant išlaikyti nuoseklumą, šios p reikšmės taip pat buvo pakoreguotos atliekant kelis palyginimus tarp 4 porų naudojant Bonferroni-Holm.
Galiausiai, mes panaudojome linijinius modelius, kad įvertintume amiloido poveikį regioniniams tūriams ir storiams. Ikiklinikinė AD grupė (amiloido teigiama) ir vyresni nei 60 metų dalyviai normalioje senėjimo grupėje buvo sujungti, o kiekvienam regionui buvo atliktas linijinis modelis, naudojant amžių, amiloido pozityvumą ir jų sąveiką. Šis procesas taip pat buvo pakartotas, pakeičiant amiloido pozityvumą nuolatiniu amiloido (centiloidu) matavimu. Kiekvienas p verčių rinkinys buvo pataisytas, kad būtų galima atlikti kelis palyginimus 101 regione, naudojant Bonferroni-Holm.
3. Rezultatai
3.1. Demografiniai rodikliai
Abiejų grupių ir normalaus senėjimo pogrupio vyresni nei 60 metų demografiniai rodikliai pateikti 1 lentelėje. Kaip ir tikėtasi, normalaus senėjimo grupėje buvo mažesnis APOE4 alelių dažnis ir mažesnis amiloido kiekis nei ikiklinikinėje AD grupėje. Nė vienas normalaus senėjimo kohortos regionas neparodė reikšmingų sąsajų su APOE4 statusu, MMSE ar išsilavinimo metais, o keli regionai parodė reikšmingas sąsajas su lytimi ar rase po kelių palyginimų korekcijos (papildoma S1 lentelė). Todėl vėlesnės analizės nebuvo pritaikytos šiems veiksniams.
Buvo pastebėti reikšmingi intrakranijinio tūrio skirtumai pagal lytį ({{0}},601, koreguotas p < 0,001),="" sukaustytas="" tūris="" (="0,200," pataisytas="" pataisytas="" p="" {="" {6}}.008),="" priekinio="" poliaus="" tūris="" (="0.182,p=0.03)," šoninis="" pakaušio="" tūris="" (="0.178," p="0.04)" ),="" migdolinio="" kūno="" tūris="" (="0,230," pataisytas="" p="">< 0,001)="" ir="" šoninio="" skilvelio="" tūris="" (="-0,197," p="0,01)." reikšmingi="" skirtumai="" pagal="" rasę="" buvo="" dantenų="" apimtis="" (="0.186," p="0.03)," apatinis="" laikinasis="" tūris="" (="0.182," p="0.04)," šoninis="" pakaušio="" tūris.="" (="0.198," p="0.01)," vidutinis="" temporalinis="" tūris="" (="0.220," p="0.001)" ir="" optinis="" chiazmo="" tūris="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." šiuose="" modeliuose="" teigiamas="" svoris="" rodo="" didesnį="" vyrų="" arba="" baltaodžių="" tūrį="" arba="">
3.2. Su amžiumi susijusios atrofijos stiprumo regioniniai skirtumai
Beveik visi regionai parodė reikšmingą ryšį tarp atrofijos ir amžiaus normalaus senėjimo kohortoje (papildoma S2 lentelė). Vieninteliai nereikšmingi regioniniai matai buvo uodegos priekinės stuburo dalies storis, entorhinalinis tūris, laikinojo poliaus tūris, corpus callosum posterior tūris, intrakranijinis tūris, bendras subkortikinės pilkosios medžiagos tūris ir penktojo skilvelio (cavum septum pallidum) tūris. Nors likusių regionų tūriniai rodikliai buvo reikšmingai susiję su amžiumi, šio ryšio stiprumas skyrėsi. Stipriausias amžiaus poveikis buvo pastebėtas smilkininėje skiltyje ir subkortikiniuose regionuose (2A pav.). Iš regionų ir kompozicijų, nepavaizduotų 2A pav., apibendrintos priemonės, tokios kaip bendras žievės tūris ir bendras pilkosios medžiagos tūris, taip pat parodė stipriausius amžiaus padarinius (papildoma S2 lentelė).
2 pav. Regioniniai su amžiumi susijusios atrofijos žemėlapiai. 2 pav. rodomi regioniniai standartizuotų svorių žemėlapiai pagal linijinius modelius, naudojamus įvertinti su amžiumi susijusią atrofiją. 2A pavaizduotas bendras amžiaus efektas, paimtas tiesiogiai palyginus dalyvių amžių ir regioninį tūrį ir (arba) storį (mėlyna linija 1A-D pav.). Tamsesnė violetinė spalva rodo daugiau atrofijos su amžiumi, o geltona rodo atrofijos trūkumą. 2B paveiksle parodytas atrofijos modelis su amžiumi, paimtas iš amžiaus darinio susiejimo su amžiumi (mėlyna linija 1E-F pav.). Mėlyna 2B pav. rodo regionus, kurių atrofijos greitis tampa silpnesnis senstant, o raudona žymi sritis, kurių atrofija paspartėja vėlesniame amžiuje. Norint išlaikyti spalvų schemas, šoniniai skilveliai rodomi su atvirkštiniu ženklu. (Norėdami išaiškinti nuorodas į spalvą šioje paveikslo legendoje, skaitytojas kreipiasi į šio straipsnio internetinę versiją.)
3.3. Netiesinių su amžiumi susijusių atrofijos modelių regioniniai skirtumai
Ankstesnėje dalyje buvo naudojami standartizuoti linijinių modelių svoriai, kad būtų galima palyginti amžiaus ir regioninių tūrinių rodiklių ryšį. Tam tikrų regionų mažėjimas buvo linijinis. Daugelyje regionų buvo netiesinių modelių, o vyresniame amžiuje atrofija paspartėjo arba sulėtėjo. Mes įvertinome netiesinį kiekvieno regiono modelį, išlygindami savo duomenis, kad sukurtume normalias senėjimo kreives, o tada įvertinome tos kreivės išvestinę kiekviename amžiuje. 1 pav. pateikti šių normalaus senėjimo kreivių ir atitinkamų apskaičiuotų išvestinių pavyzdžiai.
Beveik visų regionų amžiaus darinys parodė reikšmingą ryšį su amžiumi (papildoma S2 lentelė). Regionai, kuriuose rodomos nereikšmingos amžiaus koreliacijos, buvo didesnio temporalinio griovelio storio, fusiforminio storio ir pars opercularis tūrio krantai. Nereikšmingumas šiuo atveju rodo, kad nėra ryšio, ty atrofijos dažnis nesikeitė tiesiškai per visą amžiaus intervalą, o tai rodo linijinį mažėjimą arba atrofijos nebuvimą su amžiumi. Ryšio tarp amžiaus ir amžiaus darinio stiprumas, vėl pavaizduotas naudojant svorius, rodomas erdviškai 2B pav. ir skiriasi nuo 2A pav. pavaizduoto amžiaus susiejimo modelio. Iš tų regionų, kuriuose pasireiškė labiausiai su amžiumi susijusi atrofija, laikinoji žievė su amžiumi bendrai linijiškai sumažėjo, o subkortikiniuose regionuose atrofija su amžiumi spartėja. Priešingai, priekinės dalys rodo didesnį atrofijos laipsnį vidutinio amžiaus, palyginti su vėlyvuoju gyvenimu. Iš regionų, nepavaizduotų 2B pav., raginis kūnas išsiskyrė kaip stabilus jaunesnio amžiaus regionas, kuris senatvėje greitai atrofuojasi.
3.4. T1w/T2w mielino kiekio ir su amžiumi susijusios atrofijos nuolydžio ryšys
Norėdami kiekybiškai įvertinti, ar erdviniai modeliai, kuriuos stebėjome 2 pav., yra susiję su mielino lygiais, kiekvieną 34 žievės beta svorių rinkinį 2 pav. koreliavome su vidutiniu T1w/T2w mielino žemėlapiu. Šis mielino žemėlapis buvo sukurtas atskiroje sveikų jaunų suaugusiųjų (amžius 22- 37, vidurkis 29) grupėje ir buvo parodytas ir yra parodytas 3 pav. Regioninis su amžiumi susijusios atrofijos stiprumo modelis nebuvo reikšmingai susijęs su regioninis mielino žemėlapis (rho=-0.060, pataisytas p=0.74 pagal žievės tūrius; rho=-0.348, pataisytas p=0. 09 žievės storiui). Tačiau apskaičiuoto darinio s regioninis modelis buvo reikšmingai susietas su regioniniu mielino žemėlapiu (rho=-0.640, pataisytas p < 0,001="" pagal="" tūrį;="" rho="-0.546," pataisytas="" p="" {{23).="" }}.003="" storiui).="" koreliacijos="" kryptingumas="" yra="" toks,="" kad="" regionai,="" kuriuose="" yra="" didesnis="" mielino="" kiekis,="" labiau="" linkę="" sekti="" 1c="" pav.="" parodytą="" modelį,="" o="" vėlyvuoju="" gyvenimo="" laikotarpiu="" paspartėja="" atrofija.="" atvirkščiai,="" žemesnio="" mielino="" regionai="" buvo="" labiau="" linkę="" parodyti="" 1d="" pav.="" pavaizduotą="" modelį:="" atrofija="" didžiausia="" vidutinio="" amžiaus="" ir="" susiaurėjo="" vyresniame="" amžiuje.="" nors="" šis="" rezultatas="" pabrėžia="" dviejų="" modelių="" skirtumą,="" vidutinė="" koreliacija="" rodo,="" kad="" taip="" pat="" yra="" kitų="">
3.5. Ikiklinikinio AD atrofija, palyginti su normaliu senėjimu
Amiloido poveikis buvo įvertintas naudojant vyresnius nei 60 metų amžiaus asmenis, priklausančius normalaus senėjimo grupei (amiloido neigiama) ir ikiklinikinėje AD kohortoje (amiloido teigiama). Linijiniai modeliai naudojo amžių, amiloidą ir amžiaus∗amiloidą regioniniams tūriams ar storiams numatyti. Įvertinus amžių ir pakoregavus kelis palyginimus (papildoma S3 lentelė su pavyzdžiais 4 pav.), reikšmingo amiloido ar amiloido∗amžiaus poveikio nenustatyta.
4 pav. Normalaus senėjimo kohortos ir ikiklinikinės AD kohortos regionų pavyzdžiai. 4 pav. parodytas normalaus senėjimo kohortos (amiloido neigiamas, juodas) ir ikiklinikinės kohortos (teigiamas amiloidas, raudonas) sutapimas, nurodant mūsų nereikšmingus amiloido ir amžiaus∗amiloido radinius. (Norėdami išaiškinti nuorodas į spalvą šioje paveikslo legendoje, skaitytojas kreipiasi į šio straipsnio internetinę versiją.)
4. Diskusija
Šiame darbe mes pranešame apie regioninius su amžiumi susijusios atrofijos skirtumus su skirtingais erdviniais su amžiumi susijusios atrofijos poveikio dydžiu ir netiesiniu modeliu, stebimu per visą gyvenimą. Laikinieji regionai parodė didžiausią ryšį su amžiumi, o priekinės ir vingiuotos sritys parodė atrofijos lėtėjimą su amžiumi (ty didesnė atrofija gyvenimo viduryje nei vėlyvame amžiuje). Šis sumažėjęs atrofijos dažnis vėlyvame amžiuje prieštaravo daugeliui regionų, kuriuose vėlyvuoju gyvenimo būdu atrofija buvo greitesnė. Šis netiesiškumo modelis buvo erdviškai susijęs su mielino lygiais, nustatytais pagal T1w / T2w intensyvumo santykį. Kadangi šis santykis buvo nustatytas atskiroje sveikų suaugusiųjų grupėje, tai rodo, kad pastebėtas modelis yra pagrindinės smegenų organizacinės savybės galutinis rezultatas. Koreliacijos tarp mielino ir tiesioginio ryšio su amžiumi trūkumas dar labiau patvirtina, kad du pastebėti modeliai yra unikalūs. Mielino ir amžiaus darinio koreliacijos kryptis rodo, kad regionai, kuriuose vidutinio amžiaus būdingas didesnis mielino kiekis, yra labiau pažeidžiami paspartėjusios atrofijos vėlesniame amžiuje. Nors priežastinis ryšys nėra aiškus, iš dalies tai gali būti dėl didesnio mielinizuojančių ląstelių pažeidžiamumo oksidaciniam stresui (Nasrabady ir kt., 2018). Nebuvo aptikta skirtumų tarp mūsų normalaus senėjimo kohortos ir mūsų ikiklinikinės AD kohortos, nors didesnis mėginys gali atskleisti subtilius skirtumus.
Šio tyrimo apribojimai apima jo skerspjūvio dizainą, mūsų dalyvių įvairovės trūkumą ir mūsų nesugebėjimą kontroliuoti kraujagyslių įtakos struktūrinėms smegenų priemonėms šiose analizėse. Įrodyta, kad senėjimo tūrio rodiklių grupių vidurkiai yra proporcingi skerspjūvio ir išilginio modelio projektams (Fjell, Westlye ir kt., 2013; Fotenos ir kt., 2005). Tačiau žiūrėdami tik į vieną laiko tašką vienam dalyviui, negalėjome įvertinti galimų asmenų senėjimo modelių potipių. Mūsų normalaus senėjimo grupė, sudaryta iš kelių senėjimo ir Alzheimerio ligos tyrimų, daugiausia yra aukšto išsilavinimo ir baltaodžių. Reprezentatyvesnė grupė gali rodyti didesnę su amžiumi susijusią atrofiją dėl socialinės nelygybės susiejimo su lėtinėmis sveikatos ligomis ir kitais socialiniais sveikatą lemiančiais veiksniais. Taigi mūsų tyrimas gali būti artimesnis „sveiko senėjimo“ rodikliui, o ne „normaliam vidutinio žmogaus senėjimui“ pagal mūsų socialinę patirtį.
Nors mūsų grupė gali neatspindėti platesnės populiacijos, tai sumažina tikimybę, kad kai kurie neįvertinti veiksniai trikdo mūsų senėjimo rodiklius. Kraujagyslių ligos yra vienas iš tokių neišmatuotų veiksnių, kuris yra dažnas šiame tyrime atstovaujamoje populiacijoje ir gali turėti įtakos mūsų rezultatams. Net ir hipertenzija nesergančių asmenų kraujospūdžio skirtumai koreliavo su tūrio skirtumais (Lockhart ir De Carli, 2014). Be to, regioninius tūrinius rodiklius gali įtakoti kiti ne AD neurodegeneraciniai patologiniai procesai, kurie yra mažiau paplitę ir sunkiau aptinkami (pvz., argirofilinė grūdų liga, pirminė su senėjimu susijusi tauopatija, hipokampo senėjimo sklerozė, su limbiniu senėjimu susijęs TDP{{ 6}} encefalopatija neuropatologiniai pokyčiai, su senėjimu susijusi tau astrogliopatija, frontotemporalinė skilties degeneracija, Lewy kūno liga). Dėl mūsų nustatytos patologijos, amiloido, esame riboti, nes nesekėme savo ikiklinikinių AD dalyvių išilgai. Tikėtume, kad kai kuriems, bet ne visiems, iš šių dalyvių artimiausiu metu išsivystys AD, ir šie du pogrupiai greičiausiai turės skirtingą atrofijos dažnį ir modelius. Vienas iš galutinių apribojimų yra tas, kad šiame tyrime naudojami „FreeSurfer“ regionai buvo palyginti grubūs regionai, apibrėžti remiantis giraliniais ir sulkaliniais orientyrais, turinčiais reikšmingą struktūrinį ir funkcinį nevienalytiškumą. Tai riboja neurobiologinį regioninio poveikio aiškinamumą, palyginti su žievės sritimis, pagrįstomis keliais būdais (Glasser, Coalson ir kt., 2016) arba homogeniškesniais funkciniais regionais (Gordon ir kt., 2016).
Nepaisant šių apribojimų, mūsų rezultatai rodo, kad su amžiumi susijusi atrofija yra regioniniu požiūriu nevienalytis procesas, o atrofijos sunkumas ir atrofijos gyvenimo trukmė skirtinguose regionuose skiriasi. Mes taip pat parodėme, kad su amžiumi susijusi atrofija nėra reikšmingai susijusi su amiloido pozityvumu, jei nėra pažintinių simptomų. Tai rodo, kad į vyresnio amžiaus suaugusiųjų tūrinius tyrimus nereikia įtraukti amiloido PET skenavimo, kad būtų galima ištirti ikiklinikinį AD arba išilgai sekti jų dalyvius dėl demencijos, jei jie naudoja tą patį griežtą demencijos atranką, kurią taikėme pradiniame etape (integruojant išsamią istoriją su patikimu įkaito šaltinis ir neurologinis tyrimas). Ankstesniuose panašiuose tyrimuose buvo mažesni imčių dydžiai ir jie negalėjo patikrinti tiek išilginio pažinimo, tiek amiloido lygio, todėl mūsų neigiamos išvados buvo naujos svarbos. Būsimi tyrimai turėtų toliau tirti ryšį tarp mielino lygio ir atrofijos gyvenimo trukmės modelio, taip pat galimą ne AD neurodegeneracinių patologijų įtaką.
5. Išvados
Atrofijos, atsirandančios su amžiumi, kiekis ir mažėjimo modelis per visą gyvenimą rodo du unikalius erdvinius modelius, o tik antrasis modelis yra susijęs su regionine mielinizacija. Apskritai, šie modeliai rodė didžiausią atrofiją laikinosios skilties ir subkortikiniuose regionuose su tiesiniais temporalinių skilčių nuosmukio modeliais, spartėjančiu subkortikinių regionų nuosmukiu ir lėtėjančiu nuosmukiu priekiniuose regionuose. Nepaisant amiloido PET ir išilginio CDR, mūsų senėjimo grupė ir ikiklinikinė Alzheimerio ligos grupė neparodė išmatuojamų atrofijos skirtumų.
Atskleidimo pareiškimas
Autoriai pareiškia, kad pateiktame rankraštyje esantys duomenys anksčiau nebuvo publikuoti, nebuvo pateikti kitur ir nebus teikiami kitur, kol bus svarstoma Senėjimo neurobiologijoje.
Iš: „Regioninė su amžiumi susijusi atrofija po ikiklinikinės Alzheimerio ligos patikros“, autorėLauren N. Koenig ir kt
---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser ir kt. / Senėjimo neurobiologija 109 (2022) 43–51
