Infekcinė Dauno sindromo ir Alzheimerio ligos priežastis ir prevencija

Susisiekite: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins ir kt

Abstraktus

Medicinos pažanga ir atitinkamai ilgėjantis ilgaamžiškumas atskleidė netikėtą ir stulbinantį reiškinį: senstant Dauno sindromu sergantiems asmenims kyla didesnė rizika susirgti.Alzheimerio ligaliga. Jie taip pat linkę pasirodyti anksčiau, nei įprastai matyti klasikiniais atvejais. Taip pat daugėja įrodymų, rodančių, kad pagrindinė priežastisAlzheimerio ligaligayra virusinių, bakterinių ar parazitinių mikroorganizmų (pvz., Herpes simplex viruso, Toxoplasma gondii ir kt.) infekcija. Dauno sindromo priežastis plačiai pripažįstama „trisomija 21“, tačiau pagrindinė to priežastis nežinoma. Manau, kad patį Dauno sindromą sukelia Alzheimerio ligai galintis mikrobas, kuris tam tikriems jautriems asmenims sekaAlzheimerio liga ligao abi ligos tęsiasi kartu. Suprasti ryšį tarp Dauno sindromo,Alzheimerio ligaliga, o infekcijos gali būti svarbus žingsnis siekiant abiejų ligų prevencijos.

Raktiniai žodžiai: Alzheimerio liga, Dauno sindromas, infekcijos sukėlėjai, patogenai, jautrumas

Spustelėkite norėdami gauti daugiau informacijos apie Cistanche Alzheimerio ligai gydyti

Įvadas

Alzheimerio ligaliga(AD), sudaro 60–80 procentų senjorų (65 metų ir vyresnių) demencijos atvejų, o Dauno sindromas (DS) yra labiausiai paplitęs vaikų chromosomų sutrikimas. Abu turi rimtų pasekmių nukentėjusiems asmenims. Jungtinėse Amerikos Valstijose DS pasireiškia maždaug 8 iš 10,{5}} gyvų gimimų [1]. Visame pasaulyje 44 milijonai žmonių susirgo AD ar su ja susijusia demencijos forma [2]. Tačiau iki šiol nėra nei vienos, nei kitos būklės prevencijos ar gydymo.

Pastaraisiais dešimtmečiais geresnė medicininė priežiūra leido vaikams, sergantiems DS, gyventi ilgiau nei 1900-ųjų pradžioje. Tačiau šis papildomas ilgaamžiškumas atskleidė netikėtą ir stulbinantį reiškinį. Praėjus 30 metų, išsivysto 50 ar daugiau procentų šių DS asmenųAlzheimerio liga liga(DS-AD), o sulaukus 60 metų šia liga susirgs mažiausiai 70 proc. [3]. Tai rodo, kad tarp DS ir AD greičiausiai yra tam tikras ryšys arba ryšys, tačiau būtent tai iki šiol nebuvo aptikta [4].

Hipotezė

Mano hipotezė yra ta, kad virusinių, bakterinių ir parazitinių mikroorganizmų infekcija yra atsakinga ir už DS, ir už AD, ir toliau prognozuoju, kad jei ją galima anksti pašalinti, abiejų būklių galima išvengti.

Penki pagrindiniai šių ginčų komponentai yra: a) DS-AD neurodegeneracija yra beveik identiška klasikinei AD, b) vis dažniau įtariama, kad patogenai (virusai, bakterijos ir parazitai) turi įtakos AD, (c) ) infekcinės ligos, įgytos ankstyvame amžiuje, gali išnykti, bet po daugelio metų vėl atsirasti kaip liga, kuri skiriasi nuo pradinės ligos, d) tam tikrų infekcinių ligų sukėlėjų arba imuninių reakcijų prieš juos DS vaikams ar jų vaikams nustatomas didesnis nei tikėtasi lygis. motinoms ir (e) mikrobai gali sukelti chromosomų pokyčius.

DS-AD neurodegeneracija yra beveik identiška klasikinei AD

Pomirtiniai DS ir AD smegenų tyrimai atskleidžia esminius patologinius panašumus, ypač susijusius su amiloidu (A). A baltymas vaidina svarbų vaidmenį progresuojant AD. Tiesą sakant, amiloido kaskados hipotezė buvo vyraujanti AD vystymosi teorija [5]. A baltymas susidaro iš didesnio amiloido pirmtako baltymo (APP). Svarbu tai, kad APP genas yra 21 chromosomoje, o skiriamasis DS bruožas yra papildoma šios chromosomos kopija (taip pat žinoma kaip 21 trisomija). Nors APP genas gali nebūti DS kritiniame regione, vis tiek yra papildoma geno kopija. Dėl šios priežasties A baltymai pradeda kauptis anksčiau DS sergantiems asmenims [6].

A randama tarpląstelinėse plokštelėse ir kraujagyslių sienelėse tiek DS, tiek AD sergantiems pacientams, o A kaupiasi anksčiau DS pacientų gyvenime [7]. DS ir AD sergantiems pacientams yra panašiai padidėjęs su apnašomis susijusių baltymų kiekis ir panašus apnašų ir neurofibrilinių raizginių pasiskirstymas, o DS pacientų tankis didesnis [8]. Struktūriškai A baltymas, randamas AD, yra beveik identiškas DS esančiam baltymui [9].

Vis dažniau įtariama, kad patogenai turi įtakos AD

Nurodyta, kad AD sergančių pacientų smegenyse gyvena mikrobai, tokie kaip herpes simplex virusas (HSV) [10,11], spirochetos [12-15], chlamidijų pneumonija [16,17], parazitinis pirmuonis Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori ir kitos šios genties [21,22] bei prionai [23,24]. Taip pat įrodyta, kad AD sergančių pacientų burnos bakterijų, susijusių su periodonto liga (Fusobacterium nucleatum ir Prevotella intermedia), padaugėjo, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [25].

HSV yra įtikinamas AD infekcinių agentų teorijos pavyzdys. Yra daugiau nei šimtas publikacijų, kuriose šis virusas siejamas su demencija, pvz., [26-28]. Atliekant retrospektyvinį kohortinį tyrimą, kuriame dalyvavo 33 448 asmenys, nustatyta 25-kartų didesnė demencijos rizika pacientams, sergantiems HSV-1 arba HSV-2 infekcija, ir sumažėjusi demencijos rizika. buvo susijęs su antiherpetinių vaistų vartojimu šioms infekcijoms gydyti [29]. Be to, tyrime, kuriame dalyvavo 229 594 asmenys, pacientams, sergantiems herpes zoster, demencijos rizika buvo 12 procentų didesnė nei kontrolinės grupės pacientams, o tokiems pacientams, gydytiems antivirusiniais vaistais, demencijos rizika buvo 24 procentais mažesnė [30].

Vėlesniame amžiuje atsirandančias ligas gali sukelti prieš metus įsiveržę organizmai

Gerai žinoma, kad tam tikri organizmai, įgyti ankstyvame gyvenime, iš pradžių atrodo kaip vienas negalavimas, bet po dešimtmečių vėl pasirodo kaip kitokia būklė. Gerai žinomas pavyzdys yra vėjaraupiai; Nepilnamečių vėjaraupiai išgydo savaime, tampa nepastebimai paslėpti nervuose, o po daugelio metų tam pačiam žmogui, dabar jau pagyvenusiam, sukelia juostinę pūslelinę. Treponema pallidum, pirmą kartą užsikrėtus jaunam suaugusiam žmogui, sukelia odos šarką ir antrinį bėrimą, bet vėliau tampa latentinis, kartais po dešimtmečių pasireiškiantis kaip žalingas neurosifilis [31].

Įgimtas citomegalovirusas (CMV) yra kita infekcija, kuri pasireiškia kūdikystėje ar ankstyvoje vaikystėje [32]. Nors daugelis žmonių visą gyvenimą išlieka besimptomiai, maždaug vienam iš penkių žmonių, turinčių šį organizmą, atsiranda lėtinių ir kartais sunkių sveikatos problemų [32, 33]. Panašiai parazitinis pirmuonis Toxoplasma gondii, kuris užkrečia trečdalį išsivysčiusių šalių populiacijos, dažnai yra besimptomis, bet gali būti perduodamas iš motinos vaisiui (įgimta toksoplazmozė) nėštumo metu arba prieš pat nėštumo laikotarpį, galintis sukelti persileidimą (arba negyvagimį) arba rimtą persileidimą. vaiko regėjimo, klausos, motorikos, pažinimo, regos ar klausos problemos [18,34].

Infekcinių ligų sukėlėjų perdavimas gali prasidėti jau pastojant arba net prieš tai. Žmogaus spermoje arba spermoje buvo aptikti 27 virusai, sukeliantys viremiją, kai kurie iš jų gali sukelti ūmias infekcijas (pvz., Zikos ir Ebolos virusai), o kiti gali sukelti latentinę ar lėtinę infekciją (pvz., CMV ir ŽIV) [35] ]. Zikos virusas gali sukelti įgimtą mikrocefaliją, kuria galima užsikrėsti ir po gimimo. Kiti virusai, tokie kaip hepatitas B, C, ŽPV ir ŽIV, taip pat gali būti perduodami vaisiui [35]. Svarbu nepamiršti, kad ne visi infekciniai sukėlėjai, kurie, kaip įtariama, vaidina priežastinį vaidmenį vystant AD, yra įgyjami vaikystėje, pvz., HSV-1 ir P. gingivalis. Tačiau infekcijos apskritai išlieka AD rizikos veiksniu, o šios infekcijos vaikystėje gali paūmėti, kai jos atsinaujina dėl papildomos APP geno, atsakingo už beta amiloido baltymų gamybą 21 chromosomoje, kopiją.

DS vaikai ir jų motinos turi tam tikrų infekcijų sukėlėjų požymių

HSV{0}} virusas buvo aptiktas DS sergančių pacientų smegenyse [36]. Tačiau šiame tyrime verta paminėti, kad viruso antikūnai aptinkami ir kontrolinėse grupėse. DS asmenys taip pat dažnai turi aukštesnius antikūnų titrus prieš Epstein-Barr virusą nei kontrolinių vaikų [37]. Kitame tyrime, kuriame dalyvavo 19 DS asmenų, turinčių periodonto pažeidimų, dantenų mėginių ėmimas atskleidė, kad 32 procentai turėjo 1 tipo Epstein-Barr virusą, 26 procentai sirgo CMV, 16 procentų – HSV, o 11 procentų – kartu su virusine infekcija [38].

Atliekant tyrimą, kuriame buvo tirtas antitoksoplazminių IgM ir IgG antikūnų kiekis 120 vaikų, turinčių neurologinių sutrikimų, palyginti su 120 sveikų kontrolinių vaikų, DS vaikams statistiškai reikšmingai padidėjo antitoksoplazmos IgG ir IgM seropozityvumas [39]. Kitame tyrime buvo tiriamas serumas, gautas iš 53 DS vaikų motinų ir 154 sveikų kontrolinių vaikų motinų nėštumo ar gimdymo metu; čia IgG antikūnų prieš HSV-2 buvo žymiai didesnis DS vaikų motinoms, palyginti su sveikų kontrolinių vaikų motinomis [40]. Nors šie rezultatai nėra galutiniai, jie gali rodyti, kad HSV -2 (arba kiti virusai) gali būti perduodami iš motinų vaikams ir sukelti 21 trisomiją, ypač jei asmuo, sergantis 21 trisomija (taigi ir DS), turi specifinį jautrumą patogenui.

Buvo atliktas vienas mėginio mikrobų (bakterijų ir grybelių) tyrimo metodas, 16S rRNR sekos nustatymas, siekiant ištirti DS asmenų žarnyno mikrobiotą, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Atliekant nedidelį DS asmenų tyrimą, buvo pranešta apie aberacijas, ypač įskaitant Parasporobacterium, Veillonellaceae ir Sutterella gausą, iš kurių pastaroji reikšmingai koreliuoja su bendru nenormalaus elgesio kontrolinio sąrašo (ABC) balu, o tai rodo galimą šios ligos vaidmenį. gentis elgesyje [41]. Įdomu tai, kad Sutterella taip pat buvo gausu AD sergantiems pacientams, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [42].

Infekcijos sukėlėjai gali paveikti chromosomas

Kai virusai perduodami įgimtai, jie taip pat gali sukelti chromosomų aberacijas. Žmogaus virusai, užkrėsdami šeimininką, gali integruoti savo genomą į to asmens chromosomas [43]. Tai gali įvykti atsitiktinai arba kaip viruso gyvavimo ciklo dalis, o tai gali sukelti ilgalaikį išlikimą ir neigiamą poveikį ląstelėms-šeimininkėms. Vienas iš tokių virusų, sukeliančių DNR pertraukas, yra CMV [44]. Be to, CMV gali užkrėsti vaisiaus ląsteles, sukeldamas chromosomų aberacijas, dėl kurių atsiranda įgimtų anomalijų [45]. Taip pat atrodo, kad DS pacientų chromosomos yra jautresnės lūžimui nei kontrolinių asmenų chromosomos po vėjaraupių/vėjaraupių infekcijos [46].

Vienas iš labiausiai žinomų viruso integracijos į šeimininko chromosomas atvejų yra žmogaus herpeso virusas 6 (HHV{2}}) [43]. Tyrimai rodo, kad mažiausiai 90 procentų vaikų yra užsikrėtę HHV -6 iki 2 metų [47]. HHV-6 viruso DNR gali būti perduodama net per gemalo liniją; Tiesą sakant, maždaug vienas procentas JAV žmonių turi HHV-6 viruso DNR, integruotą į jų chromosomas, ypač į telomerus [48]. Integruoti genomai vėliau gali atsirasti kaip funkciniai infekciniai virusai šeimininko viduje ir taip pat būti susiję su encefalitu, išsėtine skleroze, idiopatine kardiomiopatija, miokarditu ir mezialinės smilkininės skilties epilepsija [48].

Vienas iš HHV-6 tipų, HHV-6A, taip pat buvo apkaltintas autofagijos sutrikimu tiek neuronuose, tiek astrocitomos ląstelėse, kuris buvo susijęs su padidėjusia A baltymo ir tau baltymo gamyba. hiperfosforilinimas, kurie abu yra susiję su AD patofiziologija [49]. Jei HHV-6 ar kitas virusas yra integruotas į 21 chromosomą vaikams, sergantiems DS, jis gali atsirasti po metų ir sukelti AD. Taigi, mikrobai ir patogenai, tokie kaip HHV-6, gali sukelti 21 trisomiją ir vėliau vėl pasirodyti kaip DS-AD sukėlėjas.

Diskusija

AD atsiradimas daugeliui senstančių DS asmenų kelia nerimą. Tačiau tai taip pat yra mokslinių tyrimų iššūkis. Ar kai kurie atsakymai į AD-DS priežastinį ryšį galėtų atskleisti pagrindinę senjorų klasikinio AD priežastį? Ar net apšviesti kaliąją pagrindinę pačios Trisomy 21 priežastį? Deja, tyrimų iki šiol yra palyginti nedaug.

Papildomos chromosomos, rodančios 21 trisomiją, atradimas buvo pagrindinis atradimas ir diagnostikos pagalba. Tai sulaukė daug dėmesio ir viešumo ir dažnai sakoma, kad tai yra DS „priežastis“. Tačiau vis dar nėra aiškaus supratimo, kaip ši chromosomų aberacija virsta pačios DS požymiais ir simptomais. Tyrėjai puikiai žino, kad koreliacija nėra lygi priežastiniam ryšiui. Taigi, nepaisant savo šlovės, pati 21-osios chromosomos trisomija gali būti ne pagrindinė DS priežastis. Kol kas įrodyta, kad tai tik vertingas laboratorinis žymeklis, pasižymintis intriguojančiomis savybėmis.

Tikėtina, kad būtų labai informatyvi išsami mikrobiotos analizė, kuri skiria DS asmenis nuo įprastų kontrolės. Metagenomikos sekos nustatymas, aptinkantis visą mikrobų spektrą, įskaitant bakterijas, virusus, grybus ir parazitus, randamus viename mėginyje, būtų labai naudingas šiai programai [50]. Mano žiniomis, anksčiau tai nebuvo taikoma.

Yra daugybė kitų eksperimentinių tyrimų, kurie galėtų paremti šią hipotezę. Pavyzdžiui, DNR sekos nustatymas gali būti atliktas sergant DS ir kontrolėmis ankstyvame amžiuje, siekiant ištirti, ar nėra virusinės DNR. Taip pat būtų naudinga šiai hipotezei panaudoti gyvūnų modelius. Konkrečiai, tai galėtų pateikti tiesioginių priežastinių įrodymų, kad virusai gali sukelti DS, o tai sunku, o gal net neįmanoma, nustatyti su žmonėmis ir klinikiniais duomenimis. Tai yra svarbiausios tyrinėjimų sritys. Taip pat įdomu tai, kad senstant moterys padidina 21 trisomijos tikimybę savo vaikams [51], ir tai gali būti dėl padidėjusio patogenų poveikio. Tai taip pat galėtų būti išnagrinėta tyrimo aplinkoje.

Vienas iš dabartinės hipotezės apribojimų yra tai, kad virusų sukeltos DNR aberacijos nebuvo tiesiogiai pastebėtos 21 chromosomoje. Būsimi tyrimai būtų naudingi nustatant ląstelių modelius, ar virusai ar mikrobai, susiję su AD išsivystymu, gali sukelti chromosomų aberacijas, ypač 21 chromosoma. Jei infekcinis agentas iš tikrųjų yra susijęs su 21 trisomijos ir galbūt DS-AD formavimu vėliau, gali būti, kad jau yra tinkamų prevencinių priemonių. Kai kurias tokias prevencines priemones aprašiau kitur [52].

Visos šios sritys reikalauja tolesnio vertinimo ir tyrimų. Įtarimas, kad infekcijos sukėlėjas gali būti susijęs su DS ir AD vystymusi, atveria duris galimų prevencinių priemonių ir gydymo būdų tyrimui.

Konkuruojančių interesų deklaracija

Autoriai pareiškia, kad neturi žinomų konkuruojančių finansinių interesų ar asmeninių santykių, kurie galėjo turėti įtakos šiame darbe aprašytam darbui.

Paramos atskleidimas
Dr. Norins yra Floridoje įsikūrusios labdaros organizacijos „Alzheimer's Germ Quest“, skatinančios nuodugnesnį galimo mikrobų vaidmens, įkūrėjas ir vadovas.Alzheimerio ligaliga. Ji yra nepriklausoma, finansuoja savo lėšas ir neieško bei nepriima išorinių aukų. Ji nevykdo komercinės veiklos ir nebendrauja su farmacijos pramone.

Iš: Dauno sindromas ir Alzheimerio liga: ta pati infekcinė priežastis, ta pati profilaktika? pateikė Leslie C. Norins

---Medical Hypotheses 158 (2022) 110745