Smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimo ir ląstelių apoptozės ryšys

Smegenys yra vienas iš svarbiausių žmogaus kūno organų. Pastaraisiais metais nuolat didėjant sergamumui širdies ir smegenų kraujagyslių ligomis, ši liga kartu su širdies ligomis ir piktybiniais navikais sudaro tris pagrindines mirtinas ligas. Smegenų išemija yra pagrindinė širdies ir smegenų kraujagyslių ligų priežastis, galinti pažeisti vietinį smegenų audinį ir jo funkciją, o pažeidimo laipsnis priklauso nuo išemijos trukmės ir liekamosios kraujotakos kiekio.

Spustelėkite cistanche tubulosa Australia dėl išemijos reperfuzijos pažeidimo

Smegenų išemijai per tam tikrą laikotarpį atstačius aprūpinimą krauju, smegenų veikla neatsistato, atsiranda rimtesnių neurologinių smegenų veiklos sutrikimų. Šis reiškinys vadinamas smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimu[1][2]. Smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimo patogeninis mechanizmas daugiausia susijęs su įvairiais poveikiais, tokiais kaip sužadinimo aminorūgščių toksiškumas, per didelis laisvųjų radikalų susidarymas ir uždegiminis atsakas, o po smegenų išemijos aplink reperfuzijos pažeidimo sritį atsiras daug neuronų. Apoptozinė mirtis. ty smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimas yra glaudžiai susijęs su apoptoze. Šiame straipsnyje aprašoma dabartinė tyrimų eiga.

Ryšys tarp smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimo ir neuronų apoptozės

Tyrimai parodė, kad yra dvi ląstelių mirties formos, kurias sukelia smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimas: nekrozė ir apoptozė. Išeminio pažeidimo trukmė ir atstumas tarp nervų ląstelių ir išeminio centro kartu nulemia ląstelių mirties formą: kai išemijos trukmė ilgesnė, tai yra, kai dėl sunkios išemijos ląstelės ilgą laiką yra nepakankamai aprūpinamos deguonimi. ir yra išeminiame centre. Staigus kraujo tėkmės sumažėjimas paprastai sukelia ląstelių nekrozę; trumpa išemijos trukmė sukelia tik lengvą ar vidutinio sunkumo hipoksinę išemiją, o nervų ląstelės, esančios išeminės centrinės srities penumbra, ty aplink išeminę centrinę sritį esančios nervinės ląstelės, dažniausiai yra apoptozinės.

Kai ląstelė miršta[3], sumažėja ląstelės tūris, išnyksta ryšys su aplinkinėmis ląstelėmis, todėl ji bus atskirta nuo aplinkinių ląstelių, padidės ląstelės citoplazmos tankis, padidės mitochondrijų membranos potencialas. išnyks, o tada pasikeis pralaidumas, atpalaiduojantis citochromas C pasiekia citoplazmą, nukleoplazma kondensuojasi, suardoma branduolio membrana ir branduolys, DNR suskaidoma į fragmentus ir galiausiai susidaro apoptotiniai kūnai, kuriuos fagocituoja gretimos ląstelės arba fagocitai. [4].

Neuroninių ląstelių apoptozės keliai, kuriuos sukelia smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimas

2.1 Endogeninis mitochondrijų sukeltas apoptozės kelias

Kai nervų ląsteles stimuliuoja išemija, gali suaktyvėti mitochondrijų apoptozės kelias nervų ląstelėse, dėl to depoliarizuojama mitochondrijų membrana ir sumažėja membranos potencialas, padidėja išorinės mitochondrijų membranos pralaidumas ir išsiskiria citochromas C. iš mitochondrijų.

Kai citochromas C patenka į ląstelę, jis sąveikauja su Apaf{0}} ir sudaro apoptotinį kompleksą, padedant ATP ir dATP. Apoptotinis kompleksas įdarbina ir aktyvuoja Pro-Caspase 9, kad susidarytų kaspazės 9 holofermentas, o Caspase 9 holofermentas toliau suaktyvina efektorių Caspase3 ir Caspase7, pradėdamas kaspazės kaskados reakciją ir supjausto daugiau nei 100 rūšių substratų ląstelėse, pvz. tubulinas, aktinas, PARPA, laminas ir kt., todėl sukelia nervų ląstelių apoptozę [5].

2.2 Endogeninio endoplazminio tinklo sukeltas apoptozės kelias

Endoplazminis tinklas yra pagrindinė baltymų sintezės vieta ir Ca2 plius sandėlis. Smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimas gali sukelti intracelulinio Ca2 plius lygio sutrikimą, taip sukeldamas endoplazminio tinklo streso reakciją. Endoplazminis tinklelio stresas gali sumažinti baltymų sintezę ląstelėse, padidinti baltymų susilankstymą ir palaikyti Ca2+ homeostazę, tačiau per didelis stresas gali sutrikdyti Ca2+ homeostazę endoplazminiame tinkle ir didelis kiekis Ca2 plius pateks į ląstelę Mitochondrijų viduje ir viduje. viena vertus, jis paveiks mitochondrijų ir Bcl-2 šeimos baltymų aktyvumą, todėl ląstelės pereis į apoptozę, kita vertus, suaktyvins ląstelėje esančią neutralią cisteino endopeptidazę Calpain. Aktyvuotas kalpainas gali suaktyvinti kaspazės kaskados reakcijas, turinčias įtakos apoptozei [6][7].

2.3 Egzogeninio mirties receptorių kelias

Mirties receptorių (DR) šeima nervų ląstelių paviršiuje priklauso naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR) superšeimai. Mirties domenas (DD) susideda iš liekanų ir atlieka baltymų hidrolizacijos funkciją. Kai mirties receptorius prisijungia prie specifinio mirties ligando, jis gauna ekstraląstelinės mirties signalą, suaktyvina viduląstelinės apoptozės mechanizmą ir sukelia apoptozę.

Šiuo metu žinomi mirties receptorių ligandai daugiausia apima Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL ir DR3-TL1A. Gerai ištirti mirties receptorių signalizacijos keliai yra Fas, TNFR1 ir TRAIL[8]. Fas-FasL sukeltos apoptozės inicijavimas išoriniame mirties receptorių kelyje, kai FasL homotrimerinis kompleksas prisijungia prie Fas; TNF trimeris, prisijungęs prie TNFR1, sukelia TNFR1 mirties domeną, kad būtų surinkti adapterio baltymai TRADD, TRADD Galima įdarbinti signalines molekules, tokias kaip TRAF2, RIP ir FADD.

TRAF2 ir RIP gali suaktyvinti NF-κB ir JNK/AP signalizacijos kelius, o FADD gali suaktyvinti kaspazės kaskados reakciją. Adapterio baltymo TRADD signalizavimo molekulių įdarbinimo skirtumas lemia ląstelių išlikimą arba išlikimą. Mirtis; TRAILR1 ir TRAILR2 yra labai ekspresuojami vėžio ląstelėse.

Prisijungę prie ligando TRAIL, jie prisijungia prie FADD per mirties domeną, įdarbina pro-kaspazę8 ir sudaro DISC. Pro-kaspazė8 DISC savaime skyla į aktyvią kaspazę8, o Caspase8 aktyvuoja Caspase3 per kaspazės kelią, panašų į Fas, ir nuo mitochondrijų priklausomą kelią, taip tarpininkaudama apoptozei [9].

Santrauka

Smegenų išemijos-reperfuzijos sukeltas pažeidimas susidaro dėl įvairių sudėtingų mechanizmų. Šiame straipsnyje aptariama tik nedidelė neuronų apoptozės dalis. Šiuo metu yra daug tyrimų apie smegenų išemijos ir reperfuzijos pažeidimus namuose ir užsienyje, įskaitant tradicinės kinų medicinos ar akupunktūros taškų naudojimą, siekiant reguliuoti susijusius baltymus ir signalizacijos kelius įvairiais būdais, siekiant atkurti nervų ląsteles ir pasiekti smegenų pažeidimą. apsauginis poveikis [10]. Tačiau atitinkamų gydymo metodų veikimo mechanizmas vis dar neaiškus, o norint kuo greičiau pasiekti naujų rezultatų, naudingų pacientams, dar reikia atlikti daugybę klinikinių tyrimų.

Wskrybėlė yra Cistanche išemijos-reperfuzijos pažeidimo gydymo mechanizmas?

Cistanche yra tradicinis augalinis vaistas, naudojamas Kinijoje šimtmečius. Jame yra keletas biologiškai aktyvių junginių, įskaitant echinakozidą, akteozidą ir verbaskozidą, kurie, kaip įrodyta, turi antioksidacinių, priešuždegiminių ir imunomoduliuojančių savybių.

Tyrimai parodė, kad Cistanche gali apsaugoti nuo išemijos ir reperfuzijos pažeidimų, nes slopina oksidacinį stresą, uždegimą ir apoptozę. Tai daroma didinant antioksidacinių fermentų, tokių kaip katalazės, superoksido dismutazės ir glutationo peroksidazės, aktyvumą, tuo pačiu sumažinant reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą ir lipidų peroksidaciją.

Be to, Cistanche gali slopinti priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF-, IL-1 ir IL-6, ekspresiją ir sumažinti neutrofilų bei makrofagų prisitraukimą į pažeidimo vietą. Modifikuodamas imuninį atsaką, Cistanche gali užkirsti kelią tolesniam audinių pažeidimui ir skatinti audinių atstatymą. Apskritai, Cistanche daro teigiamą poveikį išemijos ir reperfuzijos pažeidimams, naudodamas įvairius mechanizmus, todėl jis yra perspektyvus kandidatas kuriant naujus šios būklės terapinius agentus.

Nuorodos

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Smegenų išemijos / reperfuzijos pažeidimo mechanizmo tyrimų pažanga [J]. Medicinos apžvalga, 2011, 17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimo apoptozės mechanizmo tyrimų pažanga [J]. Kinijos tradicinės kinų medicinos žurnalas, 2017, 35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Apoptozės tyrimų pažanga esant smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimui [J]. Praktinės medicinos žurnalas, 2009, 25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekuliniai taikiniai sergant smegenų išemija, kuriant naujus gydymo metodus［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptoziniai mechanizmai po smegenų išemijos［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N ir kt. AIF tarpininkaujanti užprogramuota nekrozė: labai reguliuojamas būdas mirti［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J ir kt. Anti-apoptotinis granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus poveikis po židininės smegenų išemijos žiurkėms. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F ir kt. Dvigubas NF-kappaB kelio vaidmuo naujagimių hipoksiniame išeminiame smegenų pažeidime［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-sukeltas klasikinio NF-κB kelio aktyvavimas[J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Tradicinės kinų medicinos intervencijos į autofagiją tyrimų pažanga siekiant apsaugoti smegenų išemijos ir reperfuzijos pažeidimą [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.