Kalcio signalizacijos sutrikimas ir ligos vystymasis bei progresavimas

Akivaizdu, kad viduląstelinio kalcio (Ca2 plius) svarba reguliuojant integruotas biologines funkcijas, tokias kaip ląstelių dalijimasis, ląstelių judrumas, autofagija, apoptozė ir genų transkripcija, nes jis yra visur esantis antrasis pasiuntinys. Tačiau Ca2 ir signalizacijos vaidmuo ligoje ir ligos progresavime yra mažiau apibrėžtas.

Spustelėkite, jei norite cistanche tubulosa kapsules neuroprotekcijai

Naujausi įrodymai rodo, kad Ca2 ir signalizacija yra disfunkcinė sergant neurodegeneraciniais sutrikimais, tokiais kaip Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga (PD) ir Hantingtono liga (HD) [1], o Ca2 plius signalų reguliavimas taip pat susijęs su autoimunitetu, astma ir net. plaučių vėžys. Visų pirma, nereguliuojamos Ca2 ir homeostazės pasekmės plaučiams gali apimti patologijos vystymąsi: kvėpavimo takų uždegimą, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą (LOPL), ūminį plaučių pažeidimą (ALI), ūminės kvėpavimo takų ligos sindromą (ARDS) ir plaučių vėžį [2]. .

Tačiau yra mažai informacijos apie intracelulinio Ca2 ir koncentracijos srautų vaidmenį šiose plaučių ligose. Čia trumpai pabrėšime savo dabartinį supratimą apie Ca2 plius signalų anomalijų vaidmenį plaučių ligos kontekste, ypatingą dėmesį skirdami endoplazminio tinklelio (ER) rezidento Ca2 plius patekimo vaidmeniui ir jo, kaip terapinio tikslo, potencialui. plaučių ligoms gydyti.

Kaip minėta anksčiau, ląstelių Ca2 plius yra svarbus normaliai plaučių fiziologijai, taip pat reguliuoti uždegiminį atsaką tiek prieš aplinkos, tiek patogeninį poveikį [3]. Esant bazinėms būsenoms, intracelulinis Ca2 plius kiekis yra griežtai reguliuojamas ir palaikomas. Tačiau, tinkamai stimuliuojant, atsiranda tarpląstelinis Ca2 plius išsiskyrimas. Visų pirma, kai iš ER netinkamai išsiskiria Ca2 plus, reikšmingas ER rezidento Ca2 plius išeikvojimas yra susijęs su ląstelių apoptoze, priešuždegiminiais atsakais ir ciliarinio plakimo dažnio reguliavimu [4].

Taigi Ca2 ir signalizacijos sutrikimas yra susijęs su liga visame kūne. Pažymėtina, kad pastaruoju metu dėmesys buvo skiriamas elektroninių cigarečių (taip pat žinomų kaip e-cigaretės arba e-cigaretės) naudojimas arba „garinimas“, kuris yra tik viena Ca2 vinjetė, taip pat signalizacija ir liga. Naujausioje literatūroje buvo pateiktas įtikinamas ryšys tarp tradicinių degiųjų cigarečių arba elektroninių cigarečių naudojimo / garinimo ir Ca2 plius signalizacijos bei jo reguliavimo sutrikimo, dėl kurio galiausiai atsiranda plaučių epitelio citotoksiškumas. Trumpai tariant, mes (ir kiti) naudojome tiek in vitro, tiek in vivo modelius, kad parodytume, jog elektroninių cigarečių skysčių (e-skysčių, kurie yra iš tikrųjų garinimo proceso metu suvartojami produktai) poveikis gali padidinti citozolinio Ca2 plius kiekį ir sukelti rezultatą. esant reikšmingam citotoksiškumui ir (arba) patologijai [3,5–8].

Iš tiesų, nors vienas tyrimas parodė, kad tradicinių rūkančiųjų bronchų epitelyje sumažėja Ca2 plius antplūdis dėl sumažėjusios ORAI3-priklausomos Ca2 plius mobilizacijos [3], tyrimai taip pat parodė, kad tam tikras e-skysčio skonis. deriniai specifiškai padidina citozolinio Ca2 plius kiekį žmogaus bronchų epitelio ląstelių linijoje CALU-3 ir pirminės kilmės žmogaus bronchų epitelio ląstelėse. Pastarieji stebėjimai koreliuoja su padidėjusiu citotoksiškumu [5].

Be to, naudojant e-skysčius, kurie, kaip buvo įrodyta, žymiai padidina intracelulinį Ca2 plius kiekį, padidėjo uždegiminio citokino IL-6 lygis, taip pat apoptozė ir ląstelių mirtis buvo pastebėta tiek CALU-3 ląstelėse, tiek 2-oji žmogaus epitelio ląstelių linija, A549 [6]. Visai neseniai, naudodamiesi nusistovėjusiu elektroninių skysčių tiekimo metodu, įvertinome garavimo poveikį plaučių elektroninių cigarečių poveikiui in vivo, naudodami pelių modelį.

Mūsų rezultatai parodė padidėjusį ER-rezidento Ca2 plius išsiskyrimą ir aiškų plaučių ligos paūmėjimą naudojant bakterinį ar virusinį iššūkį, kuris buvo susijęs su ankstesniu ūminiu vape poveikiu. Šie duomenys tvirtai rodo, kad garavimas gali sutrikdyti tarpląstelinių Ca2 ir atsargų reguliavimą, taip padidindamas patogenezę ir sergamumą po plaučių patogeno poveikio.

Mes toliau naudojome farmakologiją, ty mažų molekulių gydymą, kad sustiprintume ryšį tarp dvigubo poveikio, ty bakterinio ar virusinio poveikio su ankstesniu garavimu, ir Ca2 plius sukeltos patologijos. Galiausiai, buvo teoriškai manoma, kad garavimas sukelia M0 makrofagų poliarizaciją į priešuždegiminius M1 makrofagus, o tai yra procesas, kuris, kaip dokumentuota, vyksta dėl padidėjusio intracelulinio Ca2 plius kiekio [7,9].

Taigi, garavimas gali sukelti makrofagų poliarizaciją ir sukelti uždegiminių makrofagų populiacijų kaupimąsi plaučiuose, o tai padidintų plaučių uždegimą. Tai dar vienas priešuždegiminis mechanizmas, kurį šiuo metu tiriame in vivo. Kadangi Ca2 plius signalizacija yra iš esmės svarbi bendrai biologinei homeostazei, terapiniai vaistai negali būti sukurti taip, kad paprastai slopintų signalizaciją, kai yra stimuliuojantis veiksnys.

Šis ankstesnis apibūdinimas būtų labiau panašus į patarlės „plaktuko“ naudojimą gydant negalavimą. Iš tiesų, norint moduliuoti Ca2 plius signalizaciją ir prireikus sumažinti uždegimą, reikia taikyti specifinius ir tikslingus metodus. Tačiau toks metodas suteikia sudėtingumo tyrimams, susijusiems su nuo Ca2 plius priklausomomis patologijomis, todėl reikia naujų metodų ir novatoriškų ir, be abejo, intensyvių tyrimų, siekiant sukurti tinkamą „reostatą“ terapiniam planavimui.

Taigi, šis specialus numeris „Kalcio signalizacijos sutrikimas ir ligos vystymasis bei progresavimas“ yra skirtas sudėtingoms aplinkybėms, kurios atsiranda, kai tokia iš esmės svarbi signalizacijos kaskada, kaip Ca2 ir signalizacija, yra nereguliuojamas ir gali atsirasti patologija.

Pateikti darbai atskleis naujus pažangiausius ir eksperimentinius rezultatus, kurie paskatins būsimus šios srities tyrimus, kurie išaiškins Ca2 plius signalizacijos sistemą ir kaip jo disreguliavimas gali sukelti ligą. Be to, šiuo klausimu siekiama pabrėžti galimus naujus terapinius pritaikymus ir (arba) kryptis, kaip pagerinti Ca2 ir reguliavimo sutrikimus, taigi ir ligas, kurioms reikės tarpdisciplininių genetikos, toksikologijos, fiziologijos ir kitų sričių tyrimų.

Kaip Cistanche apsaugo neuronus?

Įrodyta, kad Cistanche turi neuroprotekcinį poveikį reguliuodamas įvairius ląstelių mechanizmus, tokius kaip oksidacinio streso mažinimas, imuninės sistemos reguliavimas, neurotrofinių veiksnių, tokių kaip smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), didinimas ir mitochondrijų funkcijos gerinimas. Šie mechanizmai veikia kartu, kad sumažintų neuronų žalą ir skatintų neuronų išgyvenimą. Be to, buvo nustatyta, kad Cistanche turi priešuždegiminį poveikį, kuris gali sumažinti uždegimo sukeltą neuronų pažeidimą. Apskritai šios savybės prisideda prie neuroprotekcinio Cistanche poveikio.

Nuorodos

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Kalcio signalizacija ir neurodegeneracinių ligų molekuliniai mechanizmai. Ląstelių kalcis. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Kalcis ir vėžys: taikymas Ca2 ir transportui. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabė, L.; Kheloufi, K.; Džoris, M.; Grasas, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Ričardas, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; ir kt. Bronchų epitelio kalcio apykaitos sutrikimas rūkantiems ir sergant lėtine obstrukcine plaučių liga. Sumažėjęs ORAI3 signalizavimas. Esu. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacheris, N.; Elingas, F.; Rizzuto, R.; ir kt. Makroautofagijos kontrolė kalciu, nuo kalmodulino priklausoma kinazės kinaze-beta ir Bcl{4}}. Mol. Cell 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Žirklės, SB; Tarran, R. Aromatizuoti e-skysčiai padidina citoplazmos Ca(2 plius) kiekį kvėpavimo takų epitelyje. Esu. J. Physiol. Plaučių ląstelė. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jonesas, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaramanas, V.; Taranas, R.; Onyenwoke, RU JUUL e-skysčio ekspozicija sukelia citoplazminį Ca (2 plius) atsaką ir sukelia citotoksiškumą kultivuojamose kvėpavimo takų epitelio ląstelėse. Toksikolis. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Nikotino druskos turinčių e-skysčių ląstelinis poveikis. J. Appl. Toksikolis. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Tabako dūmų sudedamosios dalys sukelia citoplazminį kalcio išsiskyrimą. Appl. In vitro toksikolis. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Saulė, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Šarma, A.; Evansas, DL; Chauhan, P.; Szlabickas, RE; Alandas, MO; ir kt. M1 makrofagų poliarizacija priklauso nuo TRPC{2}}tarpininkaujamo kalcio patekimo. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* ir Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Biologijos ir biomedicinos mokslų katedra, Sveikatos ir mokslų koledžas, Šiaurės Karolinos centrinis universitetas, Durhamas, NC 27707, JAV

2 Biogamybos tyrimų institutas ir technologijų įmonė (BRITE), Šiaurės Karolinos centrinis universitetas, 2029 kambarys, 1801 Fayetteville St., Durhamas, NC 27707, JAV

3 Farmacijos mokslų katedra, Šiaurės Karolinos centrinis universitetas, Durhamas, NC 27707, JAV