Imuninės kontrolės punkto blokados permąstymas: „už T ląstelės ribų“
Nov 09, 2023
SANTRAUKA
Klinikinė imuninės kontrolės taško inhibitorių sėkmė išryškino pagrindinį imuninės sistemos vaidmenį kontroliuojant vėžį. Imuniteto kontrolės taško inhibitoriai gali atgaivinti priešvėžinį imunitetą ir dabar yra daugelio piktybinių navikų priežiūros standartas. Tačiau imuninės kontrolės punktų blokados tyrimai daugiausia buvo paremti pagrindine dogma, kad kontrolinių punktų terapija iš esmės nukreipta į T ląstelę, sukeldama adaptyvios imuninės sistemos navikicidinį potencialą. Nors T ląstelės neabejotinai išlieka svarbia istorijos dalimi, vis daugiau įrodymų, apžvelgtų čia, rodo, kad didžioji dalis kontrolinių punktų terapijos veiksmingumo gali būti siejama su įgimta imunine sistema. Nauji tyrimai rodo, kad į T ląsteles nukreipti kontrolinio taško antikūnai, tokie kaip priešprogramuotas ląstelių mirties baltymas -1 (PD-1) arba užprogramuotas mirties ligandas-1 (PD-L1), gali turėti įtakos abiejų įgimtam imunitetui. tiesioginiai ir netiesioginiai keliai, kurie galiausiai gali formuoti klinikinį veiksmingumą. Tačiau šios veiklos mechanizmai ir poveikis dar turi būti visiškai išaiškinti, o kontrolinių punktų terapija gali turėti teigiamą ir žalingą poveikį įgimtam priešnavikiniam imunitetui. Tolesni įgimtų pogrupių vaidmens tikrinimo taško blokados metu tyrimai gali būti labai svarbūs kuriant kombinuotą gydymą, padedantį įveikti atsparumą kontroliniam taškui. Kontrolinių punktų terapijos potencialas sustiprinti įgimtą priešnavikinį imunitetą yra daug žadanti nauja sritis, kurią galima paversti naujoviškomis imunoterapijomis pacientams, kovojantiems su atspariais piktybiniais navikais.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
ĮVADAS
Vėžio tyrimai buvo pakeisti atradus, kad navikui specifinė T-ląstelių disfunkcija buvo grįžtama naudojant imuninės kontrolės taško blokavimą.1 Antagonistiniai antikūnai, nukreipti į citotoksinį T limfocitais susijusį baltymą 4 (CTLA-4) ir užprogramuotą ląstelių mirties baltymą{{7 }} (PD-1) arba užprogramuotas mirties ligandas-1 (PD-L1) stimuliuoja priešnavikinį imunitetą ir dabar yra patvirtintas daugelio vėžio tipų gydymas, įskaitant metastazavusią melanomą ir nesmulkialąstelinį plaučių vėžį. 2 Šios klinikinės sėkmės išryškina didžiulį T ląstelėmis nukreiptos imunoterapijos potencialą sergant vėžiu; tačiau mes tik pradedame suprasti visą tokių agentų molekulinį aktyvumą. Puikūs šių gydymo būdų pasiekimai klinikoje iškėlė T ląsteles virš visų kitų imuninių linijų priešnavikinio imuniteto srityje. Taigi imuninės kontrolės taško blokados tyrimų apimtį galėjo apriboti „T ląstelių centrizmas“. Vis daugiau įrodymų, apžvelgti toliau, pabrėžia kylantį supratimą, kad įgimtos imuninės ląstelės tarpininkauja pagrindiniams kontrolinio taško terapijos biologijos aspektams. Nepaisant daugybės klinikinių sėkmių, daugelis pacientų nereaguoja į kontrolinio punkto terapiją, o kai kurios vėžio rūšys yra beveik visiškai atsparios. Geresnis supratimas apie mechanizmus, kuriais veikia dabartiniai kontrolinių taškų inhibitoriai, leis gydytojams išplėsti šių gydymo būdų naudą didesniam pacientų skaičiui.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
T ląstelių kontrolė
PD-1 ir jo ligandai yra labai svarbūs reguliuojant uždegimą ir periferinę toleranciją. PD-1- null pelėms spontaniškai išsivysto į vilkligę panašus sindromas, iš dalies dėl nekontroliuojamo autoreaktyvių T ląstelių dauginimosi.3 PD-1 riboja T ląstelių aktyvumą, kai dalyvauja jos ligandai PD-L1 ir PD- L2.4 PD-L1 ekspresija yra indukuojama įvairių tipų ląstelėse, įskaitant adaptyvias ir įgimtas imunines ląsteles, mezenchimines ląsteles ir vėžio ląsteles.4 Priešingai, PD-L2 ekspresija apsiriboja antigeną pateikiančiomis ląstelėmis (APC) ir mažesnis naviko ląstelių tipų pogrupis.4 PD-1/PD-L1 signalizacija labai moduliuoja T ląstelių citokinų sekreciją, slopina T ląstelių receptorių (TCR) signalus ir sutrumpina sinapsės ryšį tarp T ląstelių ir APC, todėl pablogėja priešnavikinis poveikis imunitetas.5 PD-1/PD-L1 blokada iš dalies panaikina šiuos neigiamus padarinius, padidindama T ląstelių proliferaciją, auglio infiltraciją ir citotoksiškumą.4
CTLA-4 yra dar vienas svarbus T ląsteles slopinantis receptorius, kuris yra sureguliuotas aktyvuotose T ląstelėse ir natūraliai ekspresuojamas reguliuojančių T ląstelių (Tregų).6 Ramybės T ląstelėse CTLA-4 yra saugomas citozolinėse endosomose. 6 Po TCR įsitraukimo ir kostimuliacinio signalo perdavimo per CD28, CTLA-4 molekulės persikelia į ląstelės paviršių, kur nukonkuruoja CD28 ligandų B7.1 ir B7.2, išreikštų APC, stabdo T ląstelių proliferaciją ir aktyvavimą. .6 CTLA-4 atlieka neperteklinį imunosupresinį vaidmenį; CTLA-4-trūkumo turinčios pelės miršta 1 mėnesio amžiaus dėl mirtino limfoproliferacinio sutrikimo.7 Daugelyje modelių CTLA-4 blokada sukelia T ląstelių sukeliamą naviko atmetimą.1 Šie atradimai paskatino klinikinius tyrimus. kurie įrodė anti-CTLA-4 veiksmingumą sergant daugeliu vėžio formų kaip vienas vaistas arba kartu su anti-PD-1.
1 pav. Tiesioginis ir netiesioginis įgimtų imuninių pogrupių reguliavimas PD-1 blokada. Įgimtų imuninių ląstelių reguliavimas PD-1 blokada skirstomas į tiesioginį (kairįjį) ir netiesioginį (dešinįjį) kelius. Tiesioginiu būdu PD-1 blokada keičia įgimtų imuninių pogrupių, tokių kaip TAM, DC, MDSC, NK ląstelės ir ILC2, išreiškiančių PD-1 (kairėje), fenotipus ir funkcijas. Netiesioginiu būdu T ląstelės, aktyvuotos anti-PD-1, išskiria IFN-y, kuris savo ruožtu fenotipiškai poliarizuoja mieloidines ląsteles TME viduje (dešinėje). Paryškintos rodyklės rodo sąveiką. DC, dendritinės ląstelės; IFN-y, gama interferonas; ILC, įgimtos limfoidinės ląstelės; MDSC, mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės: NK, natūralios žudikų ląstelės; PD-1, užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1; TAM, su naviku susiję makrofagai; TEM, naviko mikroaplinka.
Kontrolinio taško inhibitorių poveikis įgimtoms imuninėms ląstelėms
Per pastaruosius du dešimtmečius kontrolinių punktų inhibitorių tyrimai buvo sutelkti į T ląsteles kaip pagrindinį gydymo tikslą; tačiau naujausi tyrimai pabrėžė reikšmingą kontrolinių taškų inhibitorių poveikį įgimtoms imuninėms ląstelėms. Kontrolinio taško blokada turi ir tiesioginį, ir netiesioginį poveikį įgimtoms imuninėms linijoms (1 pav.). Netiesioginiu būdu anti-PD-1/PD-L1 arba anti-CTLA-4 atgaivina T ląstelių imunitetą, kuris savo ruožtu formuoja arba fenotipiškai poliarizuoja įgimtus imuninių ląstelių atsakus naviko mikroaplinkoje (TME). ). Tiesioginiu būdu įgimtos imuninės ląstelės yra tiesioginiai imuninės kontrolės taško blokados taikiniai, nes mieloidinių ląstelių ir įgimtų limfocitų potipiai išreiškia PD-1 ir (arba) PD-L1. Ši labai niuansuota ląstelių tipų sąveika po kontrolinio taško terapijos liudija, kaip svarbu ištirti, kaip kontrolinio taško biologija veikia įgimtas imunines populiacijas.
Su naviku susiję makrofagai ir kitos mieloidinės ląstelės PD-1/PD-L1 kontrolinio taško blokadoje
Netiesioginis reguliavimas
Makrofagų funkciją organizuoja aktyvuotos T ląstelės.8 Su T ląstelėmis susiję citokinai, tokie kaip interferonas-gama (IFN-), stimuliuoja makrofagus, kad padidintų pagrindinių histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulių ekspresiją, kostimuliuojančius receptorius ir Th{4}}poliarizaciją. citokinas IL-12.9 Atitinkamai, kontrolinio taško blokados aktyvuotos T ląstelės smarkiai pakeičia su naviku susijusių makrofagų (TAM) ir monocitų fenotipus. Gubinas ir kolegos naudojo vienos ląstelės RNR sekos nustatymą (scRNA-seq) ir masės citometriją, kad įvertintų transkripcijos ir funkcinius pokyčius į naviką infiltruojančiose mieloidinėse ląstelėse po gydymo anti-PD-1.10 PD-1 blokada. dėl to sumažėjo CD206+ TAM ir padidėjo indukuojamos azoto oksido sintazės+ (iNOS+ ) TAM.10 Šis INOS+ TAM klasteris buvo praturtintas genais, dalyvaujančiais IFN signalizacijoje, dideliu glikolitiniu aktyvumu ir NF-κB aktyvumu, Tai rodo priešnavikinį potencialą.10 Be to, neutralizuojant IFN, anti-PD{27}}tarpininkaujama TAM/monocitų repoliarizacija buvo žymiai sumažinta.10 Šie rezultatai rodo kontrolinio taško aktyvuotų T ląstelių potencialą išskirti tokius faktorius kaip IFN. - , kurios pertvarko TME į augliui priešišką aplinką, kurioje gausu iNOS+ TAMS, kurios yra susijusios su geresniais daugelio navikų modelių rezultatais. Taigi anti-PD-1 gali būti įtrauktas į didėjantį gydymo būdų, kuriais siekiama „repoliarizuoti“ TAM nuo auglį leidžiančio fenotipo, sąrašą.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus
【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Tiesioginis reguliavimas
Mieloidinėse ląstelėse aptinkami PD-1 lygiai.11 Įrodyta, kad PD-1, ekspresuojantys TAM, skatina naviko progresavimą sergant keletu vėžio formų, įskaitant skrandžio vėžį,12 gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį,13 ir plaučių vėžį.14 PD{ {6}} mieloidiniuose pirmtakuose yra ankstyvas naviko progresavimo įvykis, nes receptorius gali sukelti uždegiminės sąlygos.15 Iš tiesų, kaulų čiulpų makrofagai (BMDM) greitai padidina PD-1 po į Toll panašių receptorių ( TLR)−2 įsitraukimas16; atitinkamai pelių sepsio modelyje PD-1 buvo reguliuojamas makrofagų.17 Signalų perdavimas pasroviui nuo PD-1 makrofaguose yra prieštaringas ir gali priklausyti nuo konteksto. PD-1-null BMDM išreiškia daugiau IL-6 ir CCL2 (MCP-1) praėjus 4 valandoms po TLR2 stimuliacijos, o tai rodo priešuždegiminį PD-1 vaidmenį.16 Priešingai, in vivo įrodymai parodė priešingą poveikį. Sepsinės PD-1-null pelės demonstruoja sumažėjusį pilvaplėvės CCL2, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-) ir IL-1 kiekį. Šis stebėjimas buvo panaikintas dėl pilvaplėvės makrofagų išeikvojimo.17 Šie in vivo duomenys rodo, kad PD-1 ekspresija makrofaguose padidina sisteminį uždegimą. Nepaisant to, kad makrofaguose nėra aiškaus signalizacijos kelio pasroviui nuo PD-1, yra aiškus ryšys tarp TAM išreikšto PD-1 ir su vėžiu susijusio uždegimo. Vėžio modeliuose sinergetinis priešnavikinis poveikis buvo nustatytas derinant PD-1/PD-L1 blokadą ir IL-618 arba IL-1 neutralizavimą, 19 o tai rodo, kad taikymasis į uždegiminį TME gali sustiprinti PD-1 blokados efektyvumą. Šis poveikis greičiausiai susijęs su makrofagų išreikštu PD-1, nes autoriai nustatė, kad PD-1 agonizmas slopino IL-6 gamybą PD-1-turinčių TAM, o anti-PD. -L1 padidino IL{51}} gamybą.18 Taigi, norint maksimaliai padidinti kontrolinio taško blokados naudą, gali prireikti priešuždegiminio gydymo. Šie duomenys rodo sudėtingą mieloidinio vidinio PD-1 signalizacijos vaidmenį ir pabrėžia būtinybę apibūdinti mechaninius skirtumus tarp PD-1 blokados ir PD-1 ištrynimo. Naujos modelių sistemos leido ištirti patikros taško blokados specifinį mieloidinį poveikį. Strauss ir kt. sukūrė pelės modelį, kuriame PD-1 buvo selektyviai pašalintas mieloidinėse ląstelėse.15 Autoriai panaudojo šias peles, kad išskirstytų santykinį mieloidinių ir T ląstelių PD-1 signalų indėlį sergant gaubtinės žarnos vėžiu. 11 Įdomu tai, kad mieloidiniam specifiniam PD-1 ištrynimas buvo toks pat veiksmingas apribodamas naviko augimą, kaip ir visuotinis PD-1 ištrynimas, ir veiksmingesnis už selektyvų PD-1 abliaciją T ląstelėse.15 Vienas įspėjimas Šie tyrimai rodo, kad genetiniai metodai, kuriais siekiama nutraukti PD-1/PDL-1 signalizaciją, negali tiksliai modeliuoti terapinių antagonistų terapijų. Tačiau autoriai rekombinaciją aktyvinantį geną{69}}nulines peles, neturinčias T ir B ląstelių, gydė anti-PD-1 ir vis tiek pastebėjo reikšmingą naviko augimo sumažėjimą15, dar kartą pabrėždami įgimtos imuninės sistemos svarbą. už patikros punkto blokadą.
PD-1 įsitraukimas į mieloidines ląsteles veikia infiltraciją, diferenciaciją, efektoriaus funkciją ir ląstelių metabolizmą. Kai kurie iš šių būdų ir rezultatų paryškinti 2 paveiksle. PD-1 įsitraukimas pakeičia aktyvuotą žmogaus monocitų metabolizmą oksidacinio fosforilinimo link. PD-1/PD-L1 blokada gali išgelbėti glikolizę, kuri koreliuoja su sustiprėjusia nuo antikūnų priklausoma fagocitoze.20 PD-1-trūkusios mieloidinės ląstelės vystosi nuo įprastų mieloidinių pirmtakų, o granulocitų kaupimasis sumažėja. /makrofagų pirmtakai kaulų čiulpuose ir padidėjęs Ly6C+ monocitų ir dendritinių ląstelių (DC) išsiplėtimas navike.15 Šie duomenys rodo, kad PD-1 signalizacija mieloidiniuose pirmtakuose gali nukreipti mielopoezę į granulocitų liniją, o tai lemia didesnį jų skaičių. imunosupresinių granulocitinių MDSC. Šios išvados rodo, kad kontrolinio taško terapija gali būti naudinga vaistų deriniams, kurie riboja naviko infiltraciją mieloidiniais pogrupiais. Kalbant apie efektoriaus funkciją, PD-1 ekspresuojantys TAM rodo aukštą CD206, arginazės 1 (ARG1) ir IL-10 kiekį, kuris slopina priešnavikinį imuninį atsaką. 13 Priešingai, PD-1 trūkumas TAM pakeičia jų fenotipą priešnavikinio profilio link, su didesniu TNF, iNOS ir MHCII lygiu.21 Daugelyje vėžio modelių TAM infiltracija yra iškreipta link CD206+, ARG1aukšti makrofagai22; tačiau anti-PD-1 terapija pakeičia šią tendenciją, padidindama iNOS, TNF- ir IL-6 raišką, o tai gali sustiprinti priešnavikinį imunitetą.14 Šie radiniai patvirtina Gubin ir kt. scRNA-seq rezultatus. al ir stulbinamai pabrėžia, kad transkriptominiu lygmeniu kontrolinio taško terapija turi tuo pačiu, jei ne didesnį, poveikį TAM fenotipui nei T ląstelių fenotipui. Kartu šie duomenys rodo, kad PD-1 blokada perprogramuoja TAM į priešnavikinį fenotipą.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Mieloidams būdingas PD-L1 blokados poveikis
Kanoniškai PD-L1 sąveikauja su savo receptoriumi PD-1 navikui specifinėse T ląstelėse ir riboja jų priešnavikinį aktyvumą. 23 Anti-PD-L1 terapija blokuoja šią sąveiką, taip suaktyvindama T ląstelių dauginimąsi ir efektorines funkcijas, tokias kaip IFN sekrecija.24 Tačiau, kaip ir anti-PD-1, PD-L1 blokada taip pat gali tiesiogiai ir netiesiogiai moduliuoti mieloidines ląsteles. funkcija. Įrodyta, kad anti-PD-L1 netiesiogiai repoliarizuoja TAM į priešuždegiminį fenotipą nuo T ląstelių priklausomame IFN- -tarpininkaujamame procese.25 Šių anti-PD-L1-gydytų TAM sumažėjusi ekspresija ARG1 ir sustiprinta iNOS, MHCII ir CD40 ekspresija, rodanti priešnavikinį fenotipą.25 Tiesioginiu būdu TAM gali susijungti su aktyvuotomis T ląstelėmis, ekspresuojančiomis PD-L1. T ląstelių PD-L1 suriša TAM išreikštą PD-1 ir sukelia tolerogeninį fenotipą.26 Šie radiniai rodo, kad anti-PD-L1 gali sutrikdyti kelias PD-1 sąveikos ašis, kad būtų atkurtas priešnavikinis TAM potencialas. .
2 pav. Tiesioginiai ir netiesioginiai signalizacijos keliai po PD-1 blokados mieloidinėse ląstelėse. PD-1 blokada sukelia tiesioginius (kairėje) ir netiesioginius (dešinėje) signalizacijos rezultatus. Tiesioginė PD-1 blokada PD-1- ekspresuojančiose mieloidinėse ląstelėse suaktyvina NF-κB ir pSTAT1 signalizacijos kelius ir perprogramuoja glikometabolizmą (kairėje). Netiesioginiu būdu anti-PD-1 aktyvuotos T ląstelės išskiria IFN-y, kuris mieloidinėse ląstelėse sukelia NF-κB ir pSTAT1 signalizacijos kelius (dešinėje). Rodyklės rodo PD-1 blokados pasekmes. IFN-, gama interferonas; PD-1, užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1.
Daugumoje anti-PD-L1 terapijos tyrimų pabrėžiama sutrikusi sąveika tarp naviko išreikšto PD-L1 ir T ląstelių išreikšto PD-1. Tačiau PD-L1 yra plačiai indukuojamas imuninės sistemos pogrupiuose, navikinėse ląstelėse ir net endotelio ląstelėse, priklausomai nuo IFN{10}}procesų.27 Taigi ir auglys, ir šeimininko PD-L1 yra glaudžiai susiję su kontrolinio taško blokavimu.28 kai kurie piktybiniai navikai, tokie kaip gaubtinės žarnos vėžys, naviko imuniniai infiltratai, išreiškia PD-L1 žymiai daugiau nei naviko ląstelės.29 Taigi, būtina ištirti naviko išorinio PD-L1 vaidmenį. Iš tiesų, PD-L1 ekspresuojantys limfmazgių reziduojantys APC gali slopinti T ląstelių aktyvaciją ir užkirsti kelią pradėtų T ląstelių pritraukimui į TME.30 Įrodyta, kad PD-L1+ neutrofilai pablogina T ląstelių imunitetą sergant kepenų ląstelių karcinoma.31 Kai kuriuose modeliuose PD-L1 ekspresija vėžio ląstelėse yra būtina siekiant užtikrinti anti-PD-L1 veiksmingumą. 28 30 32 PD-L1 blokados veiksmingumas išliko PD-L1-trūkumo gaubtinės žarnos adenokarcinomos modelyje.30 Tačiau veiksmingumas buvo prarastas, jei PD-L1-nulių pelių kaulų čiulpai buvo nulupti. persodintos pelėms, turinčioms auglį, o tai rodo, kad už atsaką buvo atsakinga kraujodaros ląstelė.30 Veiksmingumas vėl buvo prarastas po to, kai išeikvotos CD11b+ PD-L1+ ląstelės, tikriausiai dėl PD-L{{46} nebuvimo. }išreiškiančių APC.30 Šie duomenys patvirtina esminį PD-L1+ mieloidinių ląstelių vaidmenį gydant anti-PD-L1. Kiti autoriai ginčijo nebūtiną auglio išreikšto PD-L1 pobūdį ir įrodė, kad ir auglys, ir APC išreikštas PD-L1 yra susiję su svarbiais, bet skirtingais PD-1/PD-L1 blokados aspektais.{62 }} Šios išvados turi didelę reikšmę PD-L1 naudojimui kaip kontrolinio taško veiksmingumo biomarkeriui. Pacientams gali būti naudingas atskiras naviko ir naviko imuninio infiltrato PD-L1 ekspresijos kiekybinis įvertinimas, o skirtingi vėžio tipai gali turėti skirtingą biologiją. Mieloidinio PD-L1 įsitraukimo portretą dar labiau apsunkina in vitro įrodymai, kad PD-L1 gali turėti savo vidinį signalizavimą. Įsijungęs PD-L1 gali sukelti proliferaciją, kostimuliacinę molekulių ekspresiją, citokinų gamybą ir mTOR signalizaciją makrofaguose.33 Pažymėtina, kad TAM gali ekspresuoti ir PD-L1, ir jo ligandus PD-1 ir B7.1 (CD80). ), kurios turi pakankamą afinitetą sąveikauti su cis.34 Aukščiau pateikti įrodymai rodo, kad PD-L1 inhibitoriai gali turėti vidinį poveikį mieloidinėms ląstelėms, užkertant kelią tiesioginiam trans įsitraukimui arba sutrikdydami cis sąveiką. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti pirminį mieloidinio specifinio anti-PD-L1 veiksmingumo būdą. Galimi būdai apima PD-1 įsitraukimo į mieloidines ląsteles slopinimą, mieloidinio PD-L1 sąveikos su T ląstelių PD-1 sutrikimą arba tiesioginio signalizacijos per mieloidinį PD-L1 slopinimą. Nepriklausomai nuo pirminio būdo, vis labiau vertinama, kad PD-L1 blokavimas gali turėti labai skirtingą rezultatą, palyginti su PD blokavimu-1. Iš tiesų, kasos vėžio modelyje PD-1 ir PD-L1 derinys suteikia sinergetinį pranašumą, palyginti su vienu gydymu.35 Remiantis esminiu PD-1/PD-L1 vaidmeniu mieloidinėje liaukoje. ląsteles, tikėtina, kad antiPD-L1 ir anti-PD{106}} kombinuoto gydymo sėkmė priklauso nuo imunosupresinių TAM-T ląstelių skerspjūvio sutrikimo ir nuo tiesioginio TAM fenotipo pakeitimo link priešnavikinio profilio.
PD-1/PD-L1 blokados ir nuolatinės srovės funkcijos susiejimas
Netiesioginis reguliavimas
PD{0}} blokados veiksmingumas gali priklausyti nuo netiesioginio naviką infiltruojančių DC aktyvavimo. Anti-PD-1-aktyvintos T ląstelės išskiria IFN-, o tai savo ruožtu sukelia dramatišką transkriptominį DC fenotipo pokytį, nes jos išreiškia antigenų pateikimo mechanizmus, padidindamos IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 ir TLR-4.36 37 CCR7 įgalina nuolatinės srovės judėjimą į naviką nusausinančius limfmazgius, kur DC skatina CD8 ir CD4 T ląstelių atsaką per I ir II klasės MHC ir kostimuliacinės molekulės CD80/CD86.36 37 Signalizacijos per CD40 ir TLR dar labiau padidina IL-12 gamybą, o tai suaktyvina CD8 T ląsteles ir poliarizuoja paruoštas CD4 T ląsteles link Th1 pogrupio, o tai savo ruožtu Išskiria papildomą IFN- per tiekimo į priekį kilpą.36–38 Apibendrinant galima pasakyti, kad IFN- -stimuliuojami DC yra labai veiksmingi APC, specializuojasi in vivo T ląstelių atsakams pradėti. Naujausi tyrimai parodė, kad DC taip pat būtini anti-PD{30}} veiksmingumui. Taikant fibrosarkomos modelį, anti-PD-1-sukelta naviko regresija buvo prarasta, kai DC buvo išeikvota arba kai IL-12 buvo neutralizuotas.38 Be to, auglio turinčios pelės su DC, išreiškiančiomis sąlyginę IFN-mutaciją. receptoriai demonstruoja labai susilpnėjusią IL-12 gamybą ir praranda kontrolinį atsaką.38 Įdomu tai, kad šie IL-12+ DC yra praturtinti nekanoniniais NF-κB signalizacijos kelio komponentais, tokiais kaip CD40, Nfkb2 ir Relb. 38 Iš tiesų, nekanoninio NF-κB kelio inaktyvavimas taip pat panaikina kontrolinio taško veiksmingumą.38 Šie stebėjimai paskatino tyrėjus derinti CD40 agonistus su PD-1/PD-L1 blokada dėl galimos sinergijos.38 T ląstelių Nuolatinės srovės perjungimas per nekanoninį NF-κB signalizavimą suteikia įtikinamą galimybę konvertuoti TME iš imunologiškai šalto į kontrolinį tašką.
Tiesioginis reguliavimas
Nors netiesioginis DC reguliavimas anti-PD -1 yra gerai žinomas, tiesioginio reguliavimo įrodymų vis dar atsiranda. Pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma39 ir kiaušidžių vėžiu40, padaugėjo PD1- turinčių DC, o tai rodo, kad PD -1 ekspresija DC gali priklausyti nuo konteksto. Nauji įrodymai rodo, kad PD-1 signalizacija DC gali slopinti išgyvenimą41 ir sumažinti IL-12 bei TNF- sekreciją, slopindama CD8+ T ląstelių priešnavikinį potencialą.42 PD{{13} } signalizacija DC taip pat dalyvauja kanoniniame NF-κB keliu ir slopina antigenų pateikimo mechanizmą blokuodama paviršinę MHCI ekspresiją.{15}} Kepenų ląstelių karcinomos in vivo modeliai palaiko imunosupresinį PD-1 vaidmenį DC. Specifinė PD-1 abliacija ant intratumorinių DC padidino navikui specifinių CD8 T ląstelių pradžią, dėl kurių padidėjo citolitinių molekulių perforino ir granzimo-B ekspresija.39 Be to, PD-1 slopinimas padidina DC kostimuliuojančių molekulių, CD40, CD80 ir CD86,43 ekspresija, kurią gali lemti padidėjęs MAPK signalizavimas.41 Pirmiau pateikti tyrimai rodo, kad PD-1 tiesiogiai ir netiesiogiai reguliuoja nuolatinės srovės funkciją uždegiminėje sistemoje. TME. Kai kuriuose modeliuose anti-PD-1 veiksmingumas netiesiogiai reikalauja nekanoninio NF-κB kelio komponentų, o kituose anti-PD-1 tiesiogiai skatina komponentų, pvz., CD40, reguliavimą. Taigi, daugybė įrodymų rodo, kad CD40 agonistų ir anti-PD-1 derinys yra priemonė priešnavikiniam imunitetui gerinti ir atsparumui kontroliniams taškams įveikti.
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
PD-L1 blokados specifinis nuolatinės srovės poveikis
Anti-PD-L1 terapija dabar taikoma daugeliui kietųjų navikų tipų gydyti; tačiau dėl veikimo mechanizmo vis dar diskutuojama. Vienas iš užuominų apie šį mechanizmą yra naujausias pastebėjimas, kad PD-L1 ekspresija intratumoriniu imuniniu infiltratu geriau koreliuoja su anti-PD-L1 klinikiniu atsaku nei naviko išreikštas PD-L1.4444 Įdomu tai, kad DC specifinis transkriptinis parašas, apskaičiuotas XCR1, BATF3, IRF8 ir Flt3 ekspresijos lygiai suskirstė anti-PD-L1-gydytus inkstų ląstelių karcinoma ir plaučių vėžiu sergančius pacientus į ilgalaikius ir trumpalaikius išgyvenusius, o tai rodo, kad DC-L1 ekspresuojamas PD-L1 gali būti pagrindinis sėkmingo anti-PD-L1 gydymo tikslas. 45 PD-L1 yra plačiai išreikštas nuolatinės srovės pogrupiuose, o raiška padidėja uždegimo ir vėžio sąlygomis. 45 46 DC išreikštas PD-L1 veikia kaip homeostatinė autoimuniteto kontrolė ir tiesiogiai stabdo labai aktyvius T ląstelių atsakus.47 Dviejose naujausiose publikacijose mokslininkai siekė ištirti DC indėlį į anti-PD-L1 terapiją sąlygiškai. PD-L1 pašalinimas.{40}} Abiem atvejais selektyvi PD-L1 abliacija ant DC apribojo naviko augimą taip pat veiksmingai, kaip ir sisteminės PD-L1 išmuštos pelės, o tai rodo, kad DC yra labai svarbūs reinvigo įvertintam T ląstelių atsakui po antivirusinio poveikio. - PD-L1 imunoterapija. 48 49 Ankstyvaisiais laiko momentais DC specifinė PD-L1 delecija padidino efektorinių CD8+ T ląstelių infiltraciją navikuose, bet ne proliferaciją, o tai rodo, kad gali padidėti T ląstelių pritraukimas.48 Šie radiniai pabrėžia kad kontrolinius taškus reaguojančius pacientus galima geriausiai atpažinti matuojant PD-L1 DC ekspresiją, o ne naviko ekspresiją.
Be klasikinės PD-1/PD-L1 ašies, APC išreikštas PD-L1 taip pat gali surišti kostimuliuojančią molekulę B7.1 (CD80) cis su didesniu afinitetu nei kanoninis T ląstelių kostimuliacinis receptorius CD28.34. , T ląstelių imunitetą gali slopinti ir PD-L1-B7.1, ir PD-L1-PD1 ašys, tiesiogiai slopinant TCR signalizaciją arba apribojant būtiną kostimuliacinį signalą.50 Dviejose naujausiose publikacijose mokslininkai padarė skirtingas išvadas. dėl to, ar PD-L1 cis sąveikos blokavimas sustiprina CD28 signalizaciją.{22}} PD-L1-B7.1 sąveikos sutrikimas iš tikrųjų gali pagreitinti naviko augimą, leidžiant įsijungti PD-L1/PD{29}}; tačiau šį stebėjimą lydėjo reikšmingas intratumorinių T ląstelių skaičiaus padidėjimas, o tai rodo, kad taip pat galėjo įvykti sustiprintas pradėjimas naudojant CD28-B7.1.48 Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti cis PD-L1− vaidmenį. B7.1 prisijungimas prie DC ir ar DC specifinis PD-L1 sujungia PD-1, išreikštą kitų mieloidinių pogrupių, pvz., TAM. DC yra unikaliai specializuoti APC, kurie efektyviai sukuria naivius T-ląstelių atsakus.51 Pirmiau pateikti įrodymai rodo, kad DC yra labai svarbūs anti-PD-L1 veiksmingumui. Taigi, PD-L1 blokada gali pasiūlyti tikslinį metodą, kaip pagerinti DC sukeltą priešnavikinių T ląstelių atsakų pradžią, tiek išlaisvinant B7.1, tiek slopinant pasroviui esantį TCR aktyvavimą.
Sudėtingas MDSC vaidmuo PD-1/PD-L1 blokadoje
MDSC yra nevienalytė santykinai nesubrendusių mieloidinių ląstelių grupė, kuri gali atlikti imunosupresinį vaidmenį sergant daugeliu vėžio formų.{0}} PD-1/PD-L1 blokados poveikis MDSC yra daugialypis ir yra dvipusis. kardas, nes jie vienu metu gali sukelti priešnavikinį imunitetą ir skatinti toleranciją.
Netiesioginis reguliavimas
Nors anti-PD-1/PD-L1 terapija gali sukelti priešnavikinį mieloidinį aktyvumą, jie taip pat gali turėti sudėtingų protumorogeninių pasekmių, pvz., įdarbinti imunosupresinius MDSC.54 Cirkuliuojantys MDSC yra susiję su prastu melanoma sergančių pacientų išgyvenimu. kuriems buvo taikyta kontrolinio punkto terapija.53 Į naviką infiltruojančių MDSC dažnis žymiai padidėja metastazavusios melanomos biopsijose, gautose iš pacientų, kuriems taikoma anti-PD-1 terapija. 55 Šį prisitraukimą gali paskatinti anti-PD{11}}aktyvintos T ląstelės, išskiriančios IFN- , kuris iš dalies sukelia navikui būdingą NLRP3 uždegimą.54 NLRP3 aktyvumas skatina CXCL{17}}tarpininkaujantį granulocitinių MDSC pritraukimą.54 Taigi. , gydymas anti-PD-1 gali sukelti atsparumą anti-PD-1 akivaizdžiai neigiamai grįžtamojo ryšio kilpai. Be IFN, kontroliniais taškais aktyvuotos CD8+ T ląstelės išskiria daugiau TNF-, kurios abi sukelia naviko CSF1 gamybą. CSF1, savo ruožtu, skatina protumorigeninių TAM ir MDSC diferenciaciją ir išgyvenimą, taip padidindamas atsparumą kontroliniam taškui.56 Remiantis šiais duomenimis, viena aiški strategija, kaip pagerinti kontrolinio taško veiksmingumą, yra apriboti MDSC infiltraciją. Iš tiesų, kasos vėžio, gaubtinės žarnos vėžio ir krūties vėžio modeliuose CXCR2 blokada slopina MDSC prisitraukimą, sukeldama priešnavikinį imunitetą, padidindama T ląstelių skaičių ir padidindama navikų jautrumą antiPD-1 terapijai. 57 Aukščiau pateikti tyrimai aiškiai parodo, kad PD-1/PD-L1 kontrolinio taško blokada gali netiesiogiai paskatinti pasipriešinimą kontroliniam taškui, plečiant ir įdarbinant MDSC. Daugelio solidinių navikų gydymui gali būti naudinga derinti kontrolinio taško terapiją su tikslinėmis strategijomis, siekiant apriboti MDSC chemotaksę.
Tiesioginis reguliavimas
MDSC gali išreikšti ir PD-1, ir PD-L1, o tai gali lemti su MDSC susijusią imunosupresiją, kai yra nukreipta į kontrolinio taško blokadą.58–60 Kaip ir kitų mieloidinių linijų atveju, MDSC ekspresija PD-1 ir PD-L1 yra indukuojamas esant uždegiminėms aplinkybėms.58 Aktyvuotos T ląstelės gali skatinti PD-L1 MDSC ekspresiją per IFN--IFNGR1-STAT1-IRF1 ašį.59 MDSC su didele PD-1/PD-L1 ekspresija rodo aukštą proliferacijos greitį, o tai lemia jų stiprų išplitimą daugelio vėžio formų TME.58 Bendra PD-1 ir PD-L1 ekspresija MDSC rodo, kad tiek anti-PD-1, tiek antiPD-L1 turėtų būti įvertintas dėl jų MDSC pertvarkymo potencialo. Iš tiesų, taikant daugybinės mielomos modelį, bendras gydymas anti-PD-1 ir anti-PD-L1 užkirto kelią MDSC sukeltam vėžiui skatinti labiau nei vienas.60 Priešingai nei vėžys, pvz., melanoma, galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma (HNSCC) rodo, kad po PD-1/PD-L1 blokados sumažėja granulocitinė MDSC infiltracija.61 Neaišku, ar šis modelis apima skirtingus MDSC pritraukimo mechanizmus, ar tiesioginė PD{{40} blokada. }} slopina MDSC proliferaciją. Įrodyta, kad PD-L1 antagonizmas MDSC sumažina imunosupresinę T ląstelių poliarizaciją. Atliekant eksperimentus su kultūra, MDSC gydymas antiPD-L1 padidino T ląstelių proliferaciją ir IFN gamybą, o tai gali būti sumažėjusios IL6 ir IL10 gamybos rezultatas.{48}} Aukščiau aptarti tyrimai pabrėžia niuansų ir sudėtingumą. Kontrolinio taško terapijos poveikis MDSC. PD-1/PD-L1 blokada gali pagerinti rezultatus tiesiogiai panaikindama su MDSC susijusį imunosupresiją ir sinchroniškai didindama atsparumą kontroliniams taškams pasitelkdama MDSC.
Įgimti limfocitai ir PD{0}}/PD-L1 blokada
Naujausi tyrimai parodė, kad įgimti limfocitai yra nauji kontrolinių punktų inhibitorių taikiniai.{0}} Įgimti limfocitai skirstomi į dvi dideles šakas: natūralias žudikas (NK) ir įgimtas limfoidines ląsteles (ILC). ILC toliau skirstomi į ILC1, ILC2, ILC3 ir limfoidinio audinio induktoriaus (LTi) ląsteles.66 NK ląstelės funkcionaliai atspindi CD8+ T ląsteles, nes pasižymi priešnavikiniu citotoksiniu aktyvumu. Palyginimui, ILC pogrupiai yra audiniuose gyvenančios populiacijos, kurių vaidmuo yra panašus į CD4+ T pagalbinių (Th) ląstelių pogrupius. ILC1 gamina IFN, kad kontroliuotų tarpląstelinius patogenus, ILC2 gamina IL-4, IL-5 ir IL-13, skirtus parazitams, o ILC3 išskiria IL-17 ir IL{{16 }} apsisaugoti nuo tarpląstelinių bakterijų ir grybelių.67 LTi ląstelės yra labai svarbios formuojantis antriniams limfoidiniams audiniams.67
NK ląstelės
Kietieji navikai, tokie kaip inkstų ląstelių karcinoma, gali būti stipriai infiltruoti NK ląstelių.66 Šiuos įgimtus limfocitus reguliuoja konstituciškai išreikšti aktyvuojantys ir slopinantys receptoriai, kurie atpažįsta streso sukeltus ligandus ir įvairius konservuotus I klasės ir nekanoninių MHC molekulių motyvus. .68 Yra prieštaringų pranešimų apie tai, ar NK ląstelės išreiškia reikšmingą PD-1 lygį. Kai kurios grupės teigia, kad nei pelės, nei žmogaus NK ląstelės neišreiškia PD-1;69 tačiau kitos grupės pranešė apie PD-1-, išreiškiančias NK ląsteles kelių tipų vėžiui.70 Tikėtina, kad PD-1 yra ekspresuojamas NK ląstelių tam tikromis uždegiminėmis sąlygomis. Naviko sukeltos NK ląstelės padidina PD-1 reguliavimą, kuris, kai dalyvauja PD-L1, slopina NK ląstelių sukeltą priešnavikinį imunitetą. 71 Nauji įrodymai rodo, kad PD-1/PD-L1 blokada padidina NK ląstelių prisitraukimą ir citotoksiškumą prieš daugybines mielomos ląsteles.64 Be to, gydymas anti-PD-1 gali paskatinti NK ląstelių aktyvaciją ir gamybą. IFN-. 72 Siekiant dar labiau apsunkinti reikalus, NK ląstelės gali ekspresuoti PD-L1, o tai sukelia sustiprintą priešnavikinį funkcionalumą, kai yra agonizuotas.73 Tyrimai in vivo rodo, kad antiPD-L1 naudojimas ne tik blokuoja neigiamą PD-1 įsitraukimą į NK ląsteles. suaktyvina PD-L1+ NK ląsteles, todėl sustiprėja naviko atmetimas.73 Nors NK ląstelės greičiausiai yra papildomas PD-1/PD-L1 blokados taikinys, reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti, ar NK ląstelės specifinė PD-1/PD-L1 blokada yra kliniškai reikšminga esant solidiems navikams ir ar yra fiziologinis PD-L1 signalizacijos vaidmuo šiose įgimtose imuninėse ląstelėse.
Įgimtos limfoidinės ląstelės
Kontrolinio taško inhibitoriai taip pat gali pakeisti ILC atsaką esant patologinėms būsenoms, tokioms kaip vėžys.74 Nors didelė PD-1 ekspresija ILC pirmtakuose prarandama diferenciacijos metu, PD-1 lygiai gali būti reguliuojami atsižvelgiant į specifinius audinius. užuominos. PD-1 yra sureguliuotas audiniuose gyvenančių ILC2 plaučių uždegimo kontekste.75 PD1 didelio efektoriaus ILC2 išeikvojimas sumažina uždegimą gripo ir alergenų poveikio metu.75 PD1 ekspresija ILC taip pat yra svarbi priešnavikiniam imunitetui. Į naviką infiltruojantys ILC2 (TILC2) prognozuoja ilgalaikį pacientų, sergančių kasos vėžiu, išgyvenimą.76 TILC2 išreiškia reikšmingą PD-1 lygį, o TILC2 tankis padidina po anti-PD-1 gydymo. 76 Taikant ortotopinį kasos vėžio modelį, TILC2, perkeltos į ILC2-trūkumą turinčius šeimininkus, iš dalies buvo atsakingi už naviko naštos sumažėjimą po anti-PD{28}} gydymo.76 Be ILC2, ILC3 taip pat paveikė kontrolinių punktų terapija. ILC3 išreiškia PD-1 pirminiuose ir metastazavusiuose navikuose65, o ILC3 PD-1/PD-L1 ašis reguliuoja citokinų sekreciją ir imuninę toleranciją.77 Nors tyrimai dar tik pradinėje stadijoje, ILC kontrolinių punktų terapijos metu yra perspektyvi nauja vėžio imunoterapijos sritis.
CTLA{0}} blokados poveikis įgimtoms imuninėms ląstelėms
Nors CTLA-4 ekspresija iš esmės apsiriboja T ląstelių linijomis ir kai kuriomis vėžio formomis, yra daug netiesioginio anti-CTLA-4 terapijos poveikio įgimtiems imuniniams pogrupiams. Anti-CTLA-4 blokada sumažina naviką infiltruojančių MDSC ir protumorigeninių TAM skaičių spontaniškame HNSCC modelyje.78 Be to, pacientams, sergantiems progresavusia melanoma, gydytiems anti-CTLA-4, sumažėja intratumorinių MDSC skaičius. pasikeičia jų tolerogeniniai profiliai.79 Kaip minėta anksčiau, Gubinas ir kiti įrodė kontrolinio taško blokados, įskaitant anti-CTLA{11}} terapiją, gebėjimą pakeisti mieloidinį skyrių.10 Anti-CTLA{14}} terapija. IFN- -priklausomame procese netiesiogiai poliarizuoja TAM į priešnavikinį fenotipą, kuriam būdinga padidėjusi su NF-κB susijusių genų ekspresija.10 Pažymėtina, kad neseniai paskelbta publikacija parodė, kad žmogaus anti-CTLA{{ 20}} iš dalies buvo priskirtas antikūno Fc daliai ir jos afinitetui Fc receptoriams, tokiems kaip CD32a, išreikštas keliais įgimtais pogrupiais.80 Gydymas anti-CTLA-4 lėmė CTLA{{26} sumažėjimą. } ekspresuojančius Tregus, pabrėžiant papildomą įgimtų pogrupių, atsakingų už nuo antikūnų priklausomą nuo ląstelių citotoksiškumą, vaidmenį kontrolinio taško blokados metu.80 Tačiau šis poveikis gali labai priklausyti nuo CTLA-4 nukreipto antikūno IgG klasės. Yra mažiau įrodymų, kad CTLA{31}} tiesiogiai veikia įgimtas imunines linijas. Į naviką infiltruojančių NK ląstelių pogrupiai ekspresuoja CTLA-4 ir CD28, ir nustatyta, kad CTLA-4 blokada slopina NK ląstelių IFN išsiskyrimą, kai auginamos subrendusios DC.81 Apibendrinant, kaip ir anti-PD1/ PD-L1 terapija, anti-CTLA-4 terapija gali sukelti visuotinius navikus infiltruojančių įgimtų imuninių pogrupių pokyčius. Pranešimai apie CTLA-4 ir CD28 ekspresiją į naviką infiltruojančiose NK ląstelėse rodo, kad reikia toliau stengtis įvertinti, ar specifinis anti-CTLA-4 blokados poveikis NK ląstelėms buvo klaidingai priskirtas T ląstelėms. .
cistanche augalą stiprinanti imuninė sistema
Atsirandantys kontrolinių taškų inhibitoriai ir jų poveikis įgimtoms imuninėms ląstelėms
Kontrolinių taškų terapijos, skirtos PD-1/PD-L1 ir CTLA-4, klinikinė sėkmė paskatino didelį susidomėjimą identifikuoti papildomus kartu slopinančius ir kostimuliuojančius receptorius kaip galimus gydymo taikinius. Po PD-1 ir CTLA-4 limfocitų aktyvinimo genas 3 (LAG3) buvo trečiasis kliniškai taikytas slopinantis receptorius.82 Limfoidinėse linijose LAG3 labai ekspresuojamas aktyvuotose T ląstelėse, Treguose ir NK ląstelės.82 Mieloidiniuose pogrupiuose LAG3 randamas plazmacitoidiniuose DC (pDC), kurie yra labai svarbūs stiprinant antivirusinį atsaką,83 ir TAM kai kurioms vėžiui būdingoms sąlygoms, pvz., B ląstelių limfomai.84 Įdomu tai, kad LAG{{ 17}}nulinės pelės turi didesnį makrofagų, granulocitų ir pDC skaičių; taigi receptorius gali vaidinti vaidmenį reguliuojant hematopoezę.83 Tregų populiacija, kartu ekspresuojanti LAG3 ir T-ląstelių imunoglobulino ir mucino domeno turinčią molekulę-3 (TIM3), slopina priešuždegiminį makrofagų aktyvavimą85. kad LAG3 blokada gali sinergizuotis su netiesioginiu anti-PD-1/PD-L1 ir (arba) anti-CTLA-4 terapijos poveikiu, dėl kurio TAM fenotipas perkeliamas į priešnavikinę būseną. Nepaisant žinomo imunosupresinio LAG3 vaidmens T ląstelėse, mieloidinių pogrupių reguliavimo LAG3 tyrimai vis dar yra riboti.
Kaip ir LAG3, T-ląstelių imunoreceptorius su Ig ir ITIM domenais (TIGIT) yra koinhibitorinis receptorius, daugiausia ekspresuojamas T ląstelėse ir NK ląstelėse. TIGIT sąveikauja su įvairiomis į nektiną panašiomis molekulėmis, išreikštomis APC ir įvairiuose vėžiuose, todėl pablogėja T ir NK ląstelių proliferacija ir IFN gamyba.{9}} Įdomu tai, kad MDSC sukeltas NK ląstelių slopinimas gali iš dalies priklausyti nuo TIGIT. kaip anti-TIGIT antikūnas sugebėjo pakeisti NK ląstelių disfunkciją atliekant MDSC bendrų kultūrų eksperimentus.87 Šio atradimo mechanizmas gali būti susijęs su sumažėjusia Arg1 ekspresija MDSC, kaip buvo pranešta apie T ląsteles.88 Kaip ir PD{16 }} nulinės pelės, TIGIT-null pelės sumažino naviko augimą įvairiuose vėžio modeliuose89, o iš šių pelių išskirtos NK ląstelės padidina IFN-y sekreciją, kai jas aktyvuoja tikslinės ląstelės.90 Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti netiesioginį antivirusinį poveikį. -TIGIT blokada mieloidiniams pogrupiams. Skirtingai nuo TIGIT ir LAG3, TIM3 yra plačiai ekspresuojamas ir tiesiogiai reguliuoja tiek įgimtą, tiek adaptyvų imuninės sistemos pogrupius.91 Tiksliau, TIM3 randamas T ląstelėse, NK ląstelėse, makrofaguose, TAM, DC ir putliosiose ląstelėse.91 TIM3 agonizmas mažina uždegiminius signalus abiejose ląstelėse. adaptyvūs ir įgimti ląstelių tipai, todėl yra patrauklus būsimos imunoterapijos taikinys.92 T ląstelėse TIM3 blokada padidina Th1 proliferaciją ir IFN gamybą.93 Naujausi atradimai rodo, kad NK ląstelių citotoksiškumą taip pat susilpnina TIM3 ekspresija, o tai gali vaidina svarbų vaidmenį motinos ir vaisiaus tolerancijai.91 Makrofaguose TIM3 signalizacija slopina uždegimą ir riboja fagocitinį pajėgumą.91 Be to, TIM3 blokada sumažina MDSC prisitraukimą ir lėtina naviko augimą HNSCC modelyje.94 DC linijoje TIM3 yra pirmiausia išreiškiamas CD8+ /CD103+ DC, kurie specializuojasi CD8+ T ląstelių atsakams pradėti kryžminiu būdu.91 TIM3 signalizacijos DC rezultatai yra įvairūs ir gali turėti abu imunosupresinis ir protumorogeninis poveikis. Nuolatinės srovės ląstelių linijos apdorojimas lipopolisacharidu ir TIM3 ligandu galektinu-9 žymiai padidino TNF gamybą.95 Tačiau buvo įrodyta, kad TIM3 slopina uždegimą, trukdydamas įsitraukti į DNR specifinius TLR.96 TIM3 blokada pagerina priešnavikinį poveikį. DC-T ląstelių skerspjūvis, pagerindamas CD103+ DC,91 kryžminį pateikimą ir padidindamas T ląstelių chemoattraktanto CXCL9 DC ekspresiją.97 Įdomu tai, kad fibrosarkomos modelyje DC buvo reikalingi anti-TIM{61 }}padidėjęs chemoterapijos veiksmingumas. Šie rezultatai rodo, kad TIM3 gali slopinti nuolatinės srovės aktyvaciją, antigenų pateikimą ir nuolatinės srovės skersinį pokalbį chemoterapijos sukeltos imunogeninės ląstelės mirties atveju.96 Apskritai, plati TIM3 raiška įgimtuose ir adaptyviuose pogrupiuose ir įrodytas jo vaidmuo šių dviejų sąveikoje. , paryškinkite TIM3 kaip perspektyvų imunoterapinį tikslą. Atsiradus naujiems kartu slopinantiems receptoriams, reikės atidžiai įvertinti, kurie taikiniai sinerguoja su esamais kontrolinių punktų terapijos būdais ir iš esmės sustiprina priešnavikinį imunitetą tiek įgimtose, tiek adaptyviose srityse.
IŠVADOS
Šioje apžvalgoje akcentuoti tyrimai sudaro sudėtingą ryšį tarp kontrolinio punkto blokados ir įgimto imuniteto. Mieloidinės ląstelės ir įgimti limfocitai tiesiogiai ir netiesioginiais mechanizmais prisideda prie kontrolinio taško veiksmingumo ir atsparumo. Iššūkis tyrėjams ir gydytojams yra subalansuoti įvairius, o kartais ir priešingus kontrolinių punktų terapijos efektus, kad jie galėtų protingai panaudoti ir derinti imunoterapiją kovoje su vėžiu. Pakeitus kontrolinio punkto blokados dėmesį nuo „T ląstelių centrizmo“ prie holistiškesnio sudėtingo ir tarpusavyje susieto TME požiūrio, gali atsirasti naujų galimybių išplėsti kontrolinio punkto blokados naudą daugeliui pacientų, kuriems reikia prognozę keičiančios terapijos.
NUORODOS
1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Priešnavikinio imuniteto stiprinimas blokuojant CTLA{1}}. Mokslas 1996;271:1734–6.
2 Wilky BA. Imuninės kontrolės taško inhibitoriai: šiuolaikinės imunoterapijos pagrindai. Immunol Rev 2019; 290:6–23.
3 Nishimura H, Nose M, Hiai H ir kt. Į vilkligę panašių autoimuninių ligų vystymasis sutrikus PD-1 genui, koduojančiam ITIM motyvą pernešantį imunoreceptorių. Imunitetas 1999;11:141–51.
4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. PD-1 kelias yra terapinis taikinys, skirtas įveikti imuninius pabėgimo mechanizmus sergant vėžiu. Ekspertų nuomonė apie taikinius 2014; 11:1–14.
5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G ir kt. Koinhibitoriniai vėžio imunoterapijos būdai. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.
6 Krummel MF, Allison JP. Ctla-4 įsitraukimas slopina IL-2 kaupimąsi ir ląstelių ciklo progresavimą, kai aktyvuojamos ramybės būsenos T ląstelės. J Exp Med 1996;183:2533–40.
7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN ir kt. CTLA-4 praradimas sukelia didžiulę limfoproliferaciją ir mirtiną daugelio organų audinių sunaikinimą, atskleidžiantį kritinį neigiamą CTLA-4 reguliavimo vaidmenį. Imunitetas 1995;3:541–7.
8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-ląstelių makrofagų funkcijos reguliavimas. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.
9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C ir kt. Th1 CD4+ T ląstelių vystymasis per IL-12, kurį gamina Listeria sukelta makrofaga. Mokslas 1993;260:547–9.
10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP ir kt. Didelės apimties analizė apibūdina mieloidinio ir limfoidinio skyriaus remodeliavimą sėkmingo imuninio patikrinimo taško vėžio gydymo metu. Cell 2018;175:1443.
11 Rudd CE. Nauja vėžio imunoterapijos perspektyva: PD-1 mieloidinėse ląstelėse užima svarbiausią vietą organizuojant imuninės kontrolės taško blokadą. Mokslas Imunologija 2020;5:eaaz8128.
12 Wang F, Li B, Wei Y ir kt. Iš auglio gautos egzosomos sukelia PD1+ makrofagų populiaciją sergant žmogaus skrandžio vėžiu, o tai skatina ligos progresavimą. Onkogenezė 2018;7:41.
13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW ir kt. Pd-1 ekspresija su naviku susijusių makrofagų slopina fagocitozę ir naviko imunitetą. Gamta 2017;545:495–9.
14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J ir kt. Anti-Pd-1 terapija nukreipia makrofagus iš M2 į M1 fenotipą, sukeldama plaučių metastazių regresiją. Cancer Med 2018; 7: 2654–64.
15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Tikslinis PD-1 ištrynimas mieloidinėse ląstelėse sukelia priešnavikinį imunitetą 2020;5.
16 Chen W, Wang J, Jia L ir kt. Užprogramuoto ląstelių žūties{1}} kelio susilpnėjimas padidina zimozano sukeltą makrofagų M1 poliarizaciją. Cell Death Dis 2016; 7:e2115.
17 Huang X, Venet F, Wang YL ir kt. Pd-1 ekspresija makrofagais vaidina patologinį vaidmenį keičiant mikrobų klirensą ir įgimtą uždegiminį atsaką į sepsį. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.
18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A ir kt. Kombinuota IL6 ir PD-1/PD-L1 signalizacijos blokada panaikina abipusį jų imunosupresinio poveikio auglio mikroaplinkoje reguliavimą. Cancer Res 2018;78:5011–22.
19 Kaplanov I, Carmi Y. Blokuojant IL-1, imunosupresija sustabdoma sergant pelių krūties vėžiu ir sinergizuojama su anti-PD-1 navikui panaikinti, 2019; 116:1361–9.
20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M ir kt. PD-1/PD-L1 ašis prisideda prie monocitų imuninės metabolinės disfunkcijos sergant lėtine limfocitine leukemija. Leukemija 2017;31:470–8.
21 Yao A, Liu F, Chen K ir kt. Užprogramuotas mirties 1 trūkumas sukelia makrofagų / mikroglių poliarizaciją iki M1 fenotipo po pelių nugaros smegenų pažeidimo. Neurotherapeutics 2014;11:636–50.
22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL ir kt. Imuno-PET identifikuoja mieloidinį skyrių kaip pagrindinį veiksnį, lemiantį priešnavikinį atsaką pagal PD-1 blokadą, 2019; 116:16971–80.
23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD ir kt. Įrodymai, patvirtinantys PD-1:PD-L1 kelio vaidmenį su ŽPV susijusios galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos imuniniam atsparumui. Cancer Res 2013;73:1733–41.
24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH ir kt. Pd-1 blokada sukelia atsaką slopindama adaptyvųjį imuninį atsparumą. Gamta 2014;515:568–71.
25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R ir kt. Anti-PD-L1 gydymas lemia funkcinį makrofagų skyriaus pertvarkymą. Cancer Res 2019; 79: 1493–506.
26 Diskin B, Adam S, Cassini MF ir kt. Pd-L1 įsitraukimas į T ląsteles skatina savarankišką toleranciją ir kaimyninių makrofagų bei efektorių T ląstelių slopinimą sergant vėžiu 2020; 21:442–54.
27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinikinė PD1 ir VVG3 blokada – galimi veikimo mechanizmai. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.
28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA ir kt. Pd-L1 ekspresija piktybinėse ląstelėse nėra būtina kontrolės taško gydymo sąlyga. Onkoimunologija 2017; 6:e1294299.
29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR ir kt. PD-1, PD-1 ligandų ir kitų naviko imuninės mikroaplinkos ypatybių susiejimas su atsaku į gydymą anti-PD-1. Clinical Cancer Research 2014;20:5064–74.
30 Tang H, Liang Y, Anders RA ir kt. Pd-L1 ant ląstelių šeimininkų yra būtinas PD-L1 blokados sukeltam naviko regresijai. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.
31 Cheng Y, Li H, Deng Y ir kt. Su vėžiu susiję fibroblastai indukuoja PDL1+ neutrofilus per IL6-STAT3 kelią, kuris skatina imuninės sistemos slopinimą sergant kepenų ląstelių karcinoma. Cell Death Dis 2018;9:422.
32 Lau J, Cheung J, Navarro A ir kt. Norint slopinti pelių priešnavikinį imunitetą, reikia naviko ir šeimininko ląstelės PD-L1. Nat Commun 2017;8:14572.
33 Hartley GP, Chow L. Programuota ląstelių mirties ligando 1 (PD-L1) signalizacija reguliuoja makrofagų proliferaciją ir aktyvaciją, 2018; 6:1260–73.
34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN ir kt. Pd-L1 jungiasi su B7-1 tik cis tame pačiame ląstelės paviršiuje. vėžio imunologijos tyrimai 2018;6:921–9.
35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF ir kt. PD-1 ir PD-L1 blokados derinys skatina ilgalaikį neoantigenui specifinių T ląstelių sukeltą imunitetą sergant kasos latakų adenokarcinoma. Cell Rep 2019;28:2140–55.
36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F ir kt. IFN – ginkluoja žmogaus dendritines ląsteles, kad atliktų kelias efektorines funkcijas. J Immunol 2008; 180:1471–81.
37 He T, Tang C, Xu S ir kt. Gama interferonas stimuliuoja dendritinių ląstelių linijos DC2.4 ląstelių brendimą, sukeldamas veiksmingą citotoksinį T ląstelių atsaką ir priešnavikinį imunitetą. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.
38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH ir kt. Sėkmingai anti-PD-1 vėžio imunoterapijai reikalingas T-T-ląstelių ir dendritinių ląstelių skersinis pokalbis, apimantis citokinus IFN- ir IL-12. Imunitetas 2018;49:1148–61.
39 Lim TS, Chew V, Sieow JL ir kt. PD-1 ekspresija dendritinėse ląstelėse slopina CD8 + T ląstelių funkciją ir priešnavikinį imunitetą. Onkoimunologija 2016; 5:e1085146.
40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD ir kt. Į naviką įsiskverbiantis programuotas mirties receptorius-1 + Dendritinės ląstelės tarpininkauja imuniniam slopinimui sergant kiaušidžių vėžiu. Imunologijos žurnalas 2011; 186: 6905–13.
41 Park SJ, Namkoong H, Doh J ir kt. Neigiamas indukuojamo PD-1 vaidmuo aktyvuotų dendritinių ląstelių išlikimui. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.
42 Yao S, Wang S, Zhu Y ir kt. Pd-1 dendritinėse ląstelėse slopina įgimtą imunitetą nuo bakterinės infekcijos. Kraujas 2009;113:5811–8.
43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J ir kt. Pd-1 slopina kiaušidžių navikus infiltruojančių dendritinių ląstelių funkciją, inaktyvuodamas NF-κB. Cancer Res 2016;76:239–50.
44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M ir kt. Nuspėjamas atsako į anti-PD-L1 antikūną MPDL3280A koreliacijos vėžiu sergantiems pacientams. Gamta 2014;515:563–7.
45 Mayoux M, Roller A, Pulko V ir kt. Dendritinės ląstelės diktuoja atsaką į PD-L1 blokados vėžio imunoterapiją 2020; 12.
46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E ir kt. PDL1 ekspresija plazmoje ir dendritinėse ląstelėse mielomos kaulų čiulpuose rodo tikslinės anti-PD1-PDL1 terapijos naudą. PLoS One 2015;10:e0139867.
47 Yogev N, Frommer F, Lukas D ir kt. Dendritinės ląstelės pagerina CNS autoimunitetą, kontroliuodamos PD-1 receptorių+ reguliuojančių T ląstelių homeostazę. Imunitetas 2012;37:264–75.
48 SA O, DC W, Cheung J ir kt. Pd-L1 ekspresija dendritinėmis ląstelėmis yra pagrindinis T-ląstelių imuniteto reguliatorius sergant vėžiu. Gamtos vėžys 2020; 1: 681–91.
49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z ir kt. Pd-L1 ant dendritinių ląstelių susilpnina T ląstelių aktyvaciją ir reguliuoja atsaką į imuninės kontrolės taško blokadą. Nat Commun 2020;11:4835.
50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB ir kt. Užprogramuotas mirties-1 ligandas 1 specifiškai sąveikauja su B7-1 kostimuliuojančia molekule, kad slopintų T ląstelių atsaką. Imunitetas 2007;27:111–22.
51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritinės ląstelės ir vėžio imunoterapija. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.
52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Koordinuotas mieloidinių ląstelių reguliavimas augliais. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.
53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R ir kt. I/II fazės metastazavusios melanomos pacientų, gydytų nivolumabu, kurių progresavimas po ipilimumabo, tyrimas. Cancer Imunology Research 2016;4:345–53.
54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC ir kt. Augliui būdingas PD-L1 / NLRP3 uždegiminis signalizacijos kelias skatina atsparumą anti-PD-1 imunoterapijai. Klinikinių tyrimų žurnalas, 2020; 130:2570–86.
55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J ir kt. Pd-1 blokada plečia intratumorines atminties T ląsteles. Cancer Imunology Research 2016;4:194–203.
56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. T ląstelių sukeltas CSF1 skatina melanomos atsparumą PD1 blokadai 2018;10.
57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG ir kt. Cxcr2 slopinimas labai slopina metastazes ir padidina imunoterapiją sergant kasos latakų adenokarcinoma. Cancer Cell 2016;29:832–45.
58 Nam S, Lee A, Lim J ir kt. PD-1 baltymo ekspresijos ir reguliavimo ant mieloidinių supresorių ląstelių (MDSC) paviršiaus analizė. Biomol Ther 2019; 27:63–70.
59 Lu C, Redd PS, Lee JR ir kt. PD-L1 ekspresijos profiliai ir reguliavimas naviko sukeltose mieloidinėse slopinančiose ląstelėse. Onkoimunologija 2016; 5:e1247135.
60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB ir kt. Lenalidomidas sustiprina imuninį kontrolinį tašką Blokados sukeltas imuninis atsakas sergant daugybine mieloma. Clinical Cancer Research 2015;21:4607–18.
61 GT Y, LL B, Huang CF ir kt. Pd-1 blokada susilpnina imunosupresines mieloidines ląsteles dėl CD47/SIRPalpha ašies slopinimo sergant ŽPV neigiama galvos ir kaklo plokščiųjų ląstelių karcinoma. Oncotarget 2015;6:42067–80.
62 Noman MZ, Desantis G, Janji B ir kt. Pd-L1 yra naujas tiesioginis HIF-1 taikinys ir jo blokada, kai suaktyvėja hipoksija, MDSC sukelta T ląstelių aktyvacija. Eksperimentinės medicinos žurnalas 2014; 211:781–90.
63 Ballbach M, Dannert A, Singh A ir kt. Kontrolinių taškų molekulių ekspresija mieloidinėse slopinančiose ląstelėse. Immunol Lett 2017;192:1–6.
64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A ir kt. PD-1/PD-L1 ašis moduliuoja natūralių ląstelių žudikų ir daugybinės mielomos efektą: terapinis CT-011, naujo monokloninio anti-PD-1 antikūno, taikinys. Kraujas 2010;116:2286–94.
65 Tumino N, Martini S, Munari E ir kt. Įgimtų limfoidinių ląstelių buvimas pirminių ir metastazavusių navikų pleuros ertmėse: funkcinė analizė ir PD-1 receptoriaus ekspresija 2019; 145:1660–8.
66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC ir kt. Tikslinės terapijos: paciento NK ląstelių sukeliamo naviko imuninio stebėjimo draugai ar priešai? Vėžiai 2020; 12:774.
