Pažengusios inkstų ląstelių karcinomos gydymo galimybių peržiūra: ar vis dar yra vietos tirozino kinazės inhibitorių (TKI) monoterapijai

SANTRAUKA

Inkstų ląstelių karcinoma (RCC) apima labai nevienalytę inkstų navikų grupę, pagrįstą skirtingais genetiniais ir epigenetiniais mechanizmais ir molekuliniais keliais. Todėl pacientų atsakas į gydymą labai skiriasi, o tai dar labiau apsunkina ir taip sudėtingą gydymo sprendimų procesą. Pastarasis dešimtmetis atnešė precedento neturintį pokytį medicinos požiūriu į pažengusią arba metastazavusią RCC; Tiesą sakant, imunoterapijos deriniai žymiai pakeitė šių pacientų terapinį arsenalą ir klinikinius rezultatus. Tarptautiniai gairių komitetai greitai priėmė šias strategijas kaip naujus priežiūros standartus. Tačiau šis padidintas veiksmingumas yra toleravimo sąskaita, o tai daro neigiamą poveikį pacientų gyvenimo kokybei. Be to, pagrindinių klinikinių tyrimų pogrupių ir post hoc analizės parodė, kad ne visi pacientai gauna vienodą naudą iš šių naujoviškų metodų. Šiame kontekste inkstų vėžio ekspertų grupė susitiko ir aptarė šios srities naujausius pasiekimus, ypač pabrėždama monoterapijos su antiangiogenezės tirozino kinazės inhibitoriumi (TKI) tinkamumą tam tikriems pacientų pogrupiams gydyti. su RCC. Šiame straipsnyje apžvelgiamos pagrindinės temos, kurios buvo laikomos svarbiomis šiai diskusijai, ir nustatomas pacientų, kuriems TKI monoterapija išlieka tinkama alternatyva, profilis, vengiant pernelyg didelio gydymo ir nereikalingo su gydymu susijusio toksiškumo.

Raktažodžiai

pažengusi arba metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (mRCC); Imuninės kontrolės taško inhibitorius (ICI); Monoterapija; Tirozino kinazės inhibitorius (TKI).

Spustelėkite čia, kad sužinotumėte, kas yra Cistanche

ĮVADAS

Inkstų ląstelių karcinoma (RCC) yra nevienalytė piktybinių navikų grupė, kuri sudaro 2 procentus pasaulio vėžio diagnozių ir mirčių [1]. Susijęs su keliais rizikos veiksniais, būdingais vadinamosioms šiuolaikinėms visuomenėms, RCC dažnis sparčiai didėja išsivysčiusiame pasaulyje ir šiuo metu yra septintas pagal dažnumą navikas šiuose regionuose [1, 2]. Pažymėtina, kad RCC mirtingumas yra didžiausias tarp urologinių navikų; kadangi bendras 5-metų išgyvenamumas yra 76 proc., pacientų, sergančių IV stadijos liga, ši vertė smarkiai sumažėja iki 12 proc. [1]. Be to, maždaug 30 procentų pacientų, kuriems naujai diagnozuota RCC, turi metastazavusią ligą, o 20–50 procentų pacientų, gydytų dėl lokalizuotos ligos, ilgainiui atsinaujins ir pereis į metastazavimo stadiją [1, 3]. Svarbu tai, kad adjuvantinės terapinės alternatyvos šiai aplinkai Europoje dar turi būti patvirtintos.

RCC dažnis ir mirtingumas labai skiriasi priklausomai nuo jo potipio; Tiesą sakant, RCC sudaro nepriklausomų histologinių subjektų grupė, kuriai būdingi išskirtiniai genetiniai ir epigenetiniai pokyčiai bei molekuliniai keliai, todėl jie reaguoja į sisteminę terapiją [4, 5]. Dažniausias RCC potipis yra skaidrios ląstelės, kurios sudaro 70–75 procentus visų atvejų. Genetiniu požiūriu šiam potipiui būdingas trumposios 3 chromosomos rankos, koduojančios naviko slopinimo geną VHL (von Hippel-Lindau), praradimas [4, 6, 7]. Kitos RCC formos paprastai sugrupuojamos pagal bendrą terminą: neaiškių ląstelių potipiai. Tarp jų papiliarinis variantas turi didžiausią paplitimą, kuris sudaro 15 procentų visų inkstų vėžio atvejų [4, 6, 8]. Chromofobinis RCC, kuris pasireiškia 5–10 procentų visų atvejų, paprastai yra neaktyvus, nors jį ypač sunku gydyti, kai jis metastazavo [4, 6, 7]. Surinkimo latakų karcinoma ir inkstų meduliarinė karcinoma sudaro mažiau nei 5 procentus visų RCC atvejų. Šie reti potipiai dažnai yra agresyvūs ir paprastai yra atsparūs daugumai iki šiol turimų sisteminės terapijos galimybių [6, 7]. Galiausiai apie 5 procentai visų RCC atvejų turi sarkomatoidinių požymių; Sarkomatoidinis RCC paprastai yra simptominis ir labai agresyvus, o jo rezultatai paprastai būna prastesni nei ne sarkomatoidiniai atvejai [9, 10].

Žinoma, kad net tarp aiškaus ląstelių potipio pažengęs arba metastazavęs RCC (mRCC) yra labai nevienalytis klinikinio progresavimo ir gydymo rezultatų požiūriu. Dėl šios priežasties buvo sukurti keli prognostiniai rizikos modeliai, iš kurių du dažniausiai naudojami yra Memorial Sloan Kettering vėžio centro modelis (MSKCC) ir tarptautinis mRCC duomenų bazės konsorciumo modelis (IMDC). MSKCC modelis buvo pagrįstas retrospektyvia 463 pacientų, sergančių mRCC, gydytų interferonu-a, analize, kuriems autoriai sugebėjo nustatyti penkis rizikos veiksnius: žemą Karnofsky veiklos būklę (mažiau nei 80 proc.), aukštą serumo laktato dehidrogenazę (daugiau nei 1,5). kartų viršija viršutinę normos ribą), mažas hemoglobino kiekis (žemiau apatinės normos ribos), didelis koreguotas kalcio kiekis serume (daugiau kaip 10 mg/dL) ir trumpas laikotarpis nuo pirminės diagnozės nustatymo iki sisteminio gydymo pradžios (mažiau nei 1 metai) [11] ]. Tada pacientai buvo suskirstyti į tris kategorijas pagal esamų rizikos veiksnių skaičių: rizikos veiksnių neturintys buvo klasifikuojami kaip palanki rizika; turintys vieną ar du rizikos veiksnius, buvo priskirti prie tarpinės rizikos; o turintys tris ar daugiau rizikos veiksnių buvo priskirti prie prastos rizikos. Atitinkamai, vidutinis bendras išgyvenamumas (OS) kiekvienoje iš šių grupių buvo atitinkamai 30, 14 ir 5 mėnesiai [11]. IMDC buvo sukurtas po kelerių metų, remiantis retrospektyvia 645 pacientų, sergančių mRCC, gydytų į naviko kraujagysles nukreipta terapija, analize. IMDC autoriai išlaikė keturis MSKCC rizikos veiksnius – žemą Karnofsky veiklos būklę (mažiau nei 80 proc.), didelį koreguotą kalcio kiekį serume (virš viršutinės normos ribos), žemą hemoglobino kiekį (žemiau apatinės normos ribos) ir trumpą laikotarpį tarp pradinių diagnozė ir sisteminio gydymo pradžia (mažiau nei 1 metai) ir padidėjęs neutrofilų bei trombocitų skaičius (virš viršutinės normos ribos) [12]. Po 2 metų 75 procentai palankios rizikos pacientų buvo gyvi, taip pat 53 procentai vidutinės rizikos pacientų ir 7 procentai mažos rizikos pacientų [12]. Vėliau buvo atlikti keli šių modelių koregavimai, siekiant patvirtinti juos gelbėjimo sąlygomis [13, 14] arba įtraukti kitus svarbius veiksnius, tokius kaip metastazių vieta [15]. Vis dėlto, nepaisant kelių pripažintų apribojimų, klasikinė šių prognostinių modelių versija išlieka plačiai naudojama tiek klinikiniuose tyrimuose, tiek įprastinės klinikinės praktikos metu.

Išplėstinės arba mRCC valdymas per pastaruosius 30 metų labai pasikeitė. Iš pradžių pagrįsta nespecifiniu imuniniu metodu (didelių dozių interleukinas-2 [IL-2] ir interferonas-a), ši strategija buvo sukurta siekiant nukreipti į naviko kraujagysles, tarpląstelinius onkogeninius kelius ir imuninę sistemą. signalizacijos kaskada. Nauji agentai, įtraukti į mRCC terapinį ginkluotę, apima kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF) nukreiptas molekules, rapamicino (mTOR) mechanizmo taikinio inhibitorius ir naujus imuninio kontrolinio taško inhibitorius (ICI) [3, 6]. Neseniai tarptautinės gairės pasiūlė dviejų iš šių agentų derinį (ICI/ICI arba ICI/VEGF nukreiptą agentą) kaip geriausią strategiją aiškių ląstelių mRCC valdyti [16–18]. Tačiau, nepaisant neabejotinos šių derinių strategijų naudos, kuri buvo įrodyta keliuose klinikiniuose tyrimuose, jos taip pat rodo didesnį toksiškumą, lyginant su monoterapija, turinčios nuspėjamą neigiamą poveikį paciento gyvenimo kokybei (QoL) ir greičiausiai apriboja tolesnių gydymo būdų pasirinkimą. terapinės linijos. Nors tai gali atsirasti dėl specifinio anti-VEGF tirozino kinazės inhibitoriaus (TKI) (pvz., pazopanibo ar sunitinibo) naudotų, reikia atidžiai apsvarstyti galimą didelį toksiškumo laipsnį esant metastazavusioms aplinkybėms. Tačiau ar kombinuotas gydymas visada yra pats protingiausias mRCC gydymo būdas, dar reikia atsakyti. Kadangi bet kokio gydymo veiksmingumas yra pagrindinis veiksnys priimant terapinius sprendimus, taip pat reikėtų atidžiai apsvarstyti galimybę išvengti per didelio gydymo ir nereikalingo toksiškumo. Atsižvelgiant į tai, Portugalijos ekspertų grupė dalyvavo virtualiuose susitikimuose, vykusiuose 2021 m. vasario–balandžio mėn., kurių tikslas buvo peržiūrėti klinikinius įrodymus, susijusius su pirminiu mRCC gydymu, taip pat pacientų, kuriems skirta TKI monoterapija, profilį. vis dar yra geriausia terapija. Toliau apžvelgiamos temos, kurios laikomos svarbiomis šiai diskusijai, kaip ir pagrindinės šios ekspertų grupės išvados. Šis straipsnis yra pagrįstas anksčiau atliktais tyrimais ir jame nėra jokių naujų tyrimų su žmonėmis ar gyvūnais, kuriuos atliko nė vienas iš autorių.

Žolė Cistanche

TERAPINIS MRCC kraštovaizdis

Pirmieji vaistai, patvirtinti gydyti mRCC, buvo interferonas a ir didelės dozės IL-2. Tačiau nepaisant to, kad ribotam pacientų skaičiui sukėlė labai ilgalaikį atsaką, šių vaistų veiksmingumas buvo labai mažas (pranešta, kad interferono atsako dažnis buvo 12 proc., o IL{5}} – 15 proc.), o jų toksiškumas buvo gana didelis. (ypač IL-2) [5, 6, 19]. Vėliau jie buvo pakeisti tiksliniais metodais, nukreiptais į naviko kraujagyslių endotelį (vaistai nuo VEGF), arba į naviko onkogeninius kelius (mTOR inhibitoriai). Anti-VEGF vaistai apima per burną prieinamus TKI, nukreiptus į patį cirkuliuojantį VEGF arba jo receptorius (aksitinibą, kabozantinibą, lenvatinibą, pazopanibą, sorafenibą, sunitinibą ir tivozanibą), taip pat į veną leidžiamą anti-VEGF antikūną (bevacizumabą kartu su interferonu alfa{{). 13}}a), o mTOR inhibitoriai yra temsirolimuzas ir everolimuzas [6, 19]. Visi šie agentai parodė, kad išgyvenamumas be progresavimo (PFS) yra pranašesnis už esamas alternatyvas, ir jie buvo plačiai apžvelgti kitur [20–22].

Pastaruoju metu atgijo susidomėjimas imunoterapija, skirta gydyti pacientus, sergančius mRCC; Priešingai nei pradinis nespecifinis požiūris, naujausios imunoterapija pagrįstos strategijos sėkmingai nukreiptos į tam tikrus imuninės sistemos kontrolinius taškus, susijusius su periferine tolerancija. Nivolumabas, antikūnas prieš užprogramuotą ląstelių mirtį 1 (PD-1), selektyviai blokuojantis PD-1 ir jo ligando (PD-L1) sąveiką, buvo pirmasis ICI, patvirtintas šiuo nustatymu. Palyginti su everolimuzu anksčiau gydytiems pacientams, nustatyta, kad nivolumabas reikšmingai pailgina OS (25.0 palyginti su 19,6 mėn.; rizikos santykis [HR] 0,73; 98,5 procentų pasikliautinasis intervalas (PI) {{ 16}}.57–0.93; p {{20}}.002) ir pasiekti didesnį objektyvaus atsako rodiklį (ORR 25 proc., palyginti su 5 proc. ; šansų santykis [OR] 5,98 95 procentų PI 3,68–9,72; p ＜0,001) [23].

Galiausiai mRCC terapiniame ginkluote įvyko didelis paradigmos pokytis, nes buvo įvesti dviejų agentų deriniai ir daugeliu atvejų jie pakeitė TKI monoterapijos strategiją kaip priežiūros standartą (SOC). Vienas iš šių derinių apima suderintus dviejų ICI veiksmus: nivolumabas? ipilimumabas (anti-CTL4 [citotoksinis T-limfocitais susijęs baltymas 4] antikūnas) [24–26]. Vis dėlto daugumą šių dvigubų gydymo būdų sudaro ICI derinys su VEGF nukreiptu vaistu: avelumabu. aksitinibas [27], atezolizumabas? bevacizumabas [28], pembrolizumabas? lenvatinibas [29], pembrolizumabas? aksitinibas [30, 31] ir nivolumabas? kabozantinibas [32]. Šios strategijos loginis pagrindas yra dviejų pagrindinių RCC naviko bruožų – angiogenezės ir imunogeninio reguliavimo – ataka. Iš tiesų, aktyvindamos imuninę sistemą ir slopindamos kraujagyslių signalizaciją naviko mikroaplinkoje, šios derinimo strategijos teoriškai turėtų įveikti kiekvieno vaisto apribojimus atskirai, o tai sukeltų ilgalaikį imunoterapijos sukeltą atsaką, palaikomą veiksmingai moduliuojant naviko mikroaplinką. 33, 34].

1. Tarptautinės gairės, rekomenduojamos gydymo strategijos

Atsižvelgiant į šį sparčiai besikeičiantį terapinį kraštovaizdį, tarptautinės gairės buvo pritaikytos atsižvelgiant į naujus gydymo derinius. Kai kurie iš šių derinių yra perspektyvūs, bet dar nerekomenduojami, nes nesugebėjo parodyti reikšmingo OS signalo (pvz., avelumabas – aksitinibas ir aksitinibas – atezolizumabas). Tačiau kiti deriniai jau buvo laikomi naujais SOC mRCC. Tiesą sakant, 2021 m. rugsėjo mėn. paskelbtame atnaujinime Europos medicinos onkologijos draugija (ESMO) rekomenduoja naudoti pembrolizumabą. lenvatinibas, pembrolizumabas? aksitinibas ar kabozantinibas? nivolumabas kaip pirmos eilės gydymas visiems pacientams, sergantiems aiškia ląstelių mRCC, nepriklausomai nuo jų IMDC rizikos grupės (visos rekomendacijos, I, A lygis; ESMO-MCBS v1.1, 4 balas) [16]. Pacientams, kuriems yra palanki IMDC rizikos prognozė, sunitinibas arba pazopanibas yra galimos PD-1 inhibitorių derinio gydymo alternatyva, nes PD-1 inhibitorių deriniai nėra akivaizdaus pranašumo prieš sunitinibą. pacientų, ir panašus sunitinibo ir pazopanibo veiksmingumas COMPARZ tyrime [35] (I, B lygis) [16].

Pembrolizumabo deriniai? aksitinibas, kabozantinibas? nivolumabas ir pembrolizumabas? Lenvatinibas taip pat rekomenduojamas kaip pirmenybė teikiama pirmenybei visiems pacientams, sergantiems RCC, remiantis naujausiomis Nacionalinio visuotinio vėžio tinklo gairių atnaujinimu (1 kategorija yra įrodymų lygis) [18]. Be to, nivolumabas? ipilimumabas taip pat laikomas pirmenybiniu pasirinkimu gydant prastos ar vidutinės rizikos pacientus, kurių ląstelių mRCC yra aiški. Tačiau pagal šią organizaciją kabozantinibo monoterapija taip pat pripažįstama kaip lengvatinis gydymas prastos / vidutinės rizikos pacientams, turintis 2A įrodymų lygį [18].

Galiausiai 2021 m. atnaujintos Europos urologijos asociacijos (EAU) gairės taip pat suteikia imuninės sistemos deriniams pagrindinį vaidmenį gydant aiškią ląstelių mRCC, rekomenduojant pembrolizumabą. aksitinibas, nivolumabas? kabozantinibas ar pembrolizumabas? lenvatinibą kaip SOC visiems pacientams, kuriems yra aiški ląstelių mRCC, ir nivolumabą? ipilimumabo derinys prastos / vidutinės rizikos pacientams (visiems 1b įrodymų lygis) [17]. Kaip ir ESMO gairėse, TKI monoterapija yra nulemta alternatyviu pasirinkimu pacientams, kurie negali gauti arba netoleruoja ICI.

Cistanche milteliai

2. Šiuo metu rekomenduojami kombinuoti gydymo būdai: veiksmingumo ir saugumo profilis

Šiame skyriuje apžvelgiame pagrindinius iki šiol turimus įrodymus apie derinių naudojimą aiškių ląstelių mRCC gydymui. Mes sutelkiame dėmesį į nivolumabą. ipilimumabas, pembrolizumabas? aksitinibas, nivolumabas? kabozantinibas ir pembrolizumabas? lenvatinibą, kuriuos rekomenduoja trys anksčiau minėtos organizacijos [16–18], ir yra tos, kurios turi daugiausiai sukauptų įrodymų.

Pagrindinis tyrimas, dėl kurio buvo patvirtintas ir vėliau rekomenduotas nivolumabas? ipilimumabas buvo CheckMate{{0}} [24–26]. Šio 3 fazės klinikinio tyrimo autoriai išanalizavo 1096 pacientų, kuriems anksčiau nebuvo gydyta skaidrių ląstelių mRCC ir kurie buvo atsitiktinės atrankos būdu gauti 3 mg/kg nivolumabo, rezultatus ir saugumo profilį. ipilimumabas 1 mg/kg kas 3 savaites keturiomis dozėmis, po to nivolumabas 3 mg/kg kas 2 savaites arba 50 mg sunitinibas vieną kartą per parą 6-savaičių ciklais (4 savaites, 2 savaites pertrauka) ) [24–26]. Pagrindiniai šio tyrimo rezultatai buvo OS, ORR ir PFS IMDC apibrėžtiems vidutinės / menkos rizikos pacientams, kurie sudarė maždaug 77 procentus visų ketinamų gydyti (ITT) populiacijos. Naujausi duomenys atitinka 55 mėnesių stebėjimo medianą ir rodo nivolumabo pranašumą. ipilimumabas, palyginti su sunitinibu, vidutinės/mažos rizikos grupėje: iš tikrųjų eksperimentinės grupės pacientų mirties rizika buvo 35 proc. mažesnė nei kontrolinės grupės pacientų (HR {{40}} 0,65; 95 procentų PI 0,54–0,78) [26]. Be to, nepaisant to, kad nauda buvo pavėluota, nivolumabo PFS taip pat buvo žymiai ilgesnis. ipilimumabu gydytiems pacientams, kurių 4-metų tikimybė yra 32,7 proc., palyginti su 12,3 proc. (HR 0,74; 95 proc. PI {{60}},62–0,88). Galiausiai, ORR buvo didesnis tarp eksperimentinės grupės pacientų (41,9 proc., palyginti su 26,8 proc., p ＜0,0001), taip pat pacientų, kuriems pavyko pasiekti visišką atsaką, dalis (10,4 proc. prieš 1,4 proc.) ir atsako trukmė (HR 0,45). 95 procentų PI 0,31–0,65) [26].

Pembrolizumabas? aksitinibo derinys buvo nagrinėjamas KEYNOTE{{0}} tyrime, kuriame dalyvavo 861 anksčiau negydyti pacientai, kurių ląstelių mRCC buvo aiški [3{{20}}, 31] . Šie pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 200 mg pembrolizumabo dozę kartą per 3 savaites. 5 mg aksitinibo du kartus per parą arba 50 mg sunitinibo vieną kartą per parą 6-savaičių ciklais (4 savaitės, 2 savaitės pertrauka) [30, 31]. OS ir PFS buvo pagrindinės vertinamosios baigtys, o abiejų rezultatai patvirtino kombinuoto gydymo pranašumą, palyginti su sunitinibu. Vidutinis stebėjimo laikotarpis – 30,6 mėn., ŠSD OS buvo 0,68 (95 proc. PI 0,55–0,85; p=0,0003), o PFS ŠSD buvo 0,71 (95). procentų PI 0,60–0,84; p \ 0,0001) [31]. ORR pembrolizumaboje? aksitinibu gydytų pacientų skaičius buvo žymiai didesnis nei sunitinibu gydytų pacientų (60 proc., palyginti su 40 proc.; p \0,0001), taip pat pacientų, kuriems buvo visiškas atsakas, procentas (9 proc. prieš 3 proc.) ir atsako trukmės mediana (23,5). palyginti su 15,9 mėnesio) [31].

CheckMate{{0}}ER buvo 3 fazės klinikinis tyrimas, kurio metu buvo nagrinėjamas nivolumabo veiksmingumas ir toksiškumas. kabozantinibo derinys [32]. Trumpai tariant, 651 pacientas, anksčiau negydytas skaidrių ląstelių mRCC, buvo atsitiktinai suskirstytas į 240 mg nivolumabo kas 2 savaites. kabozantinibo 40 mg vieną kartą per parą arba sunitinibo 50 mg vieną kartą per parą 6-savaičių ciklais (4 savaites veikia, 2 savaites pertrauka) [32]. Po 18,1 mėnesio stebėjimo medianos buvo pasiekta pirminė vertinamoji baigtis (PFS), o eksperimentinės grupės pacientų PFS mediana buvo 16,6 mėnesio, o kontrolinės grupės – 8,3 mėnesio (HR 0.51; 95). procentų PI 0.41–0.64; p \0.001). Taip pat buvo reikšmingas skirtumas OS: mirties rizika vartojant nivolumabą? kabozantinibu gydytų pacientų buvo 40 procentų mažesni nei sunitinibu gydytų pacientų (HR 0,60; 98,89 proc. PI, 0,40–0,89; p=0,001). Atitinkamai, tiriamosios grupės pacientų ORR buvo didesnis nei kontrolinės grupės pacientų (55,7 proc. palyginti su 27,1 proc.; p \ 0,001), kaip ir visiško atsako dažnis (8,0 proc. prieš 4,6 proc.) ir trukmės mediana. atsako (20,2 prieš 11,5 mėnesio) [32].

Pembrolizumabas? Lapatinibo derinys buvo įvertintas CLEAR tyrime, kuriame dalyvavo 1069 pacientai, kuriems anksčiau nebuvo gydyta skaidrių ląstelių mRCC [29]. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 20 mg lenvatinibo kartą per parą. pembrolizumabo 200 mg kas 3 savaites, lenvatinibo 18 mg vieną kartą per parą? everolimuzo 5 mg vieną kartą per parą arba 50 mg sunitinibo vieną kartą per parą 6-savaičių ciklais (4 savaites, 2 savaites pertrauka) [29]. Po 26,6 mėnesių stebėjimo mediana PFS (pirminė vertinamoji baigtis) buvo ilgesnė vartojant pembrolizumabą. lenvatinibas, palyginti su sunitinibu (23,9 ir 9,2 mėnesio; ŠSD 0,39; 95 proc. PI 0,32–0,49; p \0,001). Pembrolizumabas? Lapatinibu gydytų pacientų OS pagerėjo, palyginti su sunitinibu gydytų pacientų, mirties rizika gydant pembrolizumabą buvo 34 procentais mažesnė. lenvatinibas (HR 0,66; 95 proc. PI 0,49–0,88; p=0,005). Palyginti su sunitinibu, pembrolizumabu? lapatinibas buvo susijęs su didesniu ORR (71,0 proc. ir 36,1 proc.), visiško atsako dažniu (16,1 proc. prieš 4,2 proc.) ir atsako trukmės mediana (25,8 ir 14,6 mėnesio) [29].

Nors gydymo deriniai davė neabejotiną naudą daugeliui pacientų, turinčių aiškią ląstelių mRCC, jie tai padarė dėl padidėjusio toksiškumo, palyginti su gydymu vienu vaistu. Nors didesnė dalis sunitinibu gydytų CheckMate-214 pacientų patyrė 3 ar 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (TRAE) (64,1 proc., palyginti su 47,9 proc. pacientų, gydytų nivolumabu – ipilimumabu), TRAE procentas Nutraukimas buvo didesnis eksperimentinėje grupėje (22,7 proc., palyginti su 13,1 proc. kontrolinėje grupėje) [26]. Kalbant apie KEYNOTE{15}} tyrimą, sunkių TRAE dažnis buvo didesnis pacientams, gydytiems deriniu (28 proc., palyginti su 16 proc.) [31]. Be to, 21 proc., 20 proc. ir 7 proc. eksperimentinės grupės pacientų atitinkamai nutraukė pembrolizumabo, aksitinibo ir abiejų vaistų vartojimą dėl TRAE, o tarp sunitinibu gydytų pacientų šis procentas buvo 12 procentų [31]. CheckMate{25}}ER 3 ar aukštesnio laipsnio TRAE pasireiškė 60,6 proc. nivolumabo vartojusiųjų. kabozantinibu gydytų pacientų ir 50,9 proc. sunitinibu gydytų pacientų [32]. Be to, pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, procentas buvo 19,7 proc. eksperimentinėje grupėje (6,6 proc. pacientų nutraukė tik nivolumabo vartojimą, 7,5 proc. nutraukė tik kabozantinibo vartojimą ir 5,6 proc. nutraukė abu), o kontrolinėje grupėje – 16,9 proc. ]. Galiausiai, CLEAR, 3 ar aukštesnio laipsnio TRAE dažnis buvo 71,6 proc., vartojant pembrolizumabą. lenvatinibą ir 58,8 proc. sunitinibu vartojusių pacientų, o AE gydymą nutraukė atitinkamai 37,2 proc. ir 14,4 proc. pacientų [29].

Buvo atliktos dvi metaanalizės, siekiant įvertinti kombinuoto gydymo toksiškumą pasauliniu požiūriu. Vienas iš jų, Quhal ir kt., apėmė šešis 3 fazės tyrimus ir 5121 pacientą, ir svarstė tokius derinius: nivolumabas? ipilimumabas, avelumabas? aksitinibas, pembrolizumabas? aksitinibas, atezolizumabas? bevacizumabas, nivolumabas? kabozantinibas ir pembrolizumabas? lenvatinibas [36]. Palyginti su sunitinibu gydomais pacientais, tie, kurie buvo gydomi nivolumabu? ipilimumabas turėjo žymiai didesnę tikimybę nutraukti gydymą dėl TRAE ir susirgti hipertiroidizmu, antinksčių nepakankamumu, pneumonitu, kolitu ir padidėjusia alanino transaminazės (ALT) ir aspartato transaminazės (AST) koncentracija. Taip pat pembrolizumabas? Aksitinibu gydytiems pacientams buvo žymiai didesnė hipertiroidizmo, antinksčių nepakankamumo, pneumonito, kolito, viduriavimo, plaštakos ir pėdos sindromo ir padidėjusio ALT bei AST koncentracijos tikimybė. Nivolumabas? kabozantinibu gydytiems pacientams buvo žymiai didesnė tikimybė nutraukti gydymą dėl TRAE. Panašiai, pembrolizumabas? Lapatinibu gydytiems pacientams buvo žymiai didesnė tikimybė, kad gydymas bus nutrauktas dėl TRAE, hipertiroidizmas, antinksčių nepakankamumas, pneumonitas, viduriavimas ir padidėjęs AST kiekis. Pažymėtina, kad, palyginti su sunitinibu, visi deriniai buvo susiję su žymiai mažesniu nepageidaujamų hematologinių reiškinių (ty neutropenija, anemija ir trombocitopenija) dažniu [36].

Rizzo ir kt. atlikta antroji metaanalizė buvo sutelkta į virškinimo trakto AE dažnį ir apžvelgė 3059 pacientus iš keturių 3 fazės tyrimų, kurie buvo gydomi sunitinibu arba vienu iš šių derinių: pembrolizumabu. aksitinibas, nivolumabas? kabozantinibas, avelumabas? aksitinibas ir pembrolizumabas? lenvatinibas [37]. Palyginti su sunitinibu gydomais pacientais, pembrolizumabu gydomais pacientais? aksitinibas ar pembrolizumabas? Lenvatinibas turėjo žymiai didesnę tikimybę patirti visų laipsnių viduriavimą, 3–4 laipsnio viduriavimą ir 3–4 laipsnio sumažėjusį apetitą. Be to, visų laipsnių viduriavimo tikimybė taip pat buvo žymiai didesnė vartojant nivolumabą. kabozantinibu gydytiems pacientams. Vartojant pembrolizumabą, 3–4 laipsnio pykinimo ir visų laipsnių sumažėjusio apetito tikimybė buvo didesnė. lenvatinibas; tačiau visų laipsnių pykinimo tikimybė vartojant pembrolizumabą buvo mažesnė. aksitinibas [37].

Cistanche tubulosa

3. Rizikos stratifikacija ir jos klinikinės pasekmės: pacientai, kurių prognozė yra palanki

Išskyrus nivolumabą? ipilimumabu, tarptautinių rekomendacijų dėl gydymo derinių vartojimo rekomendacijos nepriklauso nuo pacientų prognostinės rizikos. Taip yra todėl, kad pirminė „CheckMate“{0}} veiksmingumo populiacija apsiribojo silpnos / vidutinės rizikos pacientais, o tiek KEYNOTE-426, tiek CheckMate-9ER pirminė veiksmingumo populiacija apėmė pacientus, priskirtus visos IMDC rizikos kategorijos. Tačiau nauda, ​​kurią įrodė palankios rizikos pacientai, gydomi kombinuotu gydymu, atrodo mažesnė nei vidutinės arba mažos rizikos kategorijų pacientų, o kartais ji nėra reikšminga lyginant su sunitinibu gydomais pacientais. Ši tendencija yra vienoda visuose rekomenduojamuose deriniuose, kaip rodo post hoc jungtinė analizė [38] ir kaip trumpai aprašyta toliau kiekvienam tyrimui.

Tyrime „CheckMate“{{{{10}}}} 23 procentai pacientų, priskirtų kiekvienai grupei, buvo palankios rizikos (kaip apibrėžta pagal IMDC prognostinį modelį) [24, 25]. Nors ir neįtraukti į pirminę veiksmingumo analizę, šie pacientai vis dėlto buvo įtraukti į ITT populiaciją, o jų rezultatai buvo išanalizuoti. Pogrupių analizė atskleidė beveik sutampančias abiejų gydymo grupių OS ir PFS išgyvenamumo kreives tarp palankios rizikos pacientų: 48 mėnesius 65,1 proc. pacientų buvo gyvi, vartoję nivolumabą. ipilimumabo grupėje, palyginti su 68,9 proc. sunitinibo grupėje (HR 0,93; 95 proc. PI 0,62–1,40), ir atitinkamai 25,4 proc., palyginti su 31,6 proc. Palankios rizikos pacientų, gydytų sunitinibu, OS ir PFS rezultatai buvo daug geresni nei gydytų nivolumabu. ipilimumabo derinys. Be to, sunitinibu gydytų pacientų ORR po 4 metų buvo žymiai didesnis (51,6 proc., palyginti su 29,6 proc. eksperimentinėje grupėje, p=0,0005), nors visiško atsako dažnis ir atsako trukmė buvo palankesni nivolumabui. ipilimumabas [26]. Be to, post hoc CheckMate{39}} populiacijos, suskirstytos pagal IMDC rizikos veiksnius, analizė parodė, kad pacientų, neturinčių rizikos veiksnių, ORR buvo mažesnė vartojant nivolumabą. ipilimumabu nei sunitinibu (39 proc., palyginti su 50 proc.) [39]. Be to, nors sunitinibu gydytų pacientų ORR laipsniškai mažėja didėjant rizikos veiksnių skaičiui, ORR vartojant nivolumabą? ipilimumabas yra maždaug vienodas visoms pacientų rizikos kategorijoms, o palankios rizikos kategorijos pacientams yra šiek tiek mažesnis (39 proc., palyginti su 40–44 proc. pacientų, kurių rizikos veiksniai yra 1–6) [39].

KEYNOTE{{0}} populiacijoje buvo maždaug 31 procentas pacientų, kurių rizikos prognozė buvo palanki, kaip apibrėžta IMDC kriterijais [30, 31]. Kaip ir „CheckMate“{5}}, šių pacientų OS kreivės sutampa: 2 metus 85,3 proc. pacientų, gydytų deriniu, vis dar buvo gyvi, o tai buvo šiek tiek mažiau nei 87,7 proc. pacientų (ŠSD 1.06; 95 proc. PI 0,60–1.86; p=0.58) [31]. Iš anksto nurodytoje pogrupio analizėje pagal IMDC rizikos kategoriją OS nauda buvo akivaizdi tik vidutinės / menkos rizikos grupėje (HR 0,63; 95 proc. PI 0,50–0,81; p \ 0,001) [31]. PFS analizėje pagal IMDC rizikos kategoriją, PFS nauda naudojant pembrolizumabą? aksitinibas iš esmės buvo nuoseklus visose rizikos kategorijose, nors palankios rizikos kategorijos rezultatai nepasiekė statistinio reikšmingumo (HR 0,79; 95 proc. PI 0,57–1,09; p=0,078). Tačiau post hoc pogrupio analizė parodė, kad pembrolizumabo ORR nauda? aksitinibas buvo vienodas visose IMDC rizikos kategorijose [31].

Maždaug 22 procentams iš 651 paciento, įtraukto į CheckMate-9ER, IMDC nustatyta palanki prognozė [32]. Iš anksto nurodytoje pogrupio analizėje pagal IMDC rizikos kategoriją pacientams, priklausantiems palankios rizikos kategorijai, vartojant nivolumabą, PFS buvo reikšminga. kabozantinibas (ŠSD 0,62; 95 proc. PI 0,38–1.01), nors susijęs ŠSD buvo didesnis nei vidutinės rizikos (ŠSD {{16) }}.54; 95 proc. PI 0.40–0.72) ir mažos rizikos (HR 0.37; 95 proc. PI {{28} }.23–0.58) kategorijos. OS atveju nivolumabas nebuvo reikšmingos naudos. kabozantinibas esant palankiai rizikai (HR 0.84; 95 proc. PI 0.35–1,97) arba vidutinei rizikai (HR 0.70; 95 proc. PI) 0.46–1.07) kategorijų, tačiau reikšminga OS nauda pastebėta tarp mažos rizikos kategorijos pacientų (HR 0,37; 95 proc. PI 0,21–0,66). Pažymėtina, ir kaip nurodyta KEYNOTE{51}}, ar yra didesnė ORR tikimybė vartojant nivolumabą? kabozantinibas, palyginti su sunitinibu, buvo nuolat stebimas palankios rizikos (AR 25,9; 95 proc. PI 9,8–40,2), vidutinės rizikos (OR 28,2; 95 proc. PI 18,3–37,3) ir prastos rizikos (AR 30,5 proc.; 95) pacientams. CI 16.0–43.9) kategorijos [32].

CLEAR tyrimo metu maždaug 33 procentai pacientų buvo palankios IMDC prognozės rizikos grupei [29]. Iš anksto nurodytoje pogrupio analizėje pagal IMDC rizikos kategoriją, PFS nauda vartojant pembrolizumabą? lenvatinibas buvo pastebėtas visose rizikos kategorijose, nors ŠSD buvo šiek tiek didesnis palankios rizikos pogrupyje (HR 0,41; 95 proc. PI 0.28–0.62) nei esant vidutinei rizikai (HR 0.39; 95 proc. PI 0.29–0.52) arba mažos rizikos (HR 0.28; 95 proc. CI 0.13–0.60) pogrupius. Panašiai kaip CheckMate-9ER, reikšminga OS nauda buvo pastebėta mažos rizikos pogrupyje (HR 0,30; 95 proc. PI 0,14–{{ 44}},64), bet ne palankios rizikos (HR 1,15; 95 proc. PI 0,55–2,40) ar vidutinės rizikos (HR 0,72; 95 proc. PI 0,50–1,05) pogrupiuose [29] .

Cistanche kapsulės

4. Neaiškių ląstelių RCC

Pacientų, sergančių neaiškių ląstelių RCC, medicininis valdymas išlieka ypač sudėtinga problema. Kadangi šie potipiai retai įtraukiami į 3 fazės tyrimus, naudojamos gydymo strategijos dažnai yra ekstrapoliacija to, kas buvo įvertinta ir patvirtinta nustatant aiškią ląstelių histologiją. Tačiau pacientų, sergančių neaiškių ląstelių RCC, gydomų šiuo metu patvirtintu sisteminiu gydymu, rezultatai yra riboti ir paprastai yra žymiai prastesni nei pacientų, kuriems yra aiški ląstelių RCC. Pripažindami šį faktą, tiek Nacionalinis visapusis vėžio tinklas (NCCN), tiek EAU gairės rekomenduoja įtraukti pacientus, sergančius neaiškių ląstelių RCC, prireikus į klinikinius tyrimus [17, 18]. Tačiau abi šios organizacijos taip pat rekomenduoja naudoti sunitinibą, remdamosi duomenimis iš trijų 2 fazės tyrimų, kurie parodė tendenciją, kad šis anti-VEGF TKI pranašesnis, palyginti su everolimuzu (ESPN [40], ASPEN [41] ir RECORD). -3 [42] bandymai). NCCN gairėse taip pat rekomenduojamas kabozantinibas [18].

ESMO gairės yra išsamesnės dėl neaiškių ląstelių RCC potipio valdymo [43]. Nors jie laikosi rekomendacijos įtraukti šiuos pacientus į tinkamus klinikinius tyrimus, kabozantinibas yra pirmenybė pacientams, sergantiems papiliariniu mRCC, neatliekant papildomų molekulinių tyrimų (II, B lygis) [43]. SWOG PAPMET tyrimas parodė kabozantinibo PFS pranašumą prieš sunitinibą (90, palyginti su 5,6 mėnesio; ŠSD 0,60; 95 proc. PI 0,37–0,97). p=0.02) ir didesnis ORR (23 proc., palyginti su 4 proc.) [44]. Alternatyvūs variantai yra sunitinibas (II, B lygis) ir pembrolizumabas (III, B lygis; pagrįstas KeyNote-426 [30, 31]) be tolesnių molekulinių tyrimų ir savolitinibas gydant MET sukeltus navikus, jei įmanoma (III lygis). , C; remiantis SAVOIR tyrimu [45]) [43]. Tiesą sakant, tikslios onkologijos eroje rezultatai rodo SOC neaiškių ląstelių RCC, kuris ateityje bus pritaikytas konkrečiai histologijai šioje plačioje navikų grupėje. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems papiliarinio tipo RCC, kaip minėta pirmiau, SWOG PAPMET tyrimas parodė, kad kabozantinibas yra PFS pranašesnis už sunitinibą [44], o savolitinibo veiksmingumas, palyginti su sunitinibu, buvo daug žadantis SAVOIR tyrime [45], o krizotinibas parodė ilgalaikę ligą. kontrolė CREATE [46] ir foretinibas parodė priešnavikinį aktyvumą 2 fazės tyrime [47]. Šie duomenys rodo, kad šio specifinio naviko potipio gydymo nuostatos ateityje gali pasikeisti.

Duomenų apie kombinuotą gydymą pacientams, kuriems yra neaiškių ląstelių RCC, vis dar trūksta. Gupta ir kt. pranešė apie vienintelį tyrimą, kuriame daugiausia dėmesio buvo skirta neaiškių ląstelių RCC. [48]. Šiame tyrime nivolumabas? ipilimumabas buvo vartojamas nedidelei 18 pacientų populiacijai, turinčiai skirtingus histologinius potipius (papiliarinė, chromofobinė, neklasifikuota, inkstų adenokarcinoma, translokacija ir meduliarinė liga), gydyti. Rezultatai apskritai buvo teigiami: ORR buvo 33,3 proc., atsako trukmės mediana – 4,3 mėnesio, vidutinė PFS – 7,1 mėnesio, o 12-mėnesio OS – 64,2 proc. [48]. Tačiau šios vertės yra panašios į tas, kurios buvo gautos naudojant anti-VEGF TKI. Be to, šio derinio veiksmingumas gali skirtis priklausomai nuo konkretaus neaiškių ląstelių RCC potipio. Tachibana ir kt. neseniai pabrėžė šį aspektą parodydamas nivolumabo poveikį. ipilimumabas papiliarinėje RCC buvo prastesnis nei nustatytas pacientams, kuriems buvo aiški ląstelių RCC, su mažesniu ORR (14,2 proc. palyginti su 52,1 proc., p=0.06) ir trumpesniu vidutiniu PFS (2,4 ir 28,1 mėnesio, p {{). 26}}.014) [49]. Be to, Tykodi ir kt. neseniai pristatė nivolumabo rezultatus. gydymas ipilimumabu pacientų, kuriems anksčiau nebuvo gydyta neaiškių ląstelių mRCC, populiacija [50]. Nors remiantis nedidele imtimi (n=52), šie rezultatai buvo gana daug žadantys – vidutinė PFS buvo 3,7 mėnesio, o vidutinė OS – 21,2 mėnesio [50].

Dėl visų kitų derinių duomenų trūkumas neleidžia pateikti rekomendacijų neaiškių ląstelių RCC nustatymuose. Todėl, kaip yra šiuo metu, atsižvelgiant į antiVEGF TKI monoterapijos metodą, galima gauti ne prastesnės naudos ir mažiau toksiškumo nei ICI pagrįstas derinys.

NUORODOS

1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC ir kt. Inkstų ląstelių karcinomos epidemiologija. Pasaulio J Oncol. 2020;11(3):79–87.

2. Capitanio U, Bensalah K, Bex A ir kt. Inkstų ląstelių karcinomos epidemiologija. Eur Urol. 2019;75(1):74–84.

3. Barata PC, Rini BI. Inkstų ląstelių karcinomos gydymas: dabartinė būklė ir ateities kryptys. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507–24.

4. Linehan WM, Ricketts CJ. Inkstų ląstelių karcinomos vėžio genomo atlasas: išvados ir klinikinės pasekmės. Natas kunigas Urolis. 2019;16(9):539–52.

5. Choueiri TK, Motzer RJ. Sisteminis metastazavusios inkstų ląstelių karcinomos gydymas. N Engl J Med. 2017;376(4):354–66.

6. Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Inkstų ląstelių karcinoma. BMJ. 2014;349:g4797.

7. Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Sisteminės terapijos neaiškių ląstelių inkstų ląstelių karcinomos gydymui: kas veikia, kas ne ir kas laukia ateityje. Clin Genitourin vėžys. 2021;19(2):103–16.

8. Akhtar M, Al-Bozom IA, Al HT. Papiliarinė inkstų ląstelių karcinoma (PRCC): atnaujinimas. Adv Anat Pathol. 2019;26(2):124–32.

9. Lebacle C, Pooli A, Bessede T, Irani J, Pantuck AJ, Drakaki A. Sarkomatoidinio RCC epidemiologija, biologija ir gydymas: dabartinė technika. Pasaulis J Urol. 2019;37(1):115–23.

10. Mouallem NE, Smith SC, Paul AK. Sarkomatoidinė inkstų ląstelių karcinoma: biologijos ir gydymo pažanga. Urol Oncol. 2018;36(6):265–71.

11. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferonas-alfa kaip lyginamasis gydymas klinikiniams tyrimams dėl naujų gydymo būdų prieš pažengusią inkstų ląstelių karcinomą. J Clin Oncol. 2002; 20(1): 289–96.

12. Heng DY, Xie W, Regan MM ir kt. Prognoziniai veiksniai, lemiantys bendrą išgyvenamumą pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, gydytiems kraujagyslių endotelio augimo faktoriumi nukreiptais agentais: didelio daugiacentrio tyrimo rezultatai. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794–9.

13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH ir kt. Prognoziniai išgyvenimo veiksniai anksčiau gydytiems pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma. J Clin Oncol. 2004;22(3):454–63.

14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N ir kt. Tarptautinis metastazavusių inkstų ląstelių karcinomos duomenų bazės konsorciumo modelis kaip prognostinė priemonė pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, anksčiau gydytiems pirmosios eilės tiksline terapija: populiacijos tyrimas. Lancet Oncol. 2015;16(3):293–300.

15. Massari F, Di Nunno V, Guida A ir kt. Pirminės metastazavusios vietos kauluose, smegenyse ir kepenyse pridėjimas prie IMDC kriterijų pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma: patvirtinimo tyrimas. Clin Genitourin vėžys. 2021;19(1):32–40.

16. Powles T, Albiges L, Bex A ir kt. ESMO klinikinės praktikos gairių atnaujinimas apie imunoterapijos taikymą sergant ankstyvos stadijos ir pažengusia inkstų ląstelių karcinoma. Ann Oncol. 2021 m. https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.09.014.

17. Ljungberg B, Albiges L, Bedke J ir kt. Europos urologų asociacijos gairės dėl inkstų ląstelių karcinomos, 2021 m. atnaujinimas. 2021. https://uroweb.org/ guideline/renal-cell-carcinoma/. Pasiekta 2021 m. rugsėjo mėn.

18. Nacionalinis visapusis vėžio tinklas. NCCN klinikinės praktikos gairės onkologijoje (NCCN gairės) – inkstų vėžys – 1.2022 versija – 2021 m. liepos 1 d. }}. Pasiekta 2021 m. rugsėjo mėn.

19. Bedke J, Stuhler V, Stenzl A, Brehmer B. Inkstų vėžio imunoterapija: status quo ir ateitis. Curr Opin Urol. 2018;28(1):8–14.

20. Chau V, Bilusic M. Pembrolizumabas kartu su aksitinibu kaip pirmos eilės gydymas pacientams, sergantiems inkstų ląstelių karcinoma (RCC): įrodymai iki šiol. Cancer Manag Res. 2020;12:7321–30.

21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Protein kinazės inhibitoriai sergant inkstų ląstelių karcinoma. „Opin Pharmacother“ ekspertas. 2014;15(3):337–51.

22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimalus metastazavusios inkstų ląstelių karcinomos valdymas: dabartinė būklė. Narkotikai. 2013;73(5):427–38.

23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF ir kt. Nivolumabas, palyginti su everolimuzu, sergant pažengusia inkstų ląstelių karcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF ir kt. Nivolumabas ir ipilimumabas, palyginti su sunitinibu, pirmosios eilės gydant pažengusią inkstų ląstelių karcinomą: išplėstinis veiksmingumo ir saugumo stebėjimas atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, 3 fazės tyrimo metu. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370–85.

25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF ir kt. Nivolumabas ir ipilimumabas, palyginti su sunitinibu, sergant pažengusia inkstų ląstelių karcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90.

26. Albiges L, Tannir NM, Burotto M ir kt. Nivolumabas ir ipilimumabas, palyginti su sunitinibu, skirtas pirmos eilės pažengusios inkstų ląstelių karcinomos gydymui: ilgesnis 4-metų stebėjimas po III fazės CheckMate 214 tyrimo. ESMO Open. 2020;5(6):e001079.

27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T ir kt. Avelumabas ir aksitinibas, palyginti su sunitinibu sergant pažengusia inkstų ląstelių karcinoma: 3 fazės JAVELIN Renal 101 tyrimo biomarkerio analizė. Nat Med. 2020; 26(11): 1733–41.

28. Rini BI, Powles T, Atkins MB ir kt. Atezolizumabas ir bevacizumabas, palyginti su sunitinibu pacientams, sergantiems anksčiau negydyta metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma (IMmotion151): daugiacentris, atviras, 3 fazės, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancetas. 2019;393(10189):2404–15.

29. Motzer R, Alekseev B, Rha SY ir kt. Lenvatinibas ir pembrolizumabas arba everolimuzas pažengusios inkstų ląstelių karcinomos gydymui. N Engl J Med. 2021; 384 (14): 1289–300.

30. Rini BI, Plimack ER, Stus V ir kt. Pembrolizumabas ir aksitinibas, palyginti su sunitinibu, sergant pažengusia inkstų ląstelių karcinoma. N Engl J Med. 2019; 380 (12): 1116–27.

31. Powles T, Plimack ER, Soulieres D ir kt. Pembrolizumabas ir aksitinibas, palyginti su monoterapija sunitinibu, kaip pirmos eilės pažengusios inkstų ląstelių karcinomos gydymas (KEYNOTE-426): ilgalaikis stebėjimas iš atsitiktinių imčių, atviro, 3 fazės tyrimo. Lancet Oncol. 2020;21(12):1563–73.

32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M ir kt. Nivolumabas ir kabozantinibas, palyginti su sunitinibu, sergant pažengusia inkstų ląstelių karcinoma. N Engl J Med. 2021; 384(9): 829–41.

33. Roberto M, Botticelli A, Panebianco M ir kt. Metastazavusios inkstų ląstelių karcinomos valdymas: nuo molekulinio mechanizmo iki klinikinės praktikos. Priekinis Oncol. 2021;11:657639.

34. Mennitto A, Huber V, Ratta R ir kt. Angiogenezė ir imunitetas sergant inkstų karcinoma: ar galime nelaimingus santykius paversti laiminga santuoka? J Clin Med. 2020;9(4):930.

35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D ir kt. Pazopanibas ir sunitinibas sergant metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma. N Engl J Med. 2013;369(8):722–31.

36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Nepageidaujami sisteminės imuninės sistemos kombinuotųjų terapijų reiškiniai gydant pacientus, sergančius metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, pirmosios eilės: sisteminė apžvalga ir tinklo meta- analizė. Curr Opin Urol. 2021;31(4):332–9.

37. Rizzo A, Mollica V, Santoni M, Massari F. Pasirinkto virškinimo trakto toksiškumo rizika pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, gydomiems imunoTKI deriniais: metaanalizė. Ekspertas Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(10):1225–32.

38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C ir kt. FDA sujungta pirminio kombinuoto gydymo naudos analizė pagal rizikos grupes sergant metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma (mRCC) [abstraktus]. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):4559.

39. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM ir kt. Nivolumabo ir ipilimumabo veiksmingumas pagal daugelį IMDC rizikos veiksnių CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449–53.

40. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L ir kt. Everolimuzo ir sunitinibo perspektyvinis vertinimas sergant metastazavusia neaiškių ląstelių inkstų ląstelių karcinoma (ESPN): atsitiktinių imčių daugiacentris 2 fazės tyrimas. Eur Urol. 2016;69(5):866–74.

41. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T ir kt. Everolimuzas ir sunitinibas pacientams, sergantiems metastazavusia neaiškių ląstelių inkstų ląstelių karcinoma (ASPEN): daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimas. Lancet Oncol. 2016;17(3):378–88.

42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM ir kt. II fazės atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu buvo lyginamas nuoseklus pirmosios eilės everolimuzas ir antrosios eilės sunitinibas su pirmosios eilės sunitinibu ir antros eilės everolimuzu pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma. J Clin Oncol. 2014;32(25):2765–72.

43. Escudier B, Porta C, Schmidinger M ir kt. Inkstų ląstelių karcinoma: ESMO klinikinės praktikos gairės diagnozei, gydymui ir stebėjimui. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20.

44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr ir kt. Sunitinibo palyginimas su kabozantinibu, krizotinibu ir savolitinibu, gydant pažengusią papiliarinę inkstų ląstelių karcinomą: atsitiktinių imčių, atviras, 2 fazės tyrimas. Lancetas. 2021;397(10275):695–703.

45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL ir kt. Ruksolitinibo ir sunitinibo veiksmingumas pacientams, sergantiems MET varoma papiliarine inkstų ląstelių karcinoma: SAVOIR 3 fazės atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA Oncol. 2020;6(8): 1247–55.

46. ​​Scho¨ffski P, Wozniak A, Escudier B ir kt. Crizotinibas užtikrina ilgalaikę ligos kontrolę pacientams, sergantiems progresavusia 1 tipo papiliarine inkstų ląstelių karcinoma, turinčiais MET mutacijas arba amplifikaciją. EORTC 90101 CREATE bandomoji versija. Eur J Vėžys. 2017;87:147–63.

47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE ir kt. Dvigubo MET / VEGFR2 inhibitoriaus foretinibo II fazės ir biomarkerio tyrimas pacientams, sergantiems papiliarine inkstų ląstelių karcinoma. J Clin Oncol. 2013;31(2): 181–6.

48. Gupta R, Ornstein MC, Li H ir kt. Klinikinis ipilimumabo ir nivolumabo aktyvumas pacientams, sergantiems metastazavusia neaiškių ląstelių inkstų ląstelių karcinoma. Clin Genitourin vėžys. 2020;18(6):429–35.

49. Tachibana H, Kondo T, Ishihara H ir kt. Nedidelis nivolumabo ir ipilimumabo veiksmingumas pacientams, sergantiems papiliarine inkstų ląstelių karcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):646–53.

50. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS ​​ir kt. Nivolumabas ir ipilimumabas pacientams, sergantiems pažengusia neaiškių ląstelių inkstų ląstelių karcinoma (nccRCC): saugumas ir veiksmingumas iš CheckMate 920 [abstraktus]. J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl):309.

51. Argentiero A, Solimando AG, Krebs M ir kt. Antiangiogenezė ir imunoterapija: naujos paradigmos, leidžiančios įsivaizduoti pritaikytus inkstų ląstelių karcinomos metodus. J Clin Med. 2020;9(5):1594.

52. D'Aniello C, Berretta M, Cavaliere C ir kt. Antiangiogeninio gydymo prognozės ir veiksmingumo biomarkeriai sergant metastazavusiu aiškių ląstelių inkstų vėžiu. Priekinis Oncol. 2019; 9:1400.

Mario Fontes-Sousa. Helena Magalha˜es. Alicia Oliveira. Filipa Carneiro. Filipa Palma dos Reis. Pedro Silvestre Madeira. Sara Meireles