Modelių atpažinimo receptorių ir mikrobiotos vaidmuo neurologiniuose sutrikimuose 2 dalis

Į rinkliavą panašūs receptoriai

TLR yra labai išreikšta transmembraninių PRR šeima, atsakinga už signalo perdavimo pasroviui inicijavimą reaguojant į PAMP ir audinių pažeidimus.

Transmembrana reiškia ląstelių membranoje esančių baltymų klasę, kuri gali perduoti signalus iš ląstelės išorės į ląstelės vidų. Atmintis yra unikalus žmogaus pažinimo gebėjimas. Tai leidžia mums saugoti ir apdoroti informaciją gavę ją, kad galėtume geriau prisitaikyti prie aplinkos.

Nors dar iki galo nesupratome tikslaus transmembraninio ir atminties santykio, vis daugiau tyrimų parodė, kad gali būti tam tikras ryšys tarp transmembraninių baltymų ir atminties.

Transmembraniniai baltymai yra plačiai pasiskirstę smegenyse ir gali dalyvauti daugelyje su atmintimi susijusių biologinių procesų. Pavyzdžiui, jie gali tiesiogiai arba netiesiogiai paveikti sinapsių perdavimo efektyvumą ir taip paveikti atminties formavimąsi. Be to, jie taip pat gali reguliuoti nervinių ląstelių augimą ir išlikimą nervų vystymosi metu, taip paveikdami atminties vystymąsi.

Be to, kai kurie tyrimai taip pat nustatė, kad transmembraniniai baltymai gali paveikti neuronų funkcinę būklę ir jų reakciją į išorinius dirgiklius, taip paveikdami mūsų gebėjimą apdoroti informaciją. Tokiu būdu transmembraniniai baltymai tapo svarbiomis atminties reguliavimo molekulėmis.

Žinoma, negalime tiesiog galvoti, kad transmembraniniai baltymai yra susiję su atmintimi. Žmogaus atmintį veikia daugybė veiksnių, tokių kaip aplinkos veiksniai, asmeninė patirtis, genetiniai veiksniai ir kt. Tačiau bet kuriuo atveju transmembraniniai baltymai yra vienas iš svarbių atminties reguliavimo faktorių.

Trumpai tariant, nors mes dar iki galo nesupratome tikslaus ryšio tarp transmembraninių baltymų ir atminties, vis daugėja įrodymų, kad tarp jų gali būti tam tikras ryšys. Todėl būsimuose tyrimuose galime sutelkti dėmesį į transmembraninių baltymų ir atminties ryšį, kad toliau tyrinėtume žmogaus atminties paslaptį. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie yra labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Kiekvienos TLR lokalizacija leidžia suskirstyti į dvi grupes: išreikštas plazmos membranoje (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) ir tas, kurios yra išreikštos citoplazmoje ir organelėse (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (3 pav.).

Iki šiol buvo apibūdinta 11 žmonių ir 13 pelių TLR (Akira ir Takeda, 2004). Kiekvieno TLR aktyvinimas po specifinio PAMP atpažinimo sukelia konformacinius receptorių pokyčius, leidžiančius įdarbinti atitinkamą signalizacijos adapterį, savo ruožtu suaktyvinant specifinius transkripcijos veiksnius ir vėlesnius įgimtus imuninius atsakus (Takeuchi ir Akira, 2001).

Buvo nustatyti keturi adaptorproteinai, kurių kiekvienas yra atsakingas už specifinį imuninį atsaką. Pavyzdžiui, žinoma, kad universalus adapterio baltymas MyD88 skatina NF-κB ir aktyvatoriaus baltymo 1 (AP-1) aktyvavimą, sukeldamas uždegiminių citokinų, tokių kaip astumor nekrozės faktorius (TNF), ekspresiją.

Arba TLR3 ir TLR4 gali perduoti signalą per adapterio baltymą Toll/IL-1 receptorių domeną turintį adapterį, indukuojantį interferoną (TRIF), kad suaktyvintų I tipo interferoną (IFN) (Fitzgerald ir kt., 2003).

Šių atsakymų reguliavimas yra griežtai kontroliuojamas naudojant potransliacines modifikacijas, tokias kaip glikozilinimas (Weber ir kt., 2004; Sun ir kt., 2006; Abdulkhalek ir kt., 2011; Iavarone ir kt., 2011) ir ubikvitinaciją (Boone ir kt., Chuang, 2004); Ulevitch, 2010; Kinsella ir kt., 2018 m.;

Sutrikus TLR aktyvacijai ar brendimui, gali sutrikti imuninio atsako reguliavimas (Barrat ir kt., 2005; Reynolds ir kt., 2010; Ziegler ir kt., 2011; SuarezFarinas ir kt., 2013; Cavalcante ir kt., 2018).

Nepaisant nuolatinio TLR ligandų poveikio žarnyno spindyje, IEC išreiškia žemą TLR lygį. Patogeninių bakterijų įvedimas sukelia kai kurių TLR, ty TLR2, TLR4, TLR5 ir TLR9, reguliavimą (Muzio ir kt., 2000; Gewirtz ir kt., 2001; Ewaschuk ir kt., 2007), o kiti yra skirtingai išreikšti atsaku į patogenines bakterijas.

TLR vaidina svarbų vaidmenį palaikant šeimininko ir mikrobų sąveiką ir gleivinės imunitetą virškinimo trakte.

Atliekami tyrimai, pabrėžiantys naują ryšį tarp TLR ir neurodegeneracinių ligų, įskaitant AD, PD ir MS. Įrodytas ryšys tarp su žarnyno mikrobiota susijusio uždegimo ir smegenų amiloidozės sergant AD – bakteriniai amiloidai gali inicijuoti uždegiminių citokinų ekspresiją (Nishimori ir kt., 2012).

AD smegenyse buvo pastebėtas didesnis bakterijų LPS kiekis (Zhan ir kt., 2016), o LPS skyrimas pelėms lėmė ilgalaikį amiloido ir pažinimo trūkumo padidėjimą (Kahn ir kt., 2012). Tolesni tyrimai parodė amiloido padidėjimą pelių smegenyse kartu su žarnyno mikrobiotos pokyčiais (Kaji ir kt., 2010).

Nuo LPS priklausomas TLR4 signalas AD pelėms yra sumažintas, o tai rodo, kad TLR4 gali turėti įtakos ligos pasireiškimui (Go ir kt., 2016). Sergant PD, netinkamai sulankstytas -sinukleino baltymas aktyvuoja mikrogliją per TLR2, suaktyvindamas MyD88-priklausomą NF-κB signalizaciją, savo ruožtu padidindamas TLR ekspresiją. TLR4 taip pat stebima sąveika su -sinukleinu ir genetiniu TLR{10}}apsaugotų pelių išmušimu nuo neurodegeneracijos (Stefanova ir kt., 2011).

Pelėms, turinčioms depresinį elgesį, buvo pastebėtas padidėjęs žarnyno pralaidumas ir bakterijų perkėlimas, dėl kurio suaktyvėja TLR4 priekinėje žievėje (Martin-Hernandez ir kt., 2016). Galiausiai, TLR2 ekspresija yra sureguliuota tiek IS sergantiems pacientams, tiek pelės modeliui eksperimentiniam autoimuniniam encefalomielitui (EAE) (Fujiwara ir kt., 2018).

Nors signalizacijos keliai nėra gerai suprantami, TLR2 išmuštoms pelėms išsivysto susilpnėjęs EAE, o tai rodo TLR2 vaidmenį (Fujiwara ir kt., 2018). Tyrimai parodė, kad IS sergančių pacientų mikrobiota yra tiesiogiai atsakinga už TLR2 reguliavimo sutrikimą ir tolesnį jo vaidmenį patologijoje (Wasko ir kt., 2020).

Apibendrinant, šie tyrimai rodo TLR signalizacijos svarbą daugelio neurologinių sutrikimų vystymuisi ir pateikia naujas terapines strategijas, kuriomis jie gydomi. Mūsų supratimas apie neurologinius sutrikimus ir žarnyno mikrobiotos svarbą jų vystymuisi nuolat plečiasi, o gydymo tikslai yra nauji. identifikuojamas.

Visų pirma PRR gali tapti patraukliais taikiniais, nes jie yra pirmoji gynybos linija nuo patogenų ir dėl daugelio ligų patologijų jų reguliavimo sutrikimo (Mullen ir kt., 2015).

TLR2 signalizacijos taikymas padidinus TLR2 toleranciją pelės MS modelyje, reikšmingai sustiprinta CNS remielinizacija (Wasko ir kt., 2019). Atlikus tyrimus in vitro buvo įrodyta, kad TLR4 geno funkcijos praradimo mutacija slopina mikroglijų ir monocitų aktyvavimą Alzheimerio amiloidiniais peptidais (Walter ir kt., 2007).

Gydymas melatoninu buvo naudingas silpninant NLRP3 uždegiminį aktyvavimą po LPS sukelto į depresiją panašaus elgesio, iš dalies dėl sumažėjusio mikroglijos aktyvavimo (Arioz ir kt., 2019). Reikia atlikti tolesnius šių PRR reguliuojamų mechanizmų tyrimus, kad būtų galima nustatyti daugiau daugelio gydymo ir prevencijos tikslų. neurodegeneraciniai ir neurologinio vystymosi sutrikimai.

PRR sergant kitomis ligomis

Be jų vaidmens neurologiniuose sutrikimuose, PRR buvo susiję su kitų sutrikimų, įskaitant autoimunines ligas, vystymuisi. Nod1 ir Nod2 polimorfizmai buvo susiję su padidėjusiu jautrumu Guillain-Barresindromui – autoimuniniam sutrikimui, pažeidžiančiam periferinę nervų sistemą (Kharwar ir kt., 2016).

Be to, Vogt-Koyanagi-Harados sindromo, reto autoimuninio sutrikimo, patogenezėje buvo pastebėta padidėjusi Nod1 ir Nod2 ekspresija (Deng ir kt., 2016). Be to, NLR šeimos polimorfizmai padidina IBD išsivystymo riziką, o pelėms, kurioms trūksta Nod1 ir Nod2, padidėja DSS sukelto kolito sunkumas (Natividad ir kt., 2012), o Nod2 mutacijos koreliuoja su IBD sergančių pacientų disbioze (Aschard ir kt. 2019).

Vieno nukleotido polimorfizmas (SNP), esantis 1q44 chromosomoje pasroviui nuo NLRP3, anksčiau buvo susijęs su padidėjusiu jautrumu Krono ligai (CD) (Villani ir kt., 2009), tačiau naujesni tyrimai su Kinijos Han pacientų populiacija (Zhang ir kt., 2014) ir JK pacientų grupė (Lewis ir kt., 2011) rodo, kad NLRP3 geno SNP yra glaudžiau susiję su opiniu kolitu (UC) nei su CD.

Nepaisant to, CD sergančių pacientų funkcijos praradimas CARD8 mutacija padidina NLRP3 aktyvaciją, o tai rodo, kad NRLP3 gali turėti įtakos CD patogenezei (Schoultz ir kt., 2009; Mao ir kt., 2018). NLRP3−/− pelėms pasireiškė didesnis toksazolono sukeltas kolitas, o tai rodo apsauginį uždegimo vaidmenį sergant UC (Itani ir kt., 2016).

TLR atveju receptorių aktyvavimas ir vėlesnis NF-κB signalizavimas žarnyne yra svarbūs enterinių neuronų, atsakingų už žarnyno judrumą, išgyvenimui. Knockout pelės modeliai rodo, kad TLR4 yra svarbus žarnyno motorikai, o uždelstas GI judrumas yra susijęs su sumažėjusiu nitrerginių neuronų skaičiumi (Anitha ir kt., 2012).

Preliminarūs tyrimai rodo, kad TLR4 gali turėti įtakos daugialypės sistemos atrofijos (MSA) vystymuisi, kai, kaip ir PD, buvo nustatyta, kad MSA pacientams buvo sutrikę sandarūs baltymai ir didesnė TLR4 ekspresija storosios žarnos sigmoidinėje gleivinėje, palyginti su sveikomis kontrolėmis (Engen ir kt. al. 2017). Apibendrinant, šios išvados rodo svarbų NLR vaidmenį daugelyje ligų, išryškindamos jų potencialą palaikant normalią fiziologiją.

Išvados

PRR, ypač NLR ir TLR šeimos, buvo susiję su naujais signalizacijos mechanizmais plėtojant daugelį sudėtingų neurologinių sutrikimų, kurie greičiausiai veikia nesuderinami su daugeliu kitų signalizacijos būdų.

Didelis jų ekspresijos lygis daugelyje audinių, ypač virškinimo trakte, daro juos patraukliu taikiniu tolesniems žarnyno mikrobiotos ir jos poveikio žmonių sveikatai bei žarnyno ir smegenų funkcijos vystymuisi tyrimams.

Finansavimas

Šį tyrimą palaikė NIH 1R01AT009365-01 (MGG).

Biografija

Ciara Keogh 2018 m. įgijo genetikos bakalauro laipsnį Dublino miesto universitete Dubline, Airijoje. Studijuodama doktorantūrą Dublino universiteto koledže, vadovaujama dr. Eoino Cumminso, ji dirbo su anglies dioksido poveikiu uždegimo signalams.

Shethen persikėlė į UC Davis, Veterinarinės medicinos mokyklą, kur tyrė antibiotikų vaidmenį mikrobiotos-žarnyno-smegenų ašies signalizacijoje naujagimių pelėms, prižiūrint dr. Melanie Gareau.

Nuorodos

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidazė ir matricinė metaloproteinazė-9 yra būtinos į Toll panašių receptorių aktyvavimui ir ląstelių signalizacijai. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2. Akira S & Takeda K (2004). Į rinkliavą panašus receptorių signalizavimas. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Žarnyno mikrobų produktai reguliuoja pelių virškinimo trakto judrumą per Toll tipo receptorių 4 signalizaciją. Gastroenterologija 143,1006–1016.e4. [Pubmed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017).Bakterinė peptidoglikano jutimo molekulė Pglyrp2 moduliuoja smegenų vystymąsi ir elgesį. Mol Psychiatry 22, 257–2 . [Pubmed: 27843150]

5. Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S (2019). Melatoninas susilpnina LPS sukeltą ūminį į depresiją panašų elgesį ir mikroglijos NLRP3 uždegiminį aktyvavimą per SIRT1 / Nrf2 kelią. Front Immunol 10, 1511. [PubMed: 31327964]

6. Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetinis poveikis kommensalinei mikrobiotai pacientams, sergantiems uždegimine žarnyno liga. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D ir Taneja V (2019). Su autoimunitetu susiję žarnyno kommensalai moduliuoja humanizuotų pelių žarnyno pralaidumą ir imunitetą. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8. Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobiomas yra žmogaus organas. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Žinduolių kilmės nukleorūgštys gali veikti kaip endogeniniai Toll tipo receptorių ligandai ir skatinti sisteminę raudonąją vilkligę. J Exp Med 202, 1131–1139. [Pubmed: 16230478]

10. Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC ir Grimes C (2020). Bakteriniai peptidoglikano fragmentai skirtingai reguliuoja įgimtą imuninį signalizavimą. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Ubikvitiną modifikuojantis fermentas A20 reikalingas į Toll panašių receptorių atsakams nutraukti. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12. Branistė ​​V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). Žarnyno mikrobiota daro įtaką pelių kraujo ir smegenų barjero pralaidumui. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com