Sinukleino fibrilo polimorfizmo struktūrinės ir funkcinės įžvalgos 3 dalis

4.3. -Syn padermės žmogaus sinukleinopatijos mėginiuose

Struktūrinius ir funkcinius skirtumus, pastebėtus rekombinantinėse padermėse, galima patvirtinti identifikuojant ir apibūdinus fibriles tiesiai iš sinukleinopatijos pacientų mėginių.

Rekombinantinės padermės reiškia mikrobų rūšis, kurios buvo rekombinuotos genetiniu lygmeniu. Šioje srityje padaryta didžiulė pažanga, suteikianti mums daug galimybių. Tuo pačiu metu mokslininkai nuolat tiria rekombinantinių padermių poveikį žmogui ir aplinkai. Pastarųjų metų tyrimų rezultatai parodė, kad rekombinantinės padermės teigiamai veikia žmogaus atmintį.

Tyrimais nustatyta, kad rekombinantinės padermės gali paveikti žmogaus pažinimo gebėjimus ir atmintį gerindamos mikroorganizmų metabolinį aktyvumą žarnyne ir didindamos naudingą žarnyno florą. Šis žarnyno ir smegenų ašies komunikacijos mechanizmas vadinamas „žarnyno ir smegenų sąveika“.

Tiksliau, rekombinantinė padermė gali skatinti kraujo ir smegenų barjero atstatymą, didindama naudingą žarnyno florą ir taip skatindama normalų smegenų funkcionavimą. Be to, rekombinantinė padermė sugebėjo padidinti dopamino ir neuropeptidų, kurie yra labai svarbūs ilgalaikei atminčiai ir mokymuisi, išsiskyrimą.

Todėl mokslininkai siūlo žmonėms valgyti daugiau maisto produktų, kuriuose gausu probiotikų ir prebiotikų, pavyzdžiui, jogurto, kavos ir viso grūdo maisto. Be to, žmonės taip pat gali papildyti žarnyne esančius probiotikus vartodami tam tikras specifines rekombinantines padermes, taip dar labiau skatindami žarnyno ir smegenų sąveikos poveikį.

Apibendrinant galima teigti, kad yra teigiamas ryšys tarp rekombinantinių padermių ir atminties. Žmonės turėtų imtis veiksmingų priemonių, kad skatintų ryšį tarp žarnyno ir smegenų, taip pagerindami savo atmintį ir pažinimo gebėjimus. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Pirmieji smegenų kilmės padermės įrodymai buvo gauti iš pagrindinio tyrimo, kurį atliko Prusineret al. [270], kuris parodė, kad smegenų ekstraktai iš MSA yra perduodami transgeninėms pelėms ir ląstelėms, todėl atsiranda gausi -Syn patologija [270]. Priešingai, tai nebuvo pastebėta naudojant smegenų ekstraktus iš PD, o tai rodo, kad iš PD gauta padermė gali skirtis nuo MSA [270].

Tada kyla klausimas, kas gali paskatinti -Syn priimti kitokią MSA arba PD konformaciją? In vitro dėl įvairių tirpalo sąlygų (pvz., druskos nebuvimo) susidaro skirtingų struktūrinių ir funkcinių savybių fibrilių [29]. Panašiai -Syn taip pat yra veikiamas kelių mikroaplinkų in vivo, o tai turi įtakos jo agregacijai [271].

PD dopaminerginiai neuronai ir MSA paveikti oligodendrocitai priklauso skirtingoms ląstelių linijoms ir turi skirtingą ląstelių aplinką. Lee ir bendradarbiai parodė, kad skirtinga dviejų ląstelių linijų tarpląstelinė aplinka lemia MSA ir PD formavimąsi [34]. -Syn fibrilės, gautos iš GCI oligodendrocituose (GCI- -Syn) ir LBs sergančių smegenų neuronuose (LB- -Syn), labai skiriasi ir turi skirtingus sėjimo gebėjimus [34].

GCI- -Syn padermė yra labai efektyvi sėjant sinaggregaciją, palyginti su LB- -Syn, todėl prisideda prie MSA agresyvumo [34]. -Syn agregatai taip pat buvo aptikti PD pacientų biologiniuose skysčiuose, tokiuose kaip smegenų skystis (CSF) ir plazma [272 273]. -Syn agregacija prasideda kelerius metus iki tikrųjų ligos simptomų atsiradimo, todėl šių agregatų aptikimas ankstyvosiose stadijose gali leisti nustatyti ir apibūdinti tam tikrą šių skysčių štamą.

Šiame kontekste neseniai buvo sukurtas -Syn agregatų amplifikavimas iš PD ir MSA pacientų smegenų ekstraktų, naudojant baltymų klaidingo ciklinio amplifikacijos (PMCA) metodą. Šis metodas apima netinkamai sulankstytų baltymų amplifikaciją in vitro, pavyzdžiui, DNR amplifikaciją PGR [274]. Jį sudaro alternatyvūs inkubavimo ir apdorojimo ultragarsu ciklai, dėl kurių vyksta amiloido replikacija.

Pirma, nedidelis amiloido kiekis yra inkubuojamas su natūralių baltymų pertekliumi, kad sukeltų polimero augimą. Tada mėginio mišinys yra apdorojamas ultragarsu, kuris suskaidys fibriles ir susidarys keli branduoliai.

Tada kiekvienas naujai suformuotas branduolys kitame cikle veiks kaip sėkla ir toliau skatins fibrilių augimą. Tokiu būdu po kiekvieno ciklo sėklų skaičius eksponentiškai padidės ir leis aptikti nedidelį pradžioje esantį netinkamai sulenktų agregatų kiekį [274]. Soto ir bendradarbiai naudojo PMCA, kad sustiprintų -Syn agregatus iš pacientų, kuriems diagnozuota PD ir MSA, CSF [52].

Jie nustatė, kad iš PD ir MSA gautos fibrilės pasižymi skirtingomis biofizinėmis ir biocheminėmis savybėmis ir atitinka skirtingas konformacines -Syn padermes [52]. Įrodyta, kad net -Syn agregatai, amplifikuoti iš PD ir MSA smegenų homogenatų, turi skirtingą toksiškumą ir neurodegeneraciją žmogaus dopaminerginiuose neuronuose, o tai atspindi skirtingą ligos sunkumą, pastebėtą PD ir MSA sergantiems pacientams dėl skirtingų -Syn padermių [275].

Šios išvados įtikinamai rodo, kad sinukleinopatijas galima atskirti pagal smegenyse esančio -Syn padermės tipą. Tačiau agregatų aptikimo sudėtingumas kyla, kai stebimas tos pačios ligos pacientų ir pacientų heterogeniškumas. Šis -Syn agregatų, sustiprintų iš PD pacientų smegenų ekstraktų, heterogeniškumas yra didesnis nei MSA smegenų ekstraktų [276].

Strohaker ir kt. pranešė, kad fibrilės, gautos iš PD ir MSA, neturi ryškių struktūrinių savybių [276], priešingai nei Soto ir bendradarbių [52].

Galima priešingų stebėjimų priežastis gali būti dviejų grupių naudojamų PMCA protokolų skirtumai [277]. Be to, Strohaker ir kt. naudojo daug mažesnį imties dydį nei Soto grupė [52 276]. Taip pat gali būti kitų veiksnių, tokių kaip genetinis pacientų fonas, pasirinktų pacientų amžius, skirtingų pacientų -Syn agregatų apkrova, kitų komponentų buvimas ekstraktuose ir smegenų sritis, iš kurios buvo ekstrahuojama. atsakingi už šiuos skirtumus [276].

Panašūs prieštaravimai egzistuoja ir AD patologijos srityje. Naujausi iš smegenų gautų tau mėginių radiniai rodo, kad toje pačioje ligoje AD [278] egzistuoja tau fibrilių konformacijų heterogeniškumas tarp pacientų. Tačiau Goedert ir kolegos pastebėjo to paties tipo tau konformaciją visais iki šiol analizuotais AD atvejais, o tai rodo, kad vienos ligos (pvz., AD ar Picko ligos) tau fibrilės turi bendrą struktūrinę raukšlę [218, 219].

Nors priežastys ir veiksniai, lemiantys šį struktūrinį tauopatijų specifiškumą, yra neaiškūs, tai gali būti dėl daugelio tau izoformų, PTM, sąveikos su kitomis baltymų molekulėmis, kofaktorių ir kt.

Neseniai Scheresas ir Godertas pateikė hierarchinę taufibrilių klasifikaciją iš skirtingų tauopatijų, pagrįstą jų gijų raukšlėmis [279]. Dar reikia nustatyti, ar yra panaši -Syn fibrilių, išskirtų iš sinukleinopatijos mėginių, klasifikacija. Pastaruoju metu Schweighauser ir kt., naudojant Cryo-EM [280], buvo dedamos didelės pastangos, siekiant išspręsti -Synderived iš žmogaus smegenų struktūrą.

Grupė nustatė, kad -Syn gijos iš DLB pacientų smegenų nesisuka ir yra plonesnės nei gautos iš MSA pacientų smegenų [280], tai atitinka ankstesnes išvadas [3]. Iš DLB gautų fibrilių susisukimų nebuvimas neleido nustatyti 3D struktūros krio-EM, o -Syn fibrilių, gautų iš MSA ir DLB, skirtumai buvo nustatyti remiantis dvimačiu klasės vidurkiu [280].

Nors mums reikia daugiau didelės skiriamosios gebos struktūrų, gautų iš pacientų, sergančių sinukleinopatija, kad padarytume aiškią išvadą, šios ataskaitos tikrai sustiprina teiginius apie skirtingų -Syn fibrilių tipų egzistavimą.

Be to, PD atvejų -Syn gijų struktūros dar nėra prieinamos, tačiau jų sprendimas ateityje gali žymiai padėti suprasti ligos mechanizmą ir sukurti terapinius metodus prieš sinukleinopatijas.

5. Esamų -Syn fibrilių padermių didelės skiriamosios gebos struktūriniai modeliai

Iki šiol buvo naudojami įvairūs biofiziniai metodai, tokie kaip ssNMR, mikroelektrodifrakcija, EPR, cirkuliarinis dichroizmas (CD), vandenilio / deuterio mainų BMR (HDXNMR) ir krio-EM, siekiant nustatyti -Syn fibrilių struktūrą skirtingomis raiškomis.

Šie metodai padėjo pagrindus molekulinio lygio polimorfizmui fibrilėse. Fibrilės šerdies lakštinė struktūra, naudojant ssNMR, atskleidė dvi fibriles, formą A ir formą B, nuosekliai priskiriant 48 šerdies liekanas [56].

Tyrimas išaiškino dviejų fibrilių polimorfų, kurie galėjo susidaryti dėl skirtingų virpėjimo mechanizmų, buvimą [56]. Taip pat dvi kontrastingos fibrilių struktūros, „juostelės“ ir „fibrilės“, sukurtos in vitro, parodė lakštinių elementų ilgio, pasiskirstymo ir skaičiaus skirtumus jų fibrilių struktūroje, analizuojant ssBMR [29].

Tačiau, nepaisant kelių bandymų, kaip -Syn fibrilių polimorfai skiriasi atomine struktūra, liko nežinoma. Struktūrinio polimorfizmo revoliucija atsirado po to, kai -Syn fibrilės struktūra buvo išspręsta krio-EM atomo lygio skiriamąja geba. Stahlbergas ir grupė atskleidė, kad -Syn fibrilės (1–121 liekanos) susideda iš dviejų identiškų protofilamentų [61].

Kiekvieno protofilamento lakštai sąveikauja ir stabilizuoja struktūrą per hidrofobinę užtrauktuko geometriją [61]. Pažymėtina, kad 50–57 liekanos, esančios protofilamento sąsajoje, taip pat yra šeimos PD mutantų (A53T/V/E), H50Q ir G51D vieta [61]. Šiuo atžvilgiu buvo prognozuojama, kad šios mutacijos gali pakeisti fibrilinę struktūrą, todėl gali atsirasti skirtingų tipų fibrilių.

Vėlesni viso ilgio -Syn struktūros krio-EM tyrimai parodė chiralumo skirtumą ir spiralinį posūkį [281], palyginti su C-galo sutrumpinta -Syn fibrilų struktūra (1–121 liekanos) [61]. Buvo manoma, kad šie skirtumai tarp viso ilgio (1–140) ir C-galu nupjautų fibrilių gali atsirasti dėl fibrilių polimorfizmo.

Tiesioginis šių teorijų įrodymas buvo gautas neseniai atlikus pagrindinius tyrimus, kuriuose buvo naudojamas krio-EM, siekiant apibūdinti -Syn fibrilių polimorfų modelius. Li ir kt. identifikavo du fibrilių polimorfus – strypą ir tvisterį, turinčius bendrą protofilamento branduolio struktūrą, bet skirtingas tarpprotofilamentų sąsajas [57]. Twister polimorfai rodo tvarkingą išlenktą - -archmotyvą, o strypų polimorfai įtraukia keletą papildomų likučių, kad sudarytų „graikiško rakto“ motyvą, kaip pranešė ir kitos grupės [55,61,281].

Polimorfų buvimas strypų ir suktukų formose rodo, kad tos pačios branduolio struktūros pakuotės skirtumai gali sukelti polimorfizmą. Panašūs stebėjimai buvo atlikti ir kitiems amiloidiniams baltymams, tokiems kaip -amiloidas ir tau, kur protofilamentai, turintys tą pačią branduolio struktūrą, bet skirtinga pakuotė, lemia polimorfines struktūras [40, 282].

Be to, dvi naujos polimorfinės -Syn fibrilių formos, sukurtos in vitro, atitinkamai pavadintos polimorfais 2a ir 2b, skiriasi nuo anksčiau aprašytų polimorfų 1a ir 1b [57,61,281]. Polimorfo 1a [61] atveju sąveika tarp likučių protofilamento sąsają lemia hidrofobinės sterinės užtrauktuko geometrijos susidarymas, o 2a ir 2b polimorfuose jie yra tarpininkaujami druskos tilteliais [41, 61].

Atidžiau išnagrinėjus struktūrinius skirtumus tarp polimorfų 1a/1b ir naujų polimorfų 2a/2b, paaiškėjo tolesni arkos motyvų išdėstymo skirtumai, kurie keičia protofilamentų sąsają tarp 1 ir 2 polimorfų [41].

Šie tyrimai patvirtina hipotezę, kad tas pats pirmtako baltymas -Syn gali susiburti į daugybę fibrilių polimorfinų, kurios radikaliai skiriasi viena nuo kitos pagal atominę skiriamąją gebą. Goedert ir jo kolegos neseniai tyrinėjo tau fibrilių, gautų iš Alzheimerio ir Picko ligos, krio-EM struktūras. pacientų smegenys [40 218 219].

Jie nustatė skirtingas tau gijų raukšles abiejose ligose, o tai rodo, kad skirtingose ​​​​tauopatijose yra skirtingų tau konformerių. Ta pati grupė pranešė apie dviejų tipų -Syn gijas, I ir II tipo, iš asmenų, kenčiančių nuo MSA, smegenų [280]. Jie nustatė, kad kiekvienas siūlas sudarytas iš dviejų neidentiškų protofilamentų.

Ertmė, susidaranti sandariai suglaudus protofilamentus, apima papildomas molekules, kurios dar turi būti nustatytos [280]. 2D klasės vidurkis taip pat atskleidė skirtingas MSA ir DLB pacientų fibriles, o tai rodo, kad egzistuoja skirtingi konformeriai, susiję su sinukleinopatija.

Be to, būtų įdomu paklausti, ar iš paciento gautos fibrilės yra panašios į in vitro sukurtas fibriles. Molekulinio lygio apibūdinimas ir iš smegenų gautų fibrilių mėginių palyginimas su fibrilėmis, sukurtomis in vitro, atskleidė, kad šios dvi struktūriškai skiriasi [276 280]. Pagrindinis skirtumas tarp MSA gautų ir sintetinių gijų yra protofilamentų dydis ir pakuotė MSA fibrilėse [280].

Be to, mokslininkai naudoja atšiaurias sąlygas, kad sukurtų ir išskirtų sintetines fibriles, tokias kaip maišymas, druskos koncentracija ir kt., kurios turi įtakos gijų sandarumui ir lakštų išdėstymui [10,283–285]. Dėl to tampa sunku susieti in vitro rezultatus su in vivo scenarijais.

Kita vertus, iš ligos išskirtų mėginių galima gauti tik iš anksto suformuotas fibriles, bet nesuvokti, kaip jos atsirado ir kokie veiksniai lėmė skirtingų fibrilių susidarymą skirtinguose smegenų mėginiuose. Sunku atskirti trumpalaikes toksines rūšis ar tarpines medžiagas iš smegenų mėginių, kad būtų galima suprasti ligos patogenezę.

Todėl, norėdami apibūdinti fibrilformacijos mechanizmus, kelius ir kinetikos analizę, turime pasikliauti in vitro mėginiais. Panašiai turime išbandyti tą patį naudodami iš smegenų gautas fibriles, kad sukurtume platesnę žinių bazę. Apskritai didelės skiriamosios gebos -Syn polimorfų struktūros galėtų padėti tyrėjams ieškant galimų terapinių taikinių.

Tačiau norint suprasti ląstelių sąlygų, mutacijų, PTM, kofaktorių ir kt. poveikį -Syn fibrilių struktūrai ir skirtingų fibrilių polimorfų ryšį su klinikiniu kintamumu, pastebėtu PD, reikia atlikti išsamų tyrimą.

6. -Syn formos šeiminės mutacijos išskirtinės fibrilės konformacijos

-Syn oligomerizacija ir agregacija yra susijusi su PD patogeneze. Iki šiol SNCA gene buvo aptiktos septynios šeimyninės missense mutacijos, susijusios su ankstyva ir vėlyva PD [83–90].

Tarp šių su PD susijusių mutacijų E46K, H50Q, A53T ir naujai atrasti A53V mutantai pagreitina -Syn agregacijos greitį, o A30P, G51D ir A53E mutacijos sulėtina agregacijos kinetiką in vitro [91,93,96]. ryšys tarp agregacijos greičio (in vitro) ir ligos pradžios amžiaus (in vivo) nėra aiškus [103].

Nors oligomerai, susidarę ankstyvosiose agregacijos kinetikos stadijose, yra potencialiai toksiški [286], tik A30P rodo greitesnę oligomerizaciją ir uždelstą oligomerų virsmą fibrilėmis [102]. Kita vertus, G51D pasižymi lėta oligomerizacija ir lėtu fibrilių susidarymu [287 288], tačiau yra susijęs su ankstyva ligos pradžia.

Dėl šio šeiminių mutantų elgesio sudėtingumo sudėtinga sukurti vienijantį mechanizmą, kuriuo jie sukelia ligą. Ankstesnėse ataskaitose buvo teigiama, kad -Syn, susijungęs su membranomis in vivo, įgyja spiralinę struktūrą [289 290].

Bet koks atskiras aminorūgšties pokytis -Syn N-galo domene gali pakeisti gebėjimą surišti membraną ir padidinti baltymo citozolinę koncentraciją, skatindamas greitesnę agregaciją [291, 292]. Mūsų laboratorijos šeimos -Syn mutantų membranų surišimo duomenys [92] ir kiti [110 288 292 293] parodė, kad H50Q, A53T ir E46K mutantai turi didesnį surišimą su membrana, o A53E, G51D ir A30P mutantų surišimas su membrana yra mažesnis.

Tai rodo, kad, panašiai kaip agregacija, membranos surišimo gebėjimas nesusijęs su padidėjusiu polinkiu į ligas dėl šeiminių -Syn mutacijų. Todėl trūksta koreliacijos tarp agregacijos ir membranų surišimo su tikrosios ligos patogenezės, kurią sukelia -Syn šeimos mutantai.

Tai kelia klausimą, kaip natūraliai nestruktūruoto baltymo taško mutacija rodo drastiškus ligos pradžios ir progresavimo skirtumus. Manome, kad gali būti, kad skirtingi -Syn mutantai gamina skirtingus oligomerų tipus ir kiekius, taip pat gali unikaliai pakeisti laukinio tipo baltymų sėjimo pajėgumą [103].

Štai kodėl mutantai veikia ne tik bendrą baltymo agregacijos greitį, bet ir mikroskopinius etapus, susijusius su amiloido formavimu, ty -Syn inicijavimu ir amplifikavimu per antrinį branduolių susidarymo procesą [294]. Įdomu tai, kad Lazaro ir kt. nustatė, kad, nepaisant identiško oligomerizacijos polinkio kultivuojamose ląstelėse, A30P, E46K, H50Q, G51D ir A53T turi skirtingus gebėjimus formuoti inkliuzus [295]. A30P parodė sumažėjusį polinkį formuoti inkliuzus ląstelėse, o E46K ir G51D mutantai parodė priešingą poveikį [295].

Vėlgi, inkliuzijos forma ląstelėse [295] nekoreliavo su mutantų polinkiu agreguotis in vitro [12,91–93,102]. Taigi, norint suprasti skirtingą sinukleinopatijų patogenezę, svarbu spręsti šiuos klausimus apie tai, kaip laukinio tipo -Syn ir jo mutantai prisideda prie ankstyvos ir vėlyvos PD pradžios.

Fibrilių susidarymas yra labai jautrus vietinės ir (arba) pasaulinės baltymo mikroaplinkos pokyčiams. Tai rodo, kad vienas aminorūgšties pokytis gali sukelti polimorfizmą dėl skirtingos vietai būdingos konformacinės dinamikos, kaip parodyta E46K, A30P ir A53T laukinio tipo ir fibrilėms [296]. Šiame kontekste Knowles ir bendradarbiai neseniai ištyrė sistemingą -Syn ir su jo liga susijusių mutantų palyginimą, naudodami biofizinius metodus [297]. PD mutantai sukuria fibrilių polimorfus, turinčius skirtingą morfologiją ir antrines struktūras, palyginti su laukinio tipo baltymu [297].

Iš tiesų, kelios ataskaitos nepriklausomai patvirtino, kad skirtingi -Syn mutantai sudaro fibriles, turinčias būdingą morfologiją, atskleistą transmisijos elektronų mikroskopijos (TEM) ir atominės jėgos mikroskopijos (AFM) tyrimais, unikaliais rentgeno spindulių difrakcijos (XRD) modeliais ir antrinės struktūros elementų skirtumais (pav. 4A, B).

Be to, dviejų protofilamentų sąsają -Syn fibrilės struktūroje sudaro 50–57 liekanos, kuriose taip pat yra trys šeiminės mutacijos [61]. Tai rodo, kad net vieno taško mutacija gali pakeisti protofilamentų dinamiką ir pakavimą.

Atidžiau apžiūrėjus krio-EM [298–300] mutantų suformuotas fibriles, paaiškėjo tokių fibrilių plastiškumas posūkių, sąveikaujančių protofilamentų skaičiaus, sandarinimo išdėstymo, antrinės struktūros elementų, ketvirtinės formos ir kt. požiūriu (4C pav. D. Boyeris ir jo grupė ištyrė H50Q mutantus ir rado siauras (1c) ir plačias fibriles (1d) su atitinkamai vienu arba dviem protofilamentais [300].

Nepaisant to, kad jie turi tą pačią konservuoto branduolio struktūrą, kaip buvo pranešta anksčiau laukinio tipo -Syn, mutantinės fibrilės parodė naują protofilamentų išdėstymą ir vandenilio jungčių tinklus [300]. Be to, A53 yra laukinio tipo -Syn sąveikaujančių protofilamentų sąsajos centre [61], taip pat yra daugelio taškinių mutacijų karštoji vieta [16, 89, 90].

Krio-EM tyrimai su N-galu acetilintu A53T mutantu neatskleidė jokių laukinio tipo -Syn raukšlės pokyčių [299]. Tačiau mutacija sutrikdo likučių sąveiką ir pertvarko protofilamento sąsajos orientaciją, todėl atsiranda kitokia fibrilių tipas [299]. Taip gali būti ir su kitomis dviem A53 mutacijomis, ty A53E ir A53V, tačiau ši galimybė dar neatrasta.

E46K mutacijos suformuotų fibrilių krio-EM modeliavimas taip pat patvirtino vyraujančią hipotezę. Jis atskleidė fibrilių polimorfų, turinčių skirtingą protofilamento sandarumą ir sąsajas, susidarymą, palyginti su laukinio tipo -Syn [298,301]. Be to, jis sudarė stabilesnį ir patogeniškesnį laukinio tipo -Syn variantą [298]. Apskritai šie tyrimai rodo, kad protofilamento įpakavimas ir sąsaja yra labai svarbūs nustatant fibrilių struktūrą.

Kiekviena šeimyninė mutacija gali veikti kaip -Syn padermė, vienareikšmiškai pakeisdama susidariusių fibrilių struktūrą ir dinamiką. Dėl šių fibrilių struktūros skirtumų gali atsirasti skirtingų klinikinių ir patologinių baigčių, taip prisidedant prie ligos heterogeniškumo sinukleinopatijose.

For more information:1950477648nn@gmail.com