SARS-CoV-2-Specialus imuninis atsakas ir COVID patogenezė-19 1 dalis

Santrauka:

Apžvalga siekiama konsoliduoti koronavirusinės ligos (COVID{0}}) sukėlėjo, sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) molekulinių mechanizmų ir virulentiškumo bei patogeniškumo ypatybes ir jų svarbą. iki keturių tipiškų ūminės virusinės infekcijos vystymosi stadijų. Šie keturi etapai yra invazija; pirminė antivirusinio įgimto imuniteto blokada; viruso apsaugos mechanizmų įsijungimas nuo adaptyvaus imuniteto veiksnių; ir ūmių, ilgalaikių COVID komplikacijų-19. Invazijos stadijoje reikia atpažinti SARS-CoV-2 tikslinių ląstelių receptorių smaigalio baltymą (S), ty pagrindinį receptorių (angiotenziną konvertuojantį fermentą 2, ACE2), jo pagrindinius receptorius ir galimus alternatyvius receptorius.

Įvairus receptorių repertuaras leidžia SARS-CoV-2 užkrėsti įvairių tipų ląsteles, įskaitant tas, kurios neišreiškia ACE2. Antrojo etapo metu dauguma polifunkcinių struktūrinių, nestruktūrinių ir papildomų baltymų, kuriuos sintezuoja SARS-CoV{5}} užkrėstose ląstelėse, dalyvauja pirminiame antivirusinio įgimto imuniteto blokavime.

Didelis pertekliaus ir sisteminio veikimo laipsnis, apibūdinantis šiuos patogeninius veiksnius, leidžia SARS-CoV-2 įveikti antivirusinius mechanizmus pradinėse invazijos stadijose. Trečiasis etapas apima pasyvią ir aktyvią viruso apsaugą nuo adaptyvaus imuniteto veiksnių, barjerinės funkcijos įveikimą uždegimo židinyje ir SARS-CoV-2 apibendrinimą organizme. Ketvirtasis etapas yra susijęs su ūmių ir ilgalaikių COVID komplikacijų variantų taikymu-19. SARS-CoV-2 gebėjimas sukelti autoimuninius ir autouždegiminius audinių invazijos būdus ir imunosupresinių bei hiperalerginių sisteminio uždegimo mechanizmų vystymąsi yra labai svarbus šiame infekcijos etape.

Uždegimas – tai gynybinė organizmo imuninės sistemos reakcija į išorinę agresiją, kuri pasireiškia tokiais simptomais kaip vietinis skausmas, paraudimas, patinimas, karštis. Kai kūnas yra užkrėstas arba sužeistas, imuninė sistema sukelia uždegiminį atsaką, kad pašalintų patogenus arba sužalotų audinius, taip atkurdama audinių struktūrą ir funkciją. Imuninė sistema taip pat išskiria uždegiminius mediatorius, kurie sąveikaudami sukelia uždegimą. Šie tarpininkai apima interleukinus, naviko nekrozės faktorius ir interferonus, kurie veikia sukeldami uždegimą ir pritraukdami kitas imunines ląsteles, pvz., baltuosius kraujo kūnelius, atakuoti patogenus arba atstatyti audinius. Kasdieniame gyvenime daugiau dėmesio turėtume skirti imuniteto gerinimui. Cistanche turi didelį poveikį imuniteto gerinimui. Mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninę sistemą. Baktericidinis imuninių ląstelių poveikis.

Spustelėkite, kad sužinotumėte cistanche tubulosa pranašumus

Raktiniai žodžiai:

adaptyvus imunitetas; autoimunitetas; ląstelių stresas; citokinai; interferonai; sindromas po COVID{1}}; receptoriai; SARS-CoV-2; superantigenai; sisteminis uždegimas.

1. Įvadas

Pandemija, susijusi su naujuoju Betakoronavirusu (-CoV arba Beta-CoV), sunkiu ūminiu respiracinio sindromo koronavirusu 2 (SARS-CoV-2), kuris sukėlė 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) protrūkį , buvo pagrindinis visuomenės sveikatos iššūkis visame pasaulyje [1].

2019 m. gruodžio 31 d. PSO Kinijos biuras buvo informuotas apie nežinomos etiologijos pneumonijos atvejus, nustatytus Uhane (Kinijos Hubėjaus provincija), kuris vėliau bus laikomas SARS-CoV plitimo centru-2.

Dabartinis COVID{0}} atsiradimas yra jau trečia sunki epidemija, kurią žmonėms sukėlė -CoV per pastaruosius du dešimtmečius, po sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo (SARS) ir Artimųjų Rytų respiracinio sindromo (MERS), 2002 m. 2012 m. atitinkamai [2]. Tuo pačiu metu SARSCoV-2, turintis vieną iš tvirčiausių apsauginių išorinių apvalkalų, turėtų būti labai atsparus seilėms ar kituose kūno skysčiuose ir už kūno ribų, todėl turi galimybę plisti išmatomis [3].

COVID{0}} patogenezė yra sudėtinga, tačiau ją galima konceptualiai apibūdinti naudojant tipinius trijų pagrindinių patologinių procesų, susijusių su uždegimu, modelius – vietinius klasikinio bendrojo (kanoninio) uždegimo, ūminio sisteminio uždegimo ir lėtinio sisteminio uždegimo žemo intensyvumo [4]. Pastarojo proceso tikimybė didėja senstant, ypač žmonėms, sergantiems metaboliniu sindromu, 2 tipo cukriniu diabetu ir kai kuriomis kitomis sunkiomis lėtinėmis ligomis [4,5].

Kita COVID{0}} patogenezės tyrimo pusė yra selektyvaus virulentiškumo ir patogeniškumo faktorių, būdingų bendrai -CoV virusams arba tik SARS-CoV-2, tyrimas. Šie veiksniai lemia atitinkamos ligos specifiškumą. Taigi SARS-CoV{5}} taiko tris skirtingus įprastų virusų patogenetikos strategijų rinkinius:

(1) Viruso atpažinimas pagal ląstelių receptorius, kuriuos galima suskirstyti į tris funkcines grupes:

a) Receptoriai, leidžiantys virusui prasiskverbti į tikslinę ląstelę. Siekdami įgyvendinti šią strategiją, virusai stengiasi padidinti savo surišimo afinitetą, taip pat išplėsti šių receptorių ir jų koreceptorių repertuarą [6].

b) Receptoriai, perduodantys į tikslinę ląstelę virusui naudingą informaciją (viename receptoriuje galimi A ir B savybių deriniai).

c) ląstelių receptoriai, kurie, atpažinę virusą, inicijuoja antivirusinį atsaką. Šiuo atveju viruso strategija yra slopinti šiuos receptorius ir jų signalizacijos kelius [6].

(2) Antivirusinio atsako slopinimas tiek iš užkrėstų tikslinių ląstelių, tiek iš šeimininko organizmo imuninės sistemos. Šią viruso strategiją taip pat galima suskirstyti į keletą komponentų:

a) 1 tipo (INF-I) ir 3 tipo (IFN-III) interferonų (IFN) ankstyvo antivirusinio poveikio slopinimas.

b) universalių ląstelių streso signalizacijos kelių arba specifinių imuninių takų sutrikimas.

c) Viruso apsauga nuo tiesioginio antivirusinio atsako veiksnių poveikio.

(3) Viruso gebėjimas sukelti imuninės sistemos agresiją prieš savo audinius autoimuninio ir autouždegiminio proceso forma yra atskira viruso išgyvenimo šeimininko organizme strategija.

Nauja informacija apie daugelio žinomų ir nežinomų SARSCoV{0}} receptorių buvimą leidžia realiau įvertinti pagrindinio viruso receptoriaus (ACE2) blokavimo veiksmingumą gydant COVID{2}}. Gilesnis supratimas apie viruso patogeniškumo veiksnių veikimo imuninei sistemai laipsniškumą ir perteklinį poveikį, todėl reikia visapusiškesnio požiūrio į COVID-19 patogenetinę terapiją.

Taigi šios apžvalgos tikslas – susisteminti duomenis apie neseniai atskleistus viruso įsiskverbimo į tikslines ląsteles mechanizmus, antivirusinės imuninės gynybos slopinimą, galimus autoimuninio ir autouždegiminio proceso vystymosi kelius. Apžvalgoje bus bandoma integruoti ir susisteminti įvairius ir viduje prieštaringus SARS-CoV{1}} virulentiškumo ir patogeniškumo mechanizmus.

2. Bendrosios SARS-CoV-2 infekcijos charakteristikos

SARS-CoV-2 virusas priklauso apvalkalo virusų, turinčių teigiamą vienos grandinės RNR genomą, grupei [7]. Jis klasifikuojamas į Nidovirales būrį, Coronaviridae šeimą, Coronavirinae pošeimį ir Betacoronavirus gentį [8].

SARS-CoV-2 genomo dydis yra reikšmingas ir siekia 29,99 kb [9]. Jo struktūra yra panaši į kitų CoV ir daugiausia susideda iš atvirų skaitymo rėmų (ORF). Apie 67 procentus SARS-CoV-2 genomo sudaro ORF1ab. Pastarasis užkrėstoje ląstelėje koduoja poliproteinų sintezę (1a, 1ab). Po sintezės poliproteinai skaidomi dviejų proteazių (nsp3 ir nsp5) į 16 atskirų nestruktūrinių baltymų (nsp1–16): 11 šaukštelių iš ORF1a segmento (nsp1 iki nsp11) ir 5 iš ORF1b segmento (nsp12 iki nsp16) [10] –12]. Likusius 33 procentus SARS-CoV-2 genomo sudaro struktūrinių ir pagalbinių (papildomų) baltymų (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10) genai. ORF yra pasiskirstę tarp struktūrinių genų ir atitinkamai koduoja viruso baltymus: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12–21].

Keturi SARS-CoV-2 struktūriniai baltymai – (1) smaigalys (S) glikoproteinas, (2) mažo apvalkalo glikoproteinas (E), (3) membraninis glikoproteinas (M) ir (4) nukleokapsidės baltymas (N). ) – yra atsakingi už viruso replikaciją ir struktūrizavimą, viruso prisijungimą prie ląstelių receptorių (S), taip pat už viruso patogeniškumą [14,22,23] (1 pav.).

Surinkus virusus pūslelės pernešamos į šeimininko ląstelės membraną ir išskiriamos egzocitozės būdu. Pernešamas į ląstelės paviršių, S baltymas leidžia susilieti užkrėstoms ir sveikoms ląstelėms, todėl susidaro didelės daugiabranduolės ląstelės, kurios platina virusą šeimininko organizme [24].

Visų trijų gerai žinomų CoV, būtent SARS-CoV-1 (SARS sukėlėjas), MERS-CoV ir SARS-CoV-2, bendras bruožas yra tai, kad jie gali daugintis apatinių kvėpavimo takų ir sukelti mirtiną pneumoniją [2]. Mirties tikimybė labai padidėja, kai išsivysto ūminis kvėpavimo distreso sindromas (ARDS) [25]. Šiuo atveju viruso išplitimas organizme, hipoksija, audinių irimo produktų patekimas į kraują, patologinė T ląstelių ir makrofagų hiperaktyvacija bei intravaskulinis leukocitų, komplemento sistemų aktyvavimas ir hemostazė sukelia daugybę gaivinimo sindromų, patogenetiškai susijusių su sisteminis uždegimas [4,25,26].

SARS-CoV-2 virusas yra žymiai mažiau mirtinas nei SARS-CoV-1 arba MERS-CoV, tačiau jis perduodamas daug lengviau ir greičiau [27,28]. Ilgas inkubacinis laikotarpis ir besimptomiai COVID-19 variantai, taip pat didelis užkrečiamumo ir užkrečiamumo lygis lemia šios ligos nustatymą, sekimą ir pašalinimą [27, 28].

Pagrindinis SARS-CoV-2 užsikrėtimo būdas yra kvėpavimo takų lašeliai, tačiau kontaktas su užkrėstu paviršiumi taip pat gali būti svarbus [29]. COVID{3}} inkubacinis laikotarpis yra nuo trijų iki 14 dienų ir priklauso nuo imuninės būklės [30]. Tipiški COVID-19 simptomai yra nuovargis, karščiavimas, sausas kosulys, negalavimas, gerklės skausmas, skonio ir (arba) kvapo praradimas, o kai kuriais atvejais - dusulys, viduriavimas ir būdingi virusinės pneumonijos požymiai [31 ].

Ypatingas virusų sluoksnis yra receptorių, atsakingų už antivirusinio imuniteto sužadinimą, signalizacijos takų slopinimas. Visų pirma, tai yra modelio atpažinimo receptoriai (PRR), kurie atpažįsta konservuotas molekulines struktūras, žinomas kaip patogenas arba su pažeidimais susijusius molekulinius modelius (PAMP ir DAMP). PAMP yra susiję su mikrobų patogenais, o DAMP yra susiję su šeimininko ląstelės komponentais, kurie išsiskiria ląstelių pažeidimo ar mirties metu. Pagrindinės PRR šeimos, skirtos virusinei RNR atpažinti endosomose, yra į Toll panašūs receptoriai (TLR), o citoplazminę virusinę RNR atpažįsta į RIG-I panašūs receptoriai (RLR) [32].

Šių receptorių aktyvinimas sukelia antivirusinį įgimtą imuninį atsaką, pirmiausia susijusį su IFN gamyba. Scavenger receptoriai (SR) yra speciali molekulių grupė, galinti negriežtai specifinėje sąveikoje su virusais [33]. Tai didelė receptorių grupė imuniteto ir medžiagų apykaitos sankirtoje. Jie daugiausia ekspresuojami stromos makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse [34]. Be to, SR gali veikti kaip PRR, įskaitant TLR, kofaktoriai, atpažįstant ir neutralizuojant virusus įgimto imuniteto ląstelėms, tačiau kai kuriais atvejais jie gali veikti kaip vartai virusams (įskaitant SARS-CoV{4}} ) užkrėsti ląsteles [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) IFN stimuliuojamų genų (ISG) [36–40].

Virusų įtaka ląstelinio streso aktyvacijos mechanizmams imunokompetentingose ​​ląstelėse taip pat yra reikšminga, nes sukelia limfocitų (pirmiausia T ląstelių) polikloninę aktyvaciją ir apoptozę, patologinę makrofagų aktyvaciją, imunosupresiją [41].

RNR virusai, tokie kaip CoV, pasižymi daug didesniu evoliucijos greičiu nei DNR virusai dėl didelio jautrumo replikacijos klaidoms, sąlygojamoms RNR polimerazės arba atvirkštinės transkriptazės, ir dėl didelio virusų populiacijos dydžio ir didesnio replikacijos greičio [42,43]. . Šiuo metu beveik neįmanoma nustatyti visų SARS-CoV-2 mutacijų ir jų sąsajų su patologiniais pokyčiais, daugiausia dėl to, kad yra besimptomių pacientų [24].

Tačiau visuotinė žinomos SARSCoV{0}} genominės epidemiologijos analizė yra prieinama viešai [44]. Omicron pasižymi daugybe smailių baltymų mutacijų (daugiau nei 30), taip pat naujomis nsp12 ir nsp14 baltymų mutacijomis [45–47]. Omicron yra labiau perduodamas nei visoje Europoje paplitęs Delta SARS-CoV variantas-2; jis gali žymiai išvengti imuniteto (taip pat ir nuo šiuo metu naudojamų vakcinų) ir plinta greičiau nei bet kurie ankstesni viruso variantai [48–54].

Apskritai, dabartinės epidemijos SARS-CoV-2 viruso genomas patyrė reikšmingų pokyčių, palyginti su etaloniniu genomu, gautu 2020 m. sausio mėn. Svarbiausios mutacijos, reikšmingai pakeičiančios virulentiškumą ir patogeniškumą, atsiranda Sproteine ​​[9]. Taip pat buvo aprašyti žalingi nsp12 pokyčiai N-baltyme [55, 56]. Naujų S baltymo mutacijų plitimas gali sumažinti imuninio atsako į vakcinas veiksmingumą [57]. Sistemingas visų 3686 galimų būsimų mutacijų S-baltymų domene, kuris jungiasi su ląstelių receptoriais, įvertinimas rodo, kad dėl būsimų mutacijų SARS-CoV{13}} greičiausiai bus dar labiau užkrečiama [58].

3. SARS-CoV-2 receptoriai

Koronavirusai jungiasi prie šeimininko receptorių per savo smaigalius S-glikoproteinus, kurie tarpininkauja membranų susiliejimui ir viruso įsiskverbimui [59]. Pagrindinis SARS-CoV-2 receptorius yra membraninis angiotenziną konvertuojantis fermentas 2 (ACE2) [60]. Yra dvi ACE2 izoformos, ir viena iš jų negali prisijungti prie SARS-CoV-2 [61–63].

S-baltymas sudaro trimerius viruso paviršiuje [64]. Po RBD ir receptorių sąveikos S baltymas proteolitiškai suskaidomas šeimininko proteazių N-galiniame S1 subvienete ir C-galiniame S2 subvienete. Šią dalinę proteolizę katalizuoja transmembraninė proteazė serinas 2 (TMPRSS2) ir gali būti aktyvuota furino ar furino tipo proteazių (pvz., plazmino) arba po endocitozės katepsinų B/L [64]. S1 subvieneto receptorius surišantis domenas (RBD) tiesiogiai sąveikauja su ACE2 (2 pav.). Tačiau S-baltymų trimeryje tik vienas iš trijų RBD gali būti pasuktas į viršų receptoriams prieinamoje konformacijoje.

Tuo pačiu metu SARS-CoV-2 yra mažo aktyvumo, kad prisijungtų prie ACE2 ilgą laiką, nes UBR yra apsaugotas S-glikoproteino angliavandenių komponento, kuris apsaugo virusą nuo antikūnų [ 65]. Todėl UBR patiria vyrių konformacinį judėjimą, kuris laikinai uždengia arba atskleidžia receptorius surišančius determinantus [66]. Ši SARS-CoV-2 savybė riboja galimybę neutralizuoti virusą antikūnais ir vaistais, nukreiptais į UBR surišimą.

2 pav. SARS-CoV-2 S-baltymo receptorių funkcija. Proteinų konvertazės (pvz., furinas) veikia po to, kai virusas prisijungia prie ACE2. Furino skilimo vieta S1/S2 ribose SARS-CoV-2 tikriausiai sumažina priklausomybę nuo tikslinių ląstelių proteazių [65]. Ląstelių paviršiaus proteazės (pvz., TMPRSS2) katalizuoja S1 skilimą ir jo atskyrimą nuo S2 domeno [64]. Rūgštinės lizosominės proteazės veikia po virusinės endocitozės, viruso transformacijos endosomose lizosominiame kelyje. Be to, dėl in vivo procesų sudėtingumo ir įvairių tipų ląstelių užkrėtimo SARS-CoV-2, kitos šeimininko proteazės gali dalyvauti panašiame SARS-CoV-2 S baltymo skilime [15] .

Taigi, po prisijungimo prie receptoriaus, proteolitinis apdorojimas suaktyvina S-baltymą ir leidžia susilieti viruso ir tikslinės ląstelės membranoms, o po to viruso RNR išsiskiria į ląstelės citoplazmą.

Šiuo atveju distalinis S1 subvienetas vaidina vaidmenį atpažįstant ir surišant receptorių, o pritvirtintas S2 subvienetas tarpininkauja viruso ir ląstelės šeimininkės membranų susiliejimui [67]. SARS-CoV-1 taip pat patenka į ląsteles endosominiais keliais, kur į tripsiną panašios proteazės (pvz., katepsinas B) rūgštinėje endosominėje aplinkoje aktyvuoja S-baltymą, kad sujungtų viruso ir endosomų membranas [68]. . Šis kelias yra visiškai įmanomas SARS-CoV-2 [69,70]. Daugelis koreceptorių, veikiančių sinergiškai su ACE2, gali suaktyvinti endosominį kelią [65].

Dėl ACE2 genetinių variantų spektro skirtumų ACE2 receptoriai pasižymi skirtingu jungimosi afinitetu su S baltymu. Keletas ACE2 variacijų gali sudaryti didelio afiniteto dvigubų mutantų kompleksus su S baltymu, o tai gali turėti įtakos individo jautrumui infekcijai [71].

Be to, UBR domene buvo rasta šimtai variantų, iš kurių V367F mutantas, nuolat cirkuliuojantis visame pasaulyje, turi didesnį jungimosi afinitetą ACE2 [72]. Daugybė mutacijų S-baltyme taip pat rodo, kad smaigalio baltymas gali įgyti naujų ligando specifiškumo savybių [73]. Visų pirma, ataskaitose pabrėžiama alternatyvių SARS-CoV-2 ACE2 receptorių paieškos svarba, teigdama, kad kaulų čiulpų ląstelės, kurios neišreiškia ACE2, gali būti užkrėstos šiuo virusu [74].

Neseniai buvo atrasti keli membraniniai baltymai, kurie gali veikti kaip ACE2 kofaktoriai arba alternatyvūs receptoriai (1 lentelė). Taigi S-glikoproteinas gali sąveikauti su receptoriais ne tik per savo baltyminę dalį, bet ir prisijungdamas prie lektino receptorių savo angliavandenių komponentu (S1 subvieneto N-glikanais, turinčiais oligomanozės ir kompleksinių cukrų, apsaugančių virusą nuo antikūnų) [15, 75,76]. Į lektiną panašios S1 vietos, savo ruožtu, jungiasi su heparinu, kuris gali paveikti viruso invaziją ir netgi užkirsti jai kelią [77]. Priešingai, į lektiną panašių S1 vietų prisijungimas prie tikslinės ląstelės glikokalikso gali palengvinti invaziją, nes glikokaliksas turi koreceptorių cukrų, jungiančių SARS-CoV-2, būtent O-acetilintų sialo rūgščių [78] ir heparano sulfato. [79].

Buvo įrodyta, kad heparano sulfatas gali pagerinti daugelio tipų virusų įsiskverbimą [80]. Į lektiną panašaus S1 domeno sąveika su tikslinių ląstelių glikokaliksu gali turėti kofaktoriaus reikšmę ACE2 receptorių funkcijai, kai ląstelė užsikrečia SARS-CoV -2 [79,81]. Taip pat aptariama SARS-CoV-2 S baltymo prisijungimo prie RGD motyvo (Arg-Gly-Asp) integrino receptorių UBR S1 domene galimybė [82]. Tuo pačiu metu ne visada aišku, ar ši sąveika prisideda prie viruso invazijos ar viruso neutralizavimo.

Daugelis RNR virusų naudoja tarpląstelines pūsleles (egzosomas ir egzosomas) perkėlimui į naujas šeimininko ląsteles [107, 108]. Šios pūslelės leidžia virusams užkrėsti ląsteles per specifinius viruso receptorius, taip pat nepriklausomai. Buvo pasiūlyta, kad ląstelių transportavimo kelias, susijęs su SARS-CoV-2-pakrautų ekstraląstelinių pūslelių išsiskyrimu, gali būti potencialus COVID{5}} infekcijos atkryčio mechanizmas [109]. Visų pirma, egzosomos, savo paviršiuje ekspresuojančios ACE2, CD9 ir kitus tetraspaninus, gali būti COVID{9}} infekcijos tarpininkai [110]. Tuo pačiu metu egzosomos gali perkelti virusines daleles iš užkrėstų ląstelių į sveikas ir moduliuoti šeimininko imuninį atsaką, todėl gali būti panaudotos COVID gydymui-19 [111].

Apskritai SARS-CoV-2 patekimas į šeimininko ląsteles yra sudėtingas, daugiafunkcinis procesas. Netgi pagrindinis mechanizmas, susijęs su ACE2, reikalauja, kad procese dalyvautų daug pagalbinių molekulių – proteinazių, koreceptorių ir jų ekspresijos aktyvatorių. Visų pirma, koreceptorių buvimas leidžia SARS-CoV-2 užkrėsti ląsteles su maža ACE2 ekspresija membranose. Tuo pačiu metu daugėja įrodymų, kad yra alternatyvių ACE2 būdų, skirtų tikslinių ląstelių infekcijai [100]. SARS-CoV-2 tropizmo žmogaus audiniuose mechanizmų įvairovė gali paaiškinti didelį jo užkrečiamumą, taip pat virusų invaziją į vidaus organus COVID{10}} progresavimo metu (1 lentelė).

Tačiau preliminarūs duomenys apie CD147, kaip AKF2-nepriklausomo SARS-CoV-2 receptorių, vaidmenį [89] nebuvo visiškai patvirtinti [90]. Atrodo, kad CD147 mechanizmas yra sudėtingesnis ir netiesioginis ir susijęs su ACE2 membranos ekspresijos reguliavimu [90]. Tuo pačiu metu buvo įrodyta, kad didelio tankio lipoproteinus (DTL) atpažįstantis gaudytojas receptorius SR-B1 skatina SARS-CoV-2 įsiskverbimą priklausomai nuo AKF{14}} [35]. Viruso S1 subvienetas jungiasi su cholesterolio ir DTL komponentais, todėl padidėja viruso pasisavinimas.

Kadangi SR-B1 sąveikauja su šiais receptoriais, buvo nustatyta, kad SARS-CoV-2 lengviau patenka į ląsteles, ekspresuojančias ACE2, kai buvo išreikštas SR-B1. Buvo pranešta, kad SR-B1 kartu su ACE2 ekspresuojasi žmogaus plaučių audinyje ir įvairiuose ekstrapulmoniniuose audiniuose [35]. Tai, kad SR-B1 atlieka daugybę funkcijų, įskaitant virusų gaudytoją, imunomoduliatorių ir tarpinį viruso įsiskverbimo tarpininką [101], paaiškina jo dalyvavimą COVID-19.

Taip pat aprašytas galimas C tipo lektino CD209L (L-SIGN) gebėjimas veikti kaip nepriklausomas SARS-CoV-1 receptorius tikslinėse ląstelėse [112, 113]. Šiuo atžvilgiu mokslininkų dėmesys buvo atkreiptas į pranešimą apie CD209L ir susijusio baltymo CD209 (DC-SIGN) identifikavimą kaip receptorius, galinčius tarpininkauti SARS-CoV{11}} prasiskverbimui į žmogaus ląsteles [97] . Receptoriai CD209L ir CD209 sąveikauja su ligandams specifine (AKF2) S baltymo vieta UBR.

Be to, CD209L taip pat sąveikauja ląstelės membranoje su ACE2, o tai rodo CD209L ir ACE2 heterodimerizacijos vaidmenį SARS-CoV-2 prasiskverbimui ir infekcijoms ląstelėse, kuriose yra abiejų tipų, pavyzdžiui, žmogaus endotelio ląstelėse. Tai lemia ir nuo ACE{6}}nepriklausomų, ir nuo ACE2-priklausančių CD209L vaidmenų patenkant į SARS-CoV{10}} ir užsikrėtus. Nustatyta, kad CD209L ir CD209 yra alternatyvūs SARS-CoV-2 receptoriai ląstelėse, kuriose ACE2 yra mažas arba jo nėra. Tuo tarpu CD209 virusų gaudymas makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse gali lemti ne šių ląstelių užkrėtimą, o viruso dalelių panaudojimą, o kitais atvejais – T-limfocitų, kontaktuojančių su makrofagais, užkrėtimą [99].

Pacientams, sergantiems sunkiu COVID{0}} atvejis, plaučiuose, odoje ir serume labai suaktyvėja komplementas [114]. Komplemento sistema COVID-19 suaktyvinama įvairiais mechanizmais, kurių dauguma yra susiję su hemostazės sistemų ir kallikreino kininų aktyvavimu, taip pat su kraujagyslių endotelio ir kitų audinių pažeidimu [115,116] . Kita vertus, buvo įrodyta, kad SARS-CoV-2 suaktyvina komplementą per lektino kelią [117].

Yra įrodymų, kad SARS-CoV-2 S baltymas gali prisijungti prie membranos PRR, įskaitant TLR, ypač TLR4 [100,118,119]. Daroma prielaida, kad S-baltymas jungiasi prie TLR4 ir aktyvuoja TLR4 signalizaciją, kad padidintų ACE2 ekspresiją ląstelės paviršiuje ir taip palengvintų SARS-CoV-2 prasiskverbimą į II tipo alveolatus [120]. Tai prisideda prie ląstelių sunaikinimo, aktyviųjų paviršiaus medžiagų gamybos ir ARDS vystymosi.

Daroma prielaida, kad SARS-CoV-2 sukeltas miokarditas gali būti susijęs su TLR4 aktyvacija ir vėlesniu įgimto imuninio atsako hiperaktyvavimu [120]. Natūralus S baltymas SARS-CoV-2 jungiasi prie TLR1 ir TLR6, nors pagal molekulinio prijungimo tyrimus turi mažesnę surišimo energiją nei TLR4 [119]. Svarbu atsiminti, kad TLR gali sudaryti sudėtingus kompleksus su kitais receptoriais, esant ligandams, įskaitant SR, integrinus, tetraspaninus ir Fc receptorius (FcR) [33, 34]. Šis scenarijus neleidžia vienu metu atpažinti ne tik unikalius ir būdingus viruso antigenus, bet ir kitus organizmo genetinės ir fenotipinės homeostazės pokyčius. Šie pokyčiai, įskaitant endogeninių PRR ligandų, ypač DAMP, kaupimąsi kraujyje ir kituose audiniuose, virusinei infekcijai progresuojant auga kaip lavina.

Viengrandė SARS-CoV-2 RNR gali jungtis prie TLR7 ir TLR8, o dvigrandė viruso RNR (laikinai susidaro vienos grandinės viruso RNR replikacijos metu) gali prisijungti prie TLR3 makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse [121]. Šios sąveikos (per TLR endosomose) sukelia IFN-I atsakus ir įvairių citokinų susidarymą, todėl virusinės infekcijos slopinimas [122].

Tačiau RLR šeimos PRR, pirmiausia RIG-I (retinoinės rūgšties indukuojamas genas I) ir MDA5, atpažįsta SARS-CoV-2 RNR daugelio tipų ląstelių citoplazmoje, sukeldami nuo IFN priklausomą stresą užkrėstose ląstelėse [37,123 ]. Šie receptoriai sąveikauja su virusine dvigrande RNR, atsirandančia RNR replikacijos metu. Jie turi kaspazės aktyvavimo ir įdarbinimo domeną (CARD), kuris aktyvuoja įvairius apoptotinius ir uždegiminius signalizacijos kelius. RLR signalizacijos keliai yra susiję su antivirusiniu signalizavimu mitochondrijose (mitochondrijų antivirusinis signalinis baltymas, MAVS). MAVS sukelia kelių daugiafunkcinių baltymų kompleksų gamybą po RLR priklausomo aktyvavimo. ER ir mitochondrijų membranose RLR-MAVS sąveikauja su STING (interferono genų stimuliatorius) ir TRAF3 (su TNFR susijęs faktorius 3), suaktyvindamas TBK1 (su TANK rišančią kinazę 1) ir IKK (B kinazės epsilono inhibitorių) kinazes [114,124 ].

Tada šios kinazės suaktyvina transkripcijos faktorius IRF3 (interferono reguliavimo faktorius 3) ir NF-κB (branduolinis faktorius-kappa B) [124–126]. Pagal šį scenarijų STING yra labai svarbus PRR, nes jis sujungia atsaką į viruso RNR ir DNR, taip pat tarpląstelinius DAMP (endogeninė DNR, įstrigusi citozolyje) [127, 128]. IKK ir TBK1 taip pat dalyvauja TLR3 (aktyvuoja TRAF3) ir TLR4 (per MyD88) signalizacijos kelius [129,130]. RLR, TLR, citokinų receptorių ir kitų signalinių struktūrų signalizacijos keliai, skatinantys interferonų gamybą (ypač per IRF3 aktyvavimą) ir apskritai ląstelių streso vystymąsi (ypač aktyvinant daugiafunkcį NF-κB), gali tokiu būdu susipynę virusinės invazijos metu.

Pacientams, sergantiems COVID{0}}, RLR/MAVS tarpininkaujantis signalizacijos kelias ne tik vaidina svarbų vaidmenį antivirusiniame atsake, bet jo gedimas taip pat gali sukelti autoimuninius sutrikimus ir sukelti citokinų audrą [37]. Be to, SARS tiesioginis CoV-2 poveikis mazgelio tipo receptoriui (NLR) ir antriniai intraląstelinės homeostazės pokyčiai sukelia viruso nespecifinius ląstelių streso kelius įvairiose ląstelėse, pvz., NF-κB aktyvaciją ir NLRP3 uždegiminį mazgą. [131 132].

Savo ruožtu uždegimai padidina IL-1 ir IL-18 sintezę, taip pat piroptozę – planinės nekrozės tipą, kai iš ląstelės išeina didelis kiekis DAMP [133]. Priklausomai nuo aplinkybių, uždegiminis vystymasis gali turėti apsauginį ir patogeninį poveikį. COVID-19 disfunkcija gali sukelti ne tik žalą šeimininko audiniams, bet ir sisteminio uždegimo išsivystymą [4]. Kiti ląstelių streso keliai, kuriems įtakos turi SARS-CoV-2, yra šie:

• Oksidacinis stresas [134,135];

• Autofagija ir lizosominis stresas [136,137];

• Baltymų ubikvitinacija; šis procesas svarbus daugelio viduląstelinių baltymų funkcijos ir proteolizės reguliavimui [138];

• Mitochondrijų stresas ypač priklauso nuo RLR/MAVS signalizacijos kelio [139];

• Endoplazminio tinklo (ER) stresas [140];

• Nekoduojančių, reguliuojančių RNR raiška [141–144];

• Šilumos šoko baltymų (HSP) ekspresija [81 145];

• Ląstelių atsakas į DNR pažeidimą [146,147];

• Prouždegiminio ląstelių sekrecinio fenotipo susidarymas, kuris gali pasireikšti kaip citokinų audros sindromas, apibendrinant visame organizme.

Taigi SARS-CoV-2 tikslinių ląstelių atpažinimas ir atvirkščiai – patogeno atpažinimas ląstelės antivirusinės gynybos jutikliais yra pirmasis viruso invazijos etapas. Pagal šį scenarijų įsijungia ne tik pagrindinis viruso receptorius (ACE2) ir jo pagrindiniai receptoriai, bet ir alternatyvūs viruso receptoriai. Tai leidžia SARS-CoV-2 užkrėsti daugybę tikslinių ląstelių įvairiuose žmogaus organuose. Virusui prasiskverbiant į tikslines ląsteles, suaktyvinami keli universalūs ir virusų invazijai būdingi ląstelių streso signalizacijos keliai.

Be to, atskirų ląstelių ir viso organizmo lygmeniu vystosi imuninių sistemų, daugiausia nuo IFN priklausomų, ir jau sukurtos viruso gyvybinių veiksnių sistemos (viruso ir įdarbintų baltymų) priešpriešos. Šios kovos rezultatas turės įtakos infekcijos vystymuisi ir progresavimui.

For more information:1950477648nn@gmail.com