Šlafenai gali užmigdyti virusus 2 dalis

5. SLFN5 kaip įgimtas imuninio signalo moduliatorius

Nors I tipo IFN vaidina svarbų vaidmenį šeimininko gynyboje nuo patogeninės infekcijos, jų gamyba turi būti tinkamai reguliuojama, kad būtų išvengta pernelyg žalingo imuninio atsako. Taigi neigiami reguliatoriai yra būtini, kad ląstelės atsigautų po IFN signalizacijos, nes IFN gamybos sutrikimas sukelia autoimuninius sutrikimus. Kai kurie ISG gali reguliuoti būdus, kurie teigiamai arba neigiamai veikia jų išraišką.

Pavyzdžiui, ISG56 yra susijęs su adapterio baltymu STING ir sutrikdo STING sąveiką su pasroviui esančiomis molekulėmis VISA / MAVS arba TBK1, slopindamas viruso sukeltą IRF3 aktyvaciją, IFN ekspresiją ir ląstelių antivirusinius atsakus. Kitas neigiamas reguliatorius yra ISG15 dekonjuguojanti proteazę ubikvitinui specifinė peptidazė 18 (USP18). USP18 slopina JAK-STAT signalizaciją, sąveikaudamas su IFNAR2 nepriklausomai nuo proteazės [64].

Atjungiamoji proteazė (uPA) yra svarbi proteazė, galinti skaidyti baltymus ekstraląstelinėje matricoje ir dalyvauti fiziologiniuose bei patologiniuose procesuose, tokiuose kaip ląstelių migracija, naviko metastazės ir angiogenezė. Kita vertus, imunitetas yra svarbus žmogaus organizmo apsaugos nuo patogenų ir navikinių ląstelių mechanizmas. Taigi, koks yra ryšys tarp uPA ir imuniteto?

Keletas tyrimų parodė, kad uPA gali paveikti imuninės sistemos funkciją keliais mechanizmais. Pirma, uPA ir jo receptoriaus uPAR ekspresija gali reguliuoti imuninių ląstelių migraciją ir infiltraciją, taip paveikdama uždegimo ir imuninio atsako atsiradimą. Antra, uPA gali suaktyvinti kitas imuninių ląstelių paviršiaus proteazes, tokias kaip MMP, katepsinai ir kt., Taip dalyvaudamas biologiniuose procesuose, tokiuose kaip signalo perdavimas, proliferacija ir diferenciacija. Svarbiausia, kad uPA taip pat gali paveikti naviko imuninės sistemos stebėjimo procesą, todėl žmogaus imuninė sistema negali atpažinti ir atakuoti vėžio ląstelių, taip skatinant naviko augimą ir metastazes.

Apskritai, uPA vaidmuo auglio augimui ir patologijoms buvo plačiai ištirtas, o jo poveikis imuninei sistemai dar turi būti toliau tiriamas. Būsimi tyrimai gali prasidėti nuo uPA aspektų imuninių ląstelių infiltracijos, imuninės sistemos reguliavimo ir naviko imuninės sistemos pabėgimo, ištirti ryšį tarp uPA ir imuninės sistemos bei pateikti naujų idėjų ir tikslų auglio gydymo ir imunoterapijos plėtrai. Šiuo požiūriu turime atkreipti dėmesį į savo imuniteto gerinimą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą. Mėsos pastoje gausu įvairių antioksidacinių medžiagų, tokių kaip vitaminas C, vitaminas C, karotenoidai ir kt. Šie ingredientai gali sunaikinti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą. Stimuliuoti ir gerinti imuninės sistemos atsparumą.

Click cistanche tubulosa privalumai

Buvo pranešta, kad žmogaus SLFN5 yra neigiamas IFN sukeltos genų transkripcijos reguliatorius [65]. Nustatyta, kad STAT1 yra kaip kompleksas, kuris jungiasi su SLFN5 baltymu I tipo IFN priklausomu būdu ir jungiasi su ISRE elementu ISG promotoriuje. Atrodo, kad SLFN5 veikia kaip STAT1- sukeltos genų transkripcijos slopiklis per tiesioginę baltymų sąveiką. Atsižvelgiant į tai, buvo įrodyta, kad SLFN5 yra praturtintas I tipo IFN indukuojamų ISG promotoriais, kur jungiasi STAT1.

Mikrogardelių eksperimentai atskleidė, kad SLFN5 išmuštos ląstelės išreiškė daugiau ISG nei laukinio tipo ląstelės, o tai rodo galimą SLFN5 vaidmenį reguliuojant STAT1-tarpininkaujamą I tipo IFN sukeltą ISG transkripcijos aktyvavimą [65]. Panašiai žmogaus apyvarpės fibroblastuose ir HeLa ląstelėse bazinis lygis ISG15, gerai žinomas antivirusinis baltymas, padidėjo dėl SLFN5 išeikvojimo; Be to, buvo pastebėta, kad DNR virusai, tokie kaip žmogaus citomegalovirusas (HCMV), greitai indukuoja ISG15 baltymo ekspresiją [20]. Atitinkamai atrodo, kad SLFN5 yra IFN geno transkripcijos transkripcijos represorius, taip pat IFN stimuliuojamas atsako genas.

ZEB baltymai yra cinko piršto E homeoboksą surišantys transkripcijos faktoriai, geriausiai žinomi dėl savo vaidmens skatinant epitelio-mezenchiminį perėjimą ir metastazes kai kuriose vėžio formose, įskaitant BRCA mutantines vėžio ląsteles [66, 67]. Juos taip pat plačiai išreiškia imuninės ląstelės ir jie reguliuoja svarbius transkripcijos tinklus, reikalingus imuninių ląstelių diferenciacijai, priežiūrai ir funkcijai [68].

Neseniai buvo nustatyta, kad žmogaus SLFN5 gali slopinti ZEB1 transkripciją, tiesiogiai prisijungdamas prie SLFN5 surišimo motyvo ant ZEB1 promotoriaus, taip išlaikydamas epitelio ląstelių morfologiją ir slopindamas metastazes BRCA mutantinėse vėžio ląstelėse [69, 70]. SLFN5 padidina PTEN sumažindamas ZEB1 transkripciją. Per PTEN/PI3K/AKT/mTOR ašį PTEN padidėjimas slopina plaučių adenokarcinomos augimą ir skatina apoptozę [47].

Nors SLFN5 sąveika su ZEB1 promotoriumi imuninėse ląstelėse nebuvo patvirtinta, šiose ataskaitose nurodomas SLFN5, kaip daugiafunkcinio imuninių ląstelių moduliatoriaus, vaidmuo. Įdomu tai, kad SLFN12 slopina ZEB1; tačiau, skirtingai nei SLFN5, manoma, kad jis turi įtakos post-transkripcijos reguliavimui dėl savo citoplazminės lokalizacijos be branduolio lokalizacijos signalo sekos. Per didelis SLFN12 ekspresija pagreitino ZEB1 proteasomų skaidymą ir sulėtino ZEB1 transliaciją trigubai neigiamose krūties vėžio ląstelėse [9].

6. SLFN5 – dviašmenis kardas IFN terapijoje

Kai kurie piktybiniai navikai gali būti gydomi IFN terapija kartu su chemoterapija ir spinduliuote. Šiuo terapiniu metodu galima gydyti hematologinius piktybinius navikus ir limfomas [71]. Rekombinantinis IFN 2b skiriamas pacientams, kuriems pasikartoja melanomos [72]. Hepatitas B ir hepatitas C gydomi IFN ir kitais antivirusiniais vaistais, paprastai kartu [73,74]. Pastaraisiais dešimtmečiais buvo plačiai pripažintas I tipo IFN priešvėžinis poveikis, ypač jų dalyvavimas tarpininkaujant navikų ir imuninės sistemos sąveikai.

Pelės piktybinės melanomos ir inkstų ląstelių karcinomos atveju IFN skatina Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 ir Slfn8 ekspresiją. Slfn2, Slfn4 arba Slfn5 praradimas padidino ląstelių proliferaciją ir nuo tvirtinimo vietos nepriklausomą piktybinį augimą, tuo pačiu sumažindamas antiproliferacinį IFN poveikį, o tai reiškia lemiamą Schlafeno vaidmenį navikogenezėje ir neoplastinių ląstelių augimo kontrolėje [75].

Visa žmogaus Schlafen mRNR ekspresija buvo sukelta normaliuose melanocituose IFN terapija, o piktybinėse melanomos ląstelėse ir inkstų ląstelių karcinomos ląstelėse buvo sukeltas tik SLFN5 [8, 40]. Kai melanomos ląstelės stimuliuojamos IFN, SLFN5 ekspresija žymiai padidėja, todėl sumažėja vėžio ląstelių proliferacija. Priešingai, SLFN5 išeikvojimas padidino melanomų gebėjimą formuoti kolonijas, net ir esant IFN [40].

Tai rodo galimą SLFN5 vaidmenį IFN priešvėžiniame poveikyje. Tačiau SLFN5 taip pat potencialiai sumažina IFN priešvėžinį poveikį gliomos vėžio ląstelėse, transkripciniu būdu slopindamas STAT1- tarpininkaujamus IFN atsakus, priešingai nei teigiamas vaidmuo sergant melanoma ir inkstų ląstelių karcinoma [65]. Sumažėjęs SLFN5 padidina ląstelių jautrumą IFN sukeltam antiproliferaciniam atsakui glioblastomos ląstelėse, o tai reiškia, kad SLFN5 veikia kaip neigiamas IFN atsako reguliatorius gliomos vėžio ląstelėse [65].

Taigi, norint ateityje taikyti SLFN5 terapinį taikymą sergant piktybiniais navikais, gali prireikti tikslios kitų susijusių veiksnių analizės, o tam tikro naviko terapinio taikymo planas gali būti reikalingas selektyviam SLFN5 nukreipimui.

7. Virusinio šlafeno funkcijos

Nepažeistų v-Slfn ORF buvimas kai kuriuose OPV rodo, kad jis gali būti išsaugotas svarbiai funkcijai. Nors yra nedaug v-Slfn funkcijos tyrimų, buvo pranešta apie gana išsamius in vitro ir in vivo tyrimus su v-Slfn iš CMLV. Šio geno ekspresija buvo patvirtinta praėjus 2 valandoms po CMLV užsikrėtimo ir buvo išreikšta ankstyvoje infekcijos stadijoje, nepriklausomai nuo viruso DNR replikacijos [35].

Priešingai nei pelės Slfn1, CMLV v-Slfn ekspresija neturi įtakos pelių fibroblastų dauginimuisi. Manoma, kad taip yra dėl to, kad nėra panašumo tarp pirmųjų 27 pelių Slfn1 ir v-Slfn aminorūgščių – regiono, kuris yra būtinas pelės Slfn{5}}sukeliamam fibroblastų ląstelių augimo slopinimui. Kai CMLV v-Slfn baltymas buvo ekspresuojamas VACV, kuriame trūko nepažeisto v-Slfn, jis neturėjo įtakos rekombinantinio viruso replikacijai ar apnašų morfologijai [35].

Be to, intraderminė pelių infekcija šiuo rekombinantiniu VACV neturėjo įtakos odos pažeidimo dydžiui [35]. Tačiau pelėms, sergančioms intranazaline infekcija, v-Slfn sukėlė mažiau svorio ir greitesnio atsigavimo, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Praėjus trims dienoms po in vivo užsikrėtimo, viruso titras buvo toks pat kaip kontrolinėje grupėje, tačiau po septynių dienų buvo pastebėtas v-Slfn-medijuotas susilpnėjimas.

Tai rodo, kad v-Slfn ekspresija netrukdo viruso replikacijai, o greičiau pagreitina imuninės sistemos viruso klirensą. Tai atitinka pastebėjimą, kad v-Slfn turintis rekombinantinis virusas vėlavo plisti į blužnį ir buvo greičiau pašalintas iš šio organo. Be to, esant v-Slfn ekspresijai, pastebėtas platesnis limfocitų pritraukimas į užkrėstą plaučių audinį, nors šios ląstelės buvo mažiau aktyvuotos. Labai virulentiški virusai gali greitai užvaldyti savo šeimininką ir apriboti viruso perdavimą. Idėja, kad v-Slfn gali sumažinti raupų virusų virulentiškumą, leidžiantį virusui tinkamai plisti šeimininko populiacijoje, yra įtikinama [35].

Neseniai buvo atrasta nauja v-Slfn savybė raupų virusuose (1 pav.). Ciklinė GMP-AMP sintazė (cGAS) viruso infekcijos metu aptinka citozolinę DNR ir sukelia antivirusinę būseną. cGAS aktyvuoja interferono genų stimuliatorių (STING), sintetindamas antrąjį pasiuntinį, ciklinį GMP-AMP (cGAMP) [76–78]. Atradus virusinę cGAMP nukleazę, pavadintą Poxin (raupų viruso imuninė nukleazė), raupų virusų imunomoduliacinis potencialas gavo naują perspektyvą [6].

Naujausi tyrimai parodė, kad Poxin, kuris yra v-Slfns sritis, gali suardyti cGAMP ir yra reikalingas norint išvengti cGAS-STING aktyvacijos [79–81]. Buvo nustatyta, kad poksinas yra VACV geno B2R produktas. Šis genas taip pat žinomas kaip p26 entomopoksvirusuose ir bakulovirusuose [80]. Daugumoje ortopoksvirusų yra v-Slfn baltymas, sudarytas iš dviejų domenų, kurie išsivystė iš skirtingos kilmės. Remiantis aminorūgščių sekos analize, domenas, panašus į bakuloviruso p26 seką, yra sujungtas su v-Slfn domeno N-gale, panašaus į pelių trumpąją Schlafen formą [35]; šis p26-panašus domenas yra Poxin, cGAMP nukleazė. VACV, kuriame pirmą kartą buvo pranešta apie poxin aktyvumą, neišsaugo nepaliesto v-Slfn. Poxin praradimas žymiai sumažino VACV replikaciją in vivo [80].

Savęs svarba, apimanti Poxin domeną, buvo plačiai ištirta tiriant ektromelijos virusą (ECTV), kuris sukelia pelių raupus. Poxin domeno, bet ne Slfn tipo domeno, pakako cGAS-STING signalizacijai su cGAMP nukleazės aktyvumu slopinti tokiu būdu, kuris panašus į viso ilgio Poxin-Schlafen domeno suliejimą. Tai rodo, kad ECTV Poxin domenas išsaugo visą v-Slfn potencialą, kad būtų išvengta DNR jutimo aktyvavimo per cGASSTING ašį [79].

Keliuose pelių infekcijos modeliuose ECTV, neturinčio v-Slfn, replikacija buvo žymiai susilpnėjusi, o pelėms buvo stiprus IFN atsakas [79]. Poxin ir Schlafen tipo v-Slfn domeno sintezė yra labai konservuota tarp ortopokso virusų, tokių kaip ECTV, CMLV ir atsirandantis zoonozinis beždžionių raupų virusas, o tai reiškia cGAMP nukleazės aktyvumo svarbą.

Slfn tipo domeno vaidmuo aktyvuojant Poxin yra neaiškus. Poksinas išlaikė savo cGAMP nukleazės aktyvumą, nesant į Slfn panašaus domeno. Nepaisant to, vis dar būtina ištirti, kodėl į Slfn panašus domenas yra išsaugotas daugelyje OPV. Atsižvelgiant į pirmiau minėtą pastebėjimą, kad chimerinių virusų virulentiškumas buvo sumažintas prie VACV pridėjus į Slfn panašų CMLV domeną, yra tikėtina hipotezė, kad viruso virulentiškumo reguliavimas gali padėti sukurti palankias sąlygas viruso dauginimuisi gamtoje.

8. Schlafenai kaip antivirusiniai ribojimo veiksniai

Antivirusiniai restrikcijos faktoriai yra šeimininko ląstelių baltymai, kurie veikia kaip pirmoji gynybos linija, užkertant kelią viruso replikacijai ir plitimui. Apribojimų veiksniai atpažįsta patogenus ir trukdo specifiniams viruso infekcijos ciklo etapams. Unikalios restrikcijos faktorių savybės, kurios padeda riboti virusus ankstyvosiose stadijose, apima konstitucinę raišką, savarankišką aktyvumą ir neatidėliotinus veiksmus [82]. Restrikcijos veiksniai kartais padidinami reaguojant į IFN. Nors daugelis ląstelių tipų konstitutyviai išreiškia restrikcijos faktorius, kurių reikia ląstelėms, nesant patogeno invazijos, veiksmingai patogeno kontrolei dažnai reikia indukuoti restrikcijos faktorius reaguojant į infekciją [83]. Kadangi Schlafens priklauso ISG grupei, kurių ekspresija yra padidėjusi reaguojant į virusinę infekciją arba stimuliavimą įvairiais su patogenais susijusiais molekuliniais modeliais (PAMP) [36–39], buvo teigiama, kad jie gali turėti antivirusinį aktyvumą.

Kartu su Schlafens ląstelių biologinių funkcijų atradimu per pastarąjį dešimtmetį buvo atskleista ir sąveika su virusais. Šiame skyriuje aprašome žinomas antivirusines Schlafens funkcijas, apžvelgiame jas chronologine tvarka, kuria buvo pranešta (2 pav.). Buvo išaiškinti imuninės sistemos vengimo mechanizmai, kuriais virusai antagonizuoja daugelį restrikcijos faktorių. Be to, atsižvelgiant į temą, kad virusai gali antagonizuoti restrikcijos veiksnius kaip imuninės sistemos vengimo mechanizmų dalį, yra keletas neseniai paskelbtų virusinių strategijų, skirtų neutralizuoti antivirusinį Schlafens poveikį, pavyzdžių.

Pranešama, kad skirtingoms grupėms priklausantys šlafenai užsikrėtus daugeliu virusų atlieka skirtingus vaidmenis. Yra tam tikrų įrodymų, kad I grupės pelių Slfn2 gedimas skatina ląsteles užsikrėsti virusine infekcija įgyto imuniteto požiūriu [55]. II grupė SLFN12 yra kandidatas į antivirusinį faktorių prieš vezikulinio stomatito virusą ir įvairius retrovirusus, įskaitant ŽIV-1, arklių infekcinės anemijos virusą (EIAV), žmogaus endogeninį K tipo retrovirusą (HERK-V), pelių leukemijos virusą (MLV), ir primatų putų virusas (PFV) [84,85]. Tačiau tyrimų apie šių trumpų ar tarpinių Schlafen formų sąveiką su virusais trūksta, o dauguma tyrimų iki šiol buvo sutelkti į III grupės Schlafens antivirusinę funkciją. Todėl labai svarbu ištirti, ar Schlafens C-galo išplėstinis domenas vaidina svarbų vaidmenį jų vidinėje ribojimo faktoriaus funkcijoje.

8.1. SLFN11 vaidmenys virusinės infekcijos metu

Žmogaus SLFN11 pirmą kartą buvo pranešta 2012 m. kaip stiprus žmogaus imunodeficito viruso 1 (ŽIV-1), kuris trukdo viruso baltymų gamybai, inhibitorius [18]. Jį atrado Li ir kt. kad SLFN11 suriša pernešimo RNR (tRNR) ir selektyviai slopina baltymų gamybą, priklausomai nuo kodono naudojimo [18]. Tolesni tyrimai atskleidė, kad arklių SLFN11 slopina EIAV susidarymą panašiu mechanizmu, kaip ir žmogaus SLFN11 [23]. Sistemingas ŽIV replikacijos ciklo tyrimas parodė, kad SLFN11 neturi įtakos atvirkštinei transkripcijai, integracijai ar virusinės RNR generavimui ir branduoliniam eksportui, taip pat netrukdo viruso dalelių formavimuisi ar išsiskyrimui. Vietoj to buvo nustatyta, kad jis sukelia selektyvų viruso baltymų sintezės slopinimą.

Išnaudodamas tam tikrą viruso kodono paklaidą A / T nukleotidui, SLFN11 veikia viruso baltymų gamybos momentu. Nors SLFN11 antivirusinis poveikis buvo panašus į kitų virusų, turinčių nedažną kodono paklaidą, pavyzdžiui, gripo, poveikį, jis nebuvo veiksmingas prieš adenoasocijuotą virusą arba herpes simplex virusą (HSV). Šie atradimai parodė, kad SLFN11 yra labai efektyvus interferono indukuojamas retrovirusų, tokių kaip ŽIV, restrikcijos faktorius, kuris tarpininkauja antivirusiniam poveikiui diskriminuodamas kodonų naudojimą [18]. Šis intriguojantis atradimas gali iš dalies paaiškinti anksčiau pastebėtą viruso baltymų specifinės sintezės IFN slopinimą ŽIV infekuotose ląstelėse [18, 86]. Jame taip pat pabrėžiama, kaip imuninė sistema gali išnaudoti galimus skirtumus tarp savųjų ir nesančių, kad ląstelės-šeimininkės nukreiptų ir pašalintų virusus. Atrodo, kad SLFN11 jungiantis su tRNR pirmenybė teikiama tRNR tipui [18].

Reikės atlikti biocheminius eksperimentus, kad būtų atskleista, kaip SLFN11 moduliuoja tRNR funkciją ir daro įtaką viruso specifiniam kodono naudojimui. SLFN11 yra labai ekspresuojamas ne tik CD4 ir T ląstelėse, bet ir monocituose bei moDC [37, 87]. Yra žinoma, kad CD4 plius T ląstelės yra pagrindinis latentinės ŽIV infekcijos rezervuaras, o ŽIV latentinis laikotarpis taip pat gali būti nustatytas monocituose ir makrofaguose [88]. Taigi manoma, kad didelė SLFN11 ekspresija šiose ląstelėse turi įtakos latentinei ŽIV infekcijai ir gali būti pagrindinis įgimto imuninio atsako į ŽIV komponentas.

Neseniai buvo atrasta, kad pelės Slfn2 jungiasi prie tRNR ir slopina jos skaidymą oksidacinio streso aplinkoje [89]. Nors šis tyrimas parodė, kad Slfn2 slopino pelių citomegaloviruso (MCMV) infekciją, rezultatas buvo dėl T ląstelių sukelto adaptyvaus imuniteto [89]. Nepaisant to, šie stebėjimai nusipelno nuodugniai ištirti Slfn2 tRNR moduliavimo ir pelių retrovirusų sąveiką, taip pat paraleles ir skirtumus su žmogaus SLFN11. Kadangi SLFN11 N-galinė dalis yra susijusi su tRNR surišimu, gali būti evoliucinių panašumų su trumpąja Slfn2 forma. Be to, atradimas, kad SLFN13 ir SLFN14 dalyvauja tRNR moduliavime, atveria kelią būsimiems tyrimams, siekiant nustatyti, ar Schlafens turi bendras funkcijas tRNR biologijoje [24, 90].

Kadangi įeinantis teigiamo pojūčio vienos grandinės RNR virusų genomas reikalauja nedelsiant transliuoti, kad būtų galima replikuotis, šie virusai yra ypač jautrūs SLFN11 poveikiui baltymų sintezei. Tai buvo įrodyta Flavivirus gentyje, įskaitant Vakarų Nilo virusą (WNV), dengės karštligės virusą (DENV) ir Zikos virusą (ZIKV) [21]. Schlafeno baltymų veikimo mechanizmas prieš flavivirusus ir lentivirusus turi panašumų ir skirtumų. SLFN11 N-galinė dalis yra būtina ir pakankama antivirusiniam aktyvumui, nes ji apsaugo nuo viruso sukeltų infekuotų ląstelių tRNR repertuaro pokyčių. Priešingai nei WNV infekcija, kuri paveikė tik tRNR pogrupį ląstelėse, kuriose SLFN11-trūko [21], ŽIV-1 apskritai padidino tRNR lygį, nesant SLFN11 [18].

SLFN11 gebėjimas reguliuoti tRNR telkinių gausą gali būti susijęs su ląstelių jautrumu DNR žalingiems agentams. Keletas tyrimų parodė, kad vėžio ląstelės, turinčios didesnę SLFN11 ekspresiją, yra labiau pažeidžiamos DNR pažeidžiančių agentų [12,33,91,92]. Aukštesni SLFN11 lygiai gali apriboti konkrečių tRNR, turinčių įtakos DNR taisymo baltymų, užkoduotų kodonais pagrįstų atvirų skaitymo rėmų, tokių kaip ATM ir ATR, transliacijai [93]. Be to, SLFN11 negrįžtamai slopina DNR replikaciją DNR pažeidimo vietose, priklausomai nuo C-galo helikazės domeno [34,94]. Buvo žinoma, kad įvairūs virusai išnaudoja baltymus, dalyvaujančius ląstelės-šeimininkų DNR pažeidimo reakcijoje, kad galėtų veiksmingai replikuotis [95].

DNR pažeidimo kontrolės baltymų ATM ir ATR dalyvavimas ŽIV infekcijoje buvo plačiai ištirtas. ATM turi teigiamą poveikį vėlyvajai ŽIV genų ekspresijai ir Rev, viruso post-transkripcijos reguliatoriaus, funkcijai [96]; tuo tarpu norint užbaigti viruso DNR integracijos procesą ir palaikyti transdukuotų ląstelių išlikimą, reikalingas ATR kinazės aktyvumas [97]. Sergant ZIKV infekcija, ATM signalizacijos kelias padidina viruso replikaciją [98]. Šios išvados rodo, kad Schlafens turėtų būti toliau tiriamas atsižvelgiant į šeimininkų ląstelių atsparumą virusams, kurie palankiai išnaudoja DNR pažeidimo reakcijas, kad būtų užtikrintas veiksmingas replikavimas.

ZIKV pastaraisiais metais sukėlė didelį susirūpinimą dėl savo gebėjimo sukelti kūdikių gimimo anomalijas ir Guillain-Barré sindromą suaugusiems. ZIKV gali būti perduodamas lytiniu keliu, išgyventi vyrų reprodukcinėje sistemoje [99], o patelės patenka per placentą, kad užkrėstų vaisius [100]. Informacijos apie ZIKV poveikį reprodukcinei sveikatai ir vaisingumui yra nedaug. Atsižvelgiant į tai, kad SLFN11 nėra išreikštas placentoje ar sėklidėse [22], reikia papildomų tyrimų, siekiant išsiaiškinti, ar jis taip pat susijęs su prenatalinėmis ir lytiškai plintančiomis infekcijomis.

SLFN11 genas išsivystė pakartotinai teigiamos atrankos metu primatuose [22]. Be to, SLFN11 antivirusinis efektyvumas buvo didžiausias tarp nežmoginių primatų rūšių, tokių kaip gibonai ir marmozetės, bet mažiau veiksmingas žmonėms ir bonobo rūšims, kurios yra evoliuciškai artimos žmogui, o tai rodo, kad SLFN11 poveikis tapo labai specifinis rūšiai. laikui bėgant [22]. SLFN11 veikia nesant infekcijos ir sumažina baltymų gamybą iš tam tikrų šeimininko transkriptų [18, 93]. Tai reiškia, kad SLFN11 gali apskritai slopinti baltymų sintezę iš ne kodonų optimizuotų transkriptų, taip iš anksto sukurdamas nepalankią ląstelių aplinką viruso baltymų sintezei.

Virusai sukūrė būdus, kurie neutralizuoja šeimininko apribojimo veiksnius. Nors buvo įrodyta SLFN11 baltymų mažėjimo tendencija HCMV užkrėstose ląstelėse [101], SLFN11 virusiniai antagonistai nebuvo aptikti daugelį metų. Tačiau neseniai buvo įrodytas antivirusinis SLFN11 poveikis ir jo viruso antagonistinis mechanizmas HCMV [102]. Vėlai išreikštas HCMV baltymas RL1 nukreiptas į SLFN11 proteasomų skaidymui ir yra pirmasis šio restrikcijos faktoriaus viruso antagonisto atradimas. Šiame tyrime buvo atskleista, kad ląstelių CRL4 E3 ubikvitino ligazės kompleksas papildomai dalyvauja skaidant SLFN11 RL1 [102].

Nors SLFN11 daro didelį poveikį ŽIV, WNV ir ZIKV replikacijai, šie virusai vis tiek gali daugintis ląstelėse, kurios ekspresuoja SLFN11. Palyginti su kitais flavivirusais ar ŽIV, DENV replikaciją žymiai sumažina SLFN11 ekspresija [21]. Tai rodo, kad DENV yra jautresnis SLFN11 poveikiui nei kiti virusai. Taigi galima tikėtis, kad DENV neturi SLFN11 antagonistinio mechanizmo, o WNV, ZIKV ir ŽIV{6}} gali turėti paslėptų antagonistinių mechanizmų.

Buvo pranešta apie mechanizmą, kuriuo SLFN11 fosforilinimas baltymo fosfatazės 1 kataliziniu subvienetu G (PPP1CC) reguliuoja II tipo tRNR skilimo gebėjimą [103]. Gerai žinoma, kad ląstelių baltymų aktyvumą reguliuoja virusinės kinazės [104]. Kol kas nerasta įrodymų, patvirtinančių hipotezę, kad virusai reguliuoja SLFN11 fosforilinimą per viruso koduotas kinazes arba netiesiogiai per šeimininko ląstelių kinazes, tokias kaip PPP1CC. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ištirti galimybę, kad virusai išnaudoja baltymų fosforilinimą, kad apeitų antivirusinį Schlafens aktyvumą, kaip buvo pastebėta kitų šeimininko restrikcijos faktorių atveju [105–112].

8.2. SLFN13 vaidmenys virusinės infekcijos metu

Kristalografinė analizė atskleidė, kad SLFN13 yra nauja tRNR/rRNR nukleazių klasė [24]. Be to, taip pat buvo pranešta, kad SLFN13 turėjo antivirusinę funkciją prieš ŽIV ir ZIKV, slopindamas baltymų sintezę per nukleolitinį aktyvumą, panašią į SLFN11. Tačiau pagrindinis veiksnys, lemiantis tRNR skilimą SLFN13, kuris blokuoja baltymų sintezę, yra antrinė tRNR struktūra ir nėra koreliuojama su antikodono seka [24], kuri, atrodo, skiriasi nuo kodono naudojimu pagrįsto mechanizmo. SLFN11.

SLFN13 N-galinio domeno seka, reikalinga fermento funkcijai, yra išsaugota kituose Schlafen baltymuose. Tačiau specifinės teigiamai įkrautos aminorūgščių liekanos skiriasi. Buvo patvirtinta, kad tam tikri šeimos nariai, tokie kaip žmogaus SLFN5 ir pelės Slfn1, nedalyvauja tRNR skilime [24]. Taigi tikėtina, kad teigiamai įkrautų aminorūgščių liekanų pasiskirstymas N-galinio domeno viduje gali nustatyti tRNR / rRNR skilimo gebėjimą ir atrankos tendencijas, taip pat kitų Schlafenų antivirusinius spektrus.

Pastebėta, kad A (PR8) ir B (Viktorijos) virusų infekcijos sukelia SLFN13 mRNR ekspresiją žmogaus plaučių adenokarcinomos A549 ląstelėse [19]. Ši indukcija buvo stipresnė esant virusinei NS1-trūkumo mutantinei infekcijai, tikriausiai dėl NS1 gebėjimo slopinti RIG-I sukeltą IFN promotoriaus aktyvavimą [113]. Be to, SLFN13 išeikvojimas padidino A ir B gripo virusų apnašų vystymąsi, o tai reiškia, kad SLFN13 skatina antivirusinį atsaką į šiuos virusus [19]. Tačiau, ar SLFN13 antivirusinė funkcija prieš gripo virusą yra susijusi su tRNR / rRNR skilimu, nežinoma. Todėl reikia nustatyti, ar Schlafeno nukleolitinis aktyvumas yra bendras Schlafeno sukeltos antivirusinės funkcijos mechanizmas. Tai, kad SLFN11 neturi antivirusinio poveikio virusui, turinčiam neigiamą vienos grandinės RNR genomą [21], rodo, kad egzistuoja mechanizmas, nepriklausomas nuo SLFN13 antigripo viruso funkcijos.

8.3. SLFN14 vaidmenys virusinės infekcijos metu

Taip pat pranešta apie SLFN14 antivirusines funkcijas, o ekspresiją padidina A gripo infekcija [19]. SLFN14 išeikvojimas apribojo IP-10, pagrindinio ISG, reguliavimą po gripo infekcijos. Šie rezultatai rodo galimą mechanizmą, pagal kurį SLFN14 atpažįsta viruso RNR genomą, sustiprina aktyvuojantį RIG-I tarpininkaujantį signalą ir slopina gripo replikaciją [19]. Tačiau būtina patvirtinti, ar SLFN14, kaip ir helikazės, tokios kaip DDX1 arba RIG-I, tikrai aptinka viruso genomą [114]. SLFN14 atitolina nukleoproteino NP branduolinį perkėlimą. Uždelstas NP branduolinis perkėlimas gali pakenkti viruso replikacijai, pablogindamas viruso ribonukleoproteino branduolinį transportą.

Be poveikio RNR virusams, SLFN14 taip pat turi antivirusinį aktyvumą prieš DNR virusus, tokius kaip varicella-zoster virusas (VZV). VZV infekcija sukelia SLFN14 ekspresiją ir slopina viruso antigeno gamybą ląstelėse, kurios per daug ekspresuoja SLFN14 [19]. Nors manoma, kad SLFN14 antivirusinis mechanizmas prieš RNR virusus ir DNR virusus yra skirtingas, norint atlikti išsamesnę mechanizmo analizę, reikalingi papildomi SLFN14 helikazės domeno ir RIG-I tarpininkaujamo IFN signalizacijos susiejimo tyrimai. Be to, kadangi ląstelių tipai, ekspresuojantys SLFN14, yra labai riboti arba ekspresijos lygis yra žemas [115], dar reikia įvertinti tikrąją SLFN14 funkciją virusu užkrėstose ląstelėse.

Nustatyta, kad SLFN14 turi su ribosomomis susijusį endonukleazės aktyvumą ir gali skaidyti tRNR, rRNR ir mRNR [90]. Skaldant RNR nėra sekos specifiškumo ar pageidaujamos struktūros specifiškumo, o šis fermentinis aktyvumas yra griežtai priklausomas nuo Mg2 plius ir Mn2 plius bei nepriklausomas nuo ATP [90]. Tačiau tik C-galu sutrumpinta trumpoji SLFN14 versija pasižymėjo fermentiniu aktyvumu, tuo tarpu viso ilgio SLFN14 neturėjo endonukleazės aktyvumo ir neprisijungė prie ribosomų [90]. Atrodo, kad ši funkcija yra būdas išlaikyti ląstelių RNR vientisumą. Kadangi SLFN14 baltymo daugumoje ląstelių yra mažai ir jis yra branduolyje, neaktyvi pirmtako būsena, panaši į kaspazę, gali apsaugoti ląstelių RNR nuo nespecifinio endonukleazės aktyvumo. Virusinės infekcijos sukelia SLFN14 ekspresiją, kaip ir RNazės L [116], ir ji gali dalyvauti visos ląstelės RNR klirenavime, kad slopintų viruso dauginimąsi. Tačiau vis tiek reikia įrodyti, kad SLFN14 yra perdirbamas į aktyvią formą po infekcijos arba tam tikroje aplinkoje.

8.4. SLFN5 vaidmenys virusinės infekcijos metu

Žmogaus ląstelėse SLFN5 kartu su SLFN11 yra gausiausias Schlafen šeimos baltymas [18]. SLFN5 yra branduolinis Schlafen šeimos narys, siejamas su imuninių ląstelių proliferacija ir diferenciacija [28,117].

Tyrimai rodo, kad gripo virusas, WNV ir rinovirusinė infekcija padidina SLFN5 ekspresiją [37 118 119]. Tačiau SLFN5 funkcija prieš šiuos virusus nebuvo ištirta ir, skirtingai nei SLFN11, buvo eksperimentiškai nustatyta, kad SLFN5 neturi antivirusinio aktyvumo prieš ŽIV infekciją [18]. Neseniai atliktas SLFN5 tyrimas atskleidė antivirusinį poveikį ir mechanizmą prieš HSV-1 – virusą, turintį dvigrandį DNR genomą [20]. Šiame tyrime šeimininko faktoriai, susiję su HSV-1 DNR, buvo išskirti naudojant proteomikos metodą, vadinamą Baltymų išskyrimas ant gimstančios DNR (iPOND), kuris identifikuoja baltymus, besikaupiančius ant naujai susintetintos DNR [120–122]. Taikant HSV-1 infekciją su laukinio tipo ir mutantiniais virusais, šis metodas atskleidė, kad SLFN5 vyksta proteasomų skaidymas dėl viruso baltymo ICP0 pagreitėjusios ubikvitinacijos.

HSV{{0}} greito ankstyvojo baltymo ICP0 palengvina viruso genų transkripciją ir viruso pakartotinį aktyvavimą nuo delsos. ICP0 turi ubikvitino E3 ubikvitino ligazės domeną, kuris antagonizuoja šeimininko apsaugą, nes proteasomiškai skaidomi vidiniai antivirusiniai šeimininko faktoriai [123,124]. Nustatyta, kad HSV-1 DNR yra susijusi su keliais ICP{{10}} skilimo taikiniais, kurie taip pat slopina viruso genų gamybą ir (arba) antivirusinių ląstelių signalų aktyvavimą [124] ]. Nors ankstesniuose tyrimuose ICP0 substratai buvo nustatyti kaip restrikcijos faktoriai, viruso genų ekspresijos slopinimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas. Šiame neseniai atliktame tyrime buvo biochemiškai patvirtinta, kad ICP0 per proteasomą specifiškai ubikvitino ir skaido SLFN5 [20].

Nustatyta, kad tiesioginė sąveika tarp ICP{{0}} ir SLFN5 įvyko per išplėstinį SLFN5 C-galinį domeną – regioną, kurio nėra SLFN11, kuris nebuvo skirtas degradacijai. SLFN5 C-galinėje srityje yra iš esmės netvarkinga sritis, dažna ląstelių baltymų, surištų virusinių faktorių, tokių kaip ICP0 [125], ypatybė. Antivirusinis SLFN5 poveikis HSV{10}} labiau pastebimas mutantiniuose virusuose, kuriems trūksta ICP0 E3 ligazės aktyvumo, nei laukinio tipo virusuose. Stebėjimai, kad HSV-1 taikosi į SLFN5 [20], o HCMV – į SLFN11 [102], rodo, kad proteasomų sukeltas skilimas gali būti labiau paplitusi virusinė strategija, naudojama antagonizuoti Schlafeno apribojimą.

Buvo pasiūlyta, kad SLFN5 antivirusinis mechanizmas prisijungia prie viruso DNR ir slopina RNR polimerazės II įkėlimą į viruso genų promotorius [20]. Be to, buvo įrodyta, kad, skirtingai nuo kitų Schlafenų, jis neturėjo įtakos mRNR skilimui. Nors numanomas helikazės aktyvumas gali būti mechanizmas, kuriuo SLFN5 slopina viruso DNR geno transkripciją, SLFN5 Walker A helikazės motyvas neturi įtakos jo antivirusinei funkcijai [20]. Atrodo, kad SLFN5 neturi jokio DNR sekos specifiškumo. SLFN5 prisijungimo prie promotoriaus ir geno kūno regionų tyrimas neatskleidė jokio akivaizdaus pasirinkimo; tačiau buvo pastebima tendencija labiau jungtis su viruso DNR, o ne su ląstelių DNR [20]. Neseniai atliktas SLFN5 struktūros tyrimas parodė didelį afinitetą dvigrandei DNR ir nustatė liekanas, susijusias su nukleorūgščių surišimu [31]. Nors SLFN5 jungiasi su tRNR, jis nesiskiria endoribonukleazės aktyvumu, apie kurį pranešta kitiems Schlafenams [31]. Taip pat buvo įrodyta, kad SLFN5 turi pirmenybę jungtis prie laisvos DNR, o ne su nukleozomomis surištą DNR [31]. Galbūt lengva prieiga prie euchromatinės virusinės DNR lizinės infekcijos aplinkoje gali prisidėti prie selektyviojo prisijungimo prie viruso genomo DNR [126].

SLFN5 ir viruso DNR sąveika buvo aptikta tiek įeinantiems viruso genomams, tiek aktyviai replikuojantiems viruso genomams viruso replikacijos skyriuose [20]. PML baltymas šeimininkas, gerai žinomas HSV-1 restrikcijos faktorius, taip pat ICP0 substratas, taip pat pasiekia gaunamą viruso DNR ir slopina viruso genų transkripciją [127–130]. Nors reikia atlikti tolesnius biocheminius tyrimus, ICP0-sukeltas SLFN5 skaidymas atrodo mažiau efektyvus nei PML skaidymas [20]. Iškart po infekcijos didžioji dalis HSV{10}} DNR yra apsupta PML baltymo; tačiau, kai ICP0 ekspresuojamas, PML greitai pašalinamas, o viruso DNR vėl sulaikoma SLFN5 baltymo [20].

Tai rodo, kad PML ir SLFN5 gali bendradarbiauti, kad sukurtų nepalankią aplinką viruso genų ekspresijai. Todėl SLFN5 vaidmuo gali būti antroji gynybos linija, palaikanti antivirusinę PML funkciją (3 pav.). Pastebėjimas, kad SLFN5 reguliuoja imuninį atsaką ir į jį taip pat nukreiptas ICP0, rodo, kad jis gali būti „savarankiško“ imuninio kelio, skirto stebėti infekciją, dalis. Taigi ICP0 veikiamas SLFN5 skaidymas gali suaktyvinti antrinį imuninį atsaką. Ši apsaugos hipotezė neseniai buvo pasiūlyta MORC3, kitam ICP taikiniui0 [131]. Norint suprasti ryšį tarp SLFN5 ir kitų HSV{12}} infekcijos reguliatorių, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Neseniai atlikta HSV-1 vienos ląstelės transkripto analizė atskleidė, kad HSV-1 geno ekspresijai reikalingas -katenino įtraukimas į viruso replikacijos skyrių [132]. Yra žinoma, kad SLFN5 slopina ląstelių migraciją ir proliferaciją slopindamas katenino ekspresiją [133,134], o tai reiškia, kad SLFN5 taip pat gali netiesiogiai paveikti HSV-1 geno ekspresiją.

Nors SLFN5 neturi antivirusinio aktyvumo prieš retrovirusus, jis turi antivirusinį poveikį prieš HSV-2, alfaherpesvirinae, artimą HSV-1. Įdomu tai, kad betaherpesvirinae HCMV rezultatai skyrėsi priklausomai nuo infekcijos stadijos [20]. Per pirmąsias 24 valandas po užsikrėtimo SLFN5 išeikvojimas skatina greitų virusinių ankstyvųjų ir ankstyvųjų genų transkriptų ekspresiją; tačiau vėlyvoje fazėje tai pasikeičia, todėl šių viruso genų ekspresija sumažėja, kai nėra SLFN5. Dėl to SLFN5-trūkumo ląstelėse HCMV replikacijos derlius šiek tiek sumažėja. Vienas skirtumas tarp HSV-1 ir HCMV yra užsikrėtimo laikas, nes HSV-1 replikacija yra daug greitesnė nei HCMV.

Kadangi SLFN5 slopina STAT1-tarpininkaujamą ISG transkripciją [65], dėl SLFN5 išeikvojimo gali padidėti ISG signalizacija, o tai sumažina HCMV replikaciją. Iš tiesų, numušus SLFN5, padidėjo ISG15 ekspresijos lygis, kuris dar labiau padidėjo po HCMV infekcijos [20]. Dėl to SLFN5 tiesiogiai dalyvauja mažinant ankstyvą viruso genų ekspresiją ir, atrodo, turi aiškų poveikį HSV-1 vėlesnėse stadijose. Kito DNR viruso, adenoviruso, SLFN5 nepaveikė, o virusinė infekcija nesukėlė SLFN5 baltymų skilimo [20]. Kartu šie duomenys rodo antivirusinio aktyvumo specifiškumą visoje Schlafen baltymų šeimoje, panašų į tai, kas buvo pastebėta kitoms šeimininko apribojimo faktorių šeimoms.

9. Išvados ir ateities perspektyvos

Nuolatiniai ir išsamūs Schlafen šeimos tyrimai pastaraisiais metais padarė didelę pažangą siekiant išsiaiškinti Schlafen baltymų vaidmenį. Dabartiniai tyrimai parodė, kad Schlafen baltymai atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant tiek imuninį atsaką, tiek ląstelių ciklą. Kai kurie iš šių baltymų yra susiję su jautrumu naviko gydymui ir atsparumu vaistams [13–15,135]; taigi, biologinė Schlafen šeimos baltymų funkcija naviko ląstelėse suteikia naujų metodų ir idėjų naviko aptikimui ir gydymui. Be to, Schlafen baltymai turi gana platų slopinamąjį poveikį retrovirusams per RNR moduliavimą, kad slopintų transliaciją. Schlafen baltymai taip pat buvo susiję su virusine infekcija netiesiogiai per interferono signalizaciją. Tiesioginio viruso genų ekspresijos slopinimo mechanizmo atradimas per SLFN5 prisijungimą prie viruso DNR branduolyje išryškino galimą Schlafen šeimos antivirusinių mechanizmų įvairovę.

Daugybė iki šiol atliktų išvadų rodo, kad Schlafen šeima turi įtakos įvairiems ląstelių atsakams, įskaitant imuninių ląstelių vystymąsi ir vidinį / įgimtą imunitetą. Ši baltymų šeima neabejotinai yra svarbus vėžio gydymo, taip pat virusinių infekcijų supratimo ir prevencijos tyrimų tikslas. Tačiau funkciniai Schlafen baltymų tyrimai vis dar yra ankstyvoje stadijoje ir dar reikia išspręsti daug svarbių klausimų. Nors Schlafen šeima dalijasi keliais panašiais domenais, jie rodo funkcinius skirtumus. Šie skirtumai reiškia, kad Schlafen šeimos nariai savo antivirusinei veiklai suteikia specifiškumo, pabrėždami struktūrinių savybių ir funkcinių mechanizmų tyrimo svarbą.

Laimei, buvo nustatytos žiurkės Slfn13 [24] ir žmogaus SLFN5 [31] struktūros, suteikiančios įžvalgos apie vykstančius Schlafen šeimos baltymų tyrimus. Be to, reikia įveikti klinikinių eksperimentų su gyvūnais apribojimus. Schlafen šeima parodė greitą kelių graužikų evoliucijos tendenciją, o graužikų ir žmogaus Schlafen genų išsaugojimo laipsnis nėra didelis. Pavyzdžiui, SLFN5 ir SLFN11 yra gausiausi ir labai ištirti įvairiose ląstelėse, tačiau SLFN5 pelių ir žmonių panašumas yra tik 59 procentai, remiantis aminorūgščių sekos tapatumu, o pelėms nėra SLFN11 ortologo. SLFN5 ir SLFN14 yra vieninteliai ortologai, kuriais dalijasi pelės ir žmonės (1 pav.). Todėl reikia sukurti naują platformą, pavyzdžiui, organoidinius modelius, kurie galėtų pakeisti in vivo tyrimus.

Atsižvelgiant į įvairias Schlafen šeimos baltymų funkcijas, tikimasi, kad įvairūs surišimo partnerio baltymai ląstelėje vaidins jų reguliavimo vaidmenį. Nors nebuvo paskelbta jokios ataskaitos apie pasaulinio proteominio požiūrio į interaktomą rezultatus, labai svarbu atrasti ir ištirti jungiamųjų partnerių, kaip veiksnių, skiriančių Schlafen šeimos baltymų intracelulinio aktyvumo funkciją ir reguliavimą, vaidmenį. Schlafen ekspresijos lygio ir vėžio prognozės sąsajų tyrimas gali būti taikomas virusų sukeltų navikų tyrimams arba gydymui naudojant virusinius vektorius. Nepaisant jų pavadinimo, Schlafen laukas toli gražu nėra mieguistas. Vykdomi tyrimai suteiks svarbios informacijos apie virusų ir navikų biologiją ir pasiūlys būdus, kaip jų unikalią veiklą būtų galima panaudoti terapinėms reikmėms.

Autoriaus indėlis:

Konceptualizavimas, ETK ir MDW; rašymas – pirminio projekto rengimas, ETK; rašymas – peržiūra ir redagavimas, MDW; vizualizacija, ETK Visi autoriai perskaitė ir sutiko su publikuota rankraščio versija.

Finansavimas:

Šis darbas buvo paremtas Pagrindinių mokslų tyrimų programa per Nacionalinį Korėjos tyrimų fondą (NRF), finansuojamą Švietimo ministerijos (2021R1A2C1010313). MDW buvo iš dalies remiamas Nacionalinių sveikatos institutų (AI115104 ir NS082240) dotacijomis ir Filadelfijos vaikų ligoninės lėšomis.

Padėkos:

Dėkojame Joe Dybas už komentarus apie rankraštį.

Interesų konfliktai:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Schwarz, DA; Katajama, kompaktinis diskas; Hedrick, SM Schlafen, nauja augimą reguliuojančių genų, turinčių įtakos timocitų vystymuisi, šeima. Imunitetas 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. Naujų Schlafen (slfn) genų šeimos narių, turinčių į RNR helikazę panašų motyvą, T ląstelių vystymosi moduliavimas ir aktyvinimas. Tarpt. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Merfis, K.; Gonda, TJ Schlafen baltymų šeimos subląstelinė lokalizacija. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuangas, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1 slopina endotelio progenitorinių ląstelių proliferaciją ir vamzdelių formavimąsi. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Bogganas, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1, slopindamas ciklino D1 indukciją, sustabdo ląstelių ciklą. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. O, P.-S.; Patelis, VB; Sandersas, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patelis, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 sumažina vėžio kamieninių ląstelių žymenų ekspresiją ir autokrininę / jukstakrininę signalizaciją FOLFOX atspariose gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patelis, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patelis, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: naujas žarnyno diferenciacijos reguliatorius. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslanas, po Kr. Kročinska, B.; Beauchamp, EM; Khuonas, S.; Chew, T.-L.; Žalias, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; ir kt. Žmogaus Schlafen 5 (SLFN5) yra inkstų ląstelių karcinomos ląstelių judrumo ir invaziškumo reguliatorius. Mol. Ląstelė. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD. Schlafen12 sumažina trigubo neigiamo krūties vėžio agresyvumą per potranskripcijos ZEB1 reguliavimą, kuris skatina kamieninių ląstelių diferenciaciją. Ląstelė. Physiol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Soderbergas, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 yra prognoziškai palankus ir sumažina C-Myc ir proliferaciją sergant plaučių adenokarcinoma, bet ne sergant plaučių plokščiųjų ląstelių karcinoma. Vėžiai, 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Dingas, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, VP; ir kt. SCHLAFEN 5 ekspresija koreliuoja su žarnyno metaplazija, kuri progresuoja į skrandžio vėžį. J. Gastroenterolis. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zopolis, G.; Regairazas, M.; Liūtas, E.; Reinholdas, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Tariama DNR/RNR helikazė Schlafen-11 (SLFN11) jautrina vėžines ląsteles DNR žalojantiems agentams. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tianas, L.; Daina, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen{1}} jautrina gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinomos ląsteles irinotekanui. Priešvėžinis. Narkotikai 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinholdas, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moranas, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; ir kt. Epigenetinis tariamos DNR / RNR helikazės SLFN11 inaktyvavimas žmogaus vėžyje suteikia atsparumą platinos vaistams. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; Gėjus, CM; Masrorpour, F.; Ventiliatorius, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; ir kt. Dinaminiai epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT), ATM ir SLFN11 pokyčiai lemia atsaką į PARP inhibitorius ir cisplatiną sergant smulkialąsteliniu plaučių vėžiu. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Integruota visos vėžio genų ekspresija ir jautrumo vaistams analizė atskleidžia SLFN11 mRNR kaip kietą naviko biomarkerį, nuspėjantį jautrumą DNR pažeidžiančiai chemoterapijai. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Winkler, C.; Armėnija, J.; Jonesas, GN; Tobalina, L.; Pardavimas, MJ; Petras, T.; Bairdas, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; ir kt. SLFN11 informuoja apie priežiūros standartus ir naujus gydymo būdus įvairiuose vėžio modeliuose. Br. J. Vėžys, 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandigas, H.; Limeris, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Alsuoti.; Weitzman, MD; ir kt. Kodonu pagrįstas ŽIV baltymų sintezės slopinimas žmogaus šlafenu 11. Nature 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) yra naujas antivirusinis veiksnys, dalyvaujantis kontroliuojant viruso replikaciją. Immunobiology 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Kaina, AM; Akhtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutel, C.; Weitzman, MD Lyginamoji proteomika identifikuoja Schlafen 5 (SLFN5) kaip herpes simplex viruso restrikcijos faktorių, kuris slopina viruso transkripciją. Nat. Microbiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com