Seksualinis kortikosteroidų signalų dimorfizmas inkstų vystymosi metu

Santrauka:Seksualinis dimorfizmas apima skirtumus tarp biologinių lyčių, kurie viršija seksualines savybes. Įrodyta, kad žinduolių lyčių skirtumai dėl įvairių biologinių procesų, įskaitant kraujospūdį ir polinkį išsivystyti hipertenzijai ankstyvame pilnametystės amžiuje, gali priklausyti nuo ankstyvų įvykių vystymosi metu ir naujagimio laikotarpiu. Naujausi tyrimai rodo, kad kortikosteroidų signalizacijos keliai (įskaitant gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų signalizacijos kelius) turi skirtingą specifinę audinių ekspresiją ir reguliavimą per šį specifinį laiko langą priklausomai nuo lyties, ypačinkstas. Šioje apžvalgoje pateikiami įrodymai, kad žinduolių vaisiui ir naujagimiui, nuo pelės iki žmogaus, yra skirtinga lyčių raiška ir aktyvuojami inkstų kortikosteroidų signalizacijos keliai, o tai gali paskatinti mineralokortikoidų signalus patelėms ir gliukokortikoidų signalus vyrams. Tokių skirtumų padarinių nustatymas gali atskleisti trumpalaikes ir ilgalaikes patofiziologines pasekmes, ypač vyrams.

Raktiniai žodžiai:aldosteronas; kortizolio; mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų receptoriai; naujagimiai;inkstas; plėtra;seksualinisdimorfizmas

Susisiekite:ali.ma@wecistanche.com

Spustelėkite, kad pamatytumėte maca ginseng cistanche jūrų arkliuką inkstų funkcijai

1. Įvadas

Kortikosteroidai (mineraliniai kortikosteroidai ir gliukokortikosteroidai) yra labai svarbūs hormonai, susiję su daugelio audinių funkcija palaikant homeostazę. Pagrindiniai jų veiksmai priklauso nuo jų prisijungimo prie mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų receptorių (atitinkamai MR ir GR). Naujausi tyrimai pabrėžė tam tikrą laiko langąinkstasvystymasis, kuris yra gerai išsaugotas tarp žinduolių, kur kortikosteroidų signalizacijos keliai turi specifinį ekspresijos ir reguliavimo modelį, susijusį su vaisiaus ir naujagimio adaptacija, pereinant iš vandens į oro aplinką. Šioje apžvalgoje pirmiausia bus trumpai aprašyti mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalizacijos keliai (nuo aldosterono ir kortizolio biosintezės iki MR ir GR reguliavimo ir veikimo mechanizmų).inkstasplėtra. Ypatingas dėmesys bus skiriamas naujausiems tyrimams, kuriuose pabrėžiama lytinė dimorfinė išraiška, kuri gali turėti patofiziologinį poveikį, ypač vyrams ir berniukams, kuriems naujagimio laikotarpiu sunku prisitaikyti ir kuriems yra didesnė ankstyvos hipertenzijos rizika vėliau.

2. Mineralokortikoidų signalizacijos kelias

2.1. Aldosterono sintezės reguliavimas

Aldosteronas, steroidinis hormonas, kurį išskiria Zona Glomerulosa (ZG), išorinis antinksčių žievės sluoksnis, yra gyvybiškai svarbus palaikant kūno skysčių ir elektrolitų homeostazę, nes sulaiko natrią ir taip kontroliuoja kraujospūdį [1]. Kadangi antinksčių ZG nebegali kaupti aldosterono, kai jis gaminamas, jo sekrecijos reguliavimas yra neatsiejamai susijęs su transkripcijos aktyvavimu ir steroidogeninių fermentų modifikacijomis po transkripcijos. Ūminę aldosterono gamybą kontroliuoja ankstyvas cholesterolio įsisavinimo ir pavertimo pregnenolonu reguliavimo etapas, kurį sąlygoja padidėjusi steroidogeninio ūminio reguliavimo baltymo StAR (koduojamo STAR geno) ekspresija ir fosforilinimas. Vėlyvas reguliavimo etapas, kontroliuojantis biosintezės fermentų, ypač CYP11B2 (aldosterono sintazės, koduojamos CYP11B2 geno), ekspresiją, reguliuoja lėtinę aldosterono gamybą [2]. Aldosterono biosintezę ZG fiziologiškai reguliuoja angiotenzinas II (Ang II), kalis (K plus) ir, kiek mažesniu mastu, adrenokortikotropinis hormonas (AKTH). Kiti bioaktyvūs junginiai (serotoninas, leptinas, endotelinas, azoto oksidas, katecholaminai, prieširdžių natriuretinis peptidas, neuropeptidinė medžiaga P) taip pat išskiriami adipocitų, putliųjų ląstelių, chromafino ląstelių arba nervų galūnėlių, esančių arti ZG ląstelių, skatina aldosterono sekreciją. 3,4]. Renino-angiotenzino sistemos (RAS) stimuliavimą sukelia padidėjęs simpatinis aktyvumas, sumažėjęs perfuzijos slėgis inkstų aferentinėse arteriolėse arba sumažėjęs natrio kiekis inkstų distalinių kanalėlių makula densa, dėl kurių reninas išsiskiria iš juxtaglomerulinių ląstelių. . Vėliau reninas paverčia cirkuliuojantį kepenyse gaminamą angiotenzinogeną į angiotenziną I (Ang I), kurį vėliau suskaido angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), kad susidarytų oktapeptidas Ang II. Ang II prisijungimas prie jo AT1 receptoriaus (AT1R) skatina kalcio išsiskyrimą iš ląstelių atsargų, o tai yra pagrindinis aldosterono sekrecijos veiksnys [3]. Nedidelis ekstraląstelinio K padidėjimas ir depoliarizuoja glomerulozės ląstelę, taip pat padidina kalcio antplūdį per nuo įtampos priklausančius kalcio kanalus, kurie stimuliuoja CYP11B2 ir StAR transkripciją [5]. Galiausiai, vienas AKTH stimuliuoja aldosterono sekreciją ūmiai ir laikinai, bet mažiau nei Ang II ir K plus. AKTH, prisijungęs prie melanokortino receptorių 2 (MC2R), stimuliuoja StAR ekspresiją aktyvindamas adenilato ciklazę [6]. Vystymosi metu vaisiaus aldosterono gamyba vyksta galutinėje zonoje, kuri yra suaugusiojo antinksčių žievės ZG atitikmuo. Nors StAR ir kitų svarbių fermentų ekspresija nėštumo metu palaipsniui didėja [7], CYP11B2 ekspresija pasireiškia tik maždaug 24 nėštumo savaitę (GW) [8]; tada jis didėja ir gimimo metu pasiekia panašų lygį nei suaugusiųjų antinksčių [9]. Neišnešiotų naujagimių plazmoje aptinkama aldosterono koncentracija yra 25 GW [10], tačiau aldosterono gamyba išlieka maža iki 30 GW [9]. Po to aldosterono koncentracija didėja iki gimdymo [10], atsižvelgiant į vaisiaus neosintezę [11]. Nebuvo įrodytas joks lytinis dimorfizmas, susijęs su aldosterono koncentracija plazmoje vaisiaus ar gimimo metu [12].

2.2. Mineralokortikoidų receptoriai (MR)

2.2.1. Genas, nuorašai ir baltymų variantai

MR priklauso branduolinių receptorių superšeimai, kuri tarpininkauja aldosterono natrio sulaikymui distaliniame nefrone [13]. Šį transkripcijos faktorių koduoja NR3C2 genas, kuris yra žmogaus organizme 4q31.1–4q31.2 lokuse [14,15] ir koduoja 984 aminorūgščių baltymą (≈107 kDa) [16], suskirstytą į keturias atskiras dalis. struktūriniai domenai: N-galinis domenas (NTD), DNR surišimo domenas (DBD), vyrių sritis ir ligandą surišantis domenas (LBD). Įrodyta, kad MR funkcijas moduliuoja sujungimo variantai, neturintys 6 egzono arba abiejų 5 ir 6 egzonų [17, 18]. Du pagrindiniai žmogaus MR variantai, pavadinti MRA ir MRB, yra generuojami atitinkamai iš 1 ir 15 metionino vertimo alternatyvių inicijavimo vietų. Šie MR variantai turi skirtingus transaktyvavimo pajėgumus in vitro [19].

2.2.2. MR raiškos ir aktyvumo reguliavimo mechanizmai

Du alternatyvūs promotoriai skatina NR3C2 geno ekspresiją [20], proksimalinis P1 promotorius, kuris yra transkripciškai aktyvus visuose MR tiksliniuose audiniuose, ir distalinis P2 promotorius, kuris yra silpnesnis ir transkripciškai aktyvus centrinėje nervų sistemoje tam tikrais vystymosi etapais arba fiziologinės situacijos [21]. Ypač įdomu tai, kad šio branduolinio receptoriaus, kuris transkripcijos būdu reguliuoja vandens ir natrio balansą, ekspresija taip pat yra kontroliuojama po transkripcijos osmosiniu tonu, ypač distalinėse nefrono dalyse, kur vyrauja dideli ekstraląstelinio toniškumo kitimai [22]. ]. Iš tiesų, MR nuorašo lygis sumažėja esant hipertoniškumui, kai pritraukiamas RNR surišantis baltymas (RBP) Tis11b (tetradekanoilforbolo acetato indukuojama seka 11b), kuris fiziškai sąveikauja su MR nuorašo 30 -netransliuojamu regionu (30 -UTR). , tokiu būdu moduliuodama jos mRNR apykaitą reaguojant į osmosinį stresą [23]. Priešingai, MR nuorašo lygis didėja esant hipotoniškumui, nes prisitraukia žmogaus antigenas R (HuR), kitas RBP, kuris sąveikauja su MR 30 -UTR inkstų ląstelių citoplazmoje, kad stabilizuotų ir padidintų MR lygį, taip moduliuodamas. MR signalizacija [24]. Dabar kaupiami įrodymai pabrėžia pagrindinį mikroRNR (miRNR), papildomos potranskripcijos reguliatorių klasės, vaidmenį kontroliuojant MR ekspresiją inkstuose [25, 26]. Be šių reguliavimo mechanizmų, MR aktyvumą ir signalizaciją taip pat moduliuoja posttransliaciniai pakeitimai, tokie kaip ubikvitiliacija, SUMOilinimas, fosforilinimas ir acetilinimas [13, 27].

3. Gliukokortikoidų signalizacijos kelias

3.1. Gliukokortikoidiniai hormonai ir pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis

Gliukokortikoidiniai hormonai (kortizolis ir kortikosteronas graužikams) yra neuroendokrininės sistemos pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies efektoriniai hormonai, kuriuos gamina antinksčių Zona fasciculata (ZF). Kaip ir visų steroidinių hormonų, kortizolio sintezė prasideda nuo cholesterolio ir labai priklauso nuo StAR baltymo, kuris palengvina greitą cholesterolio nutekėjimą į mitochondrijas. Tada mitochondrijų fermentas, citochromas P450scc, užkoduotas CYP11A1 geno, suskaido cholesterolio šoninę grandinę į pregnenoloną. Pregnenolonas pasyviai difunduoja į endoplazminį tinklą ir 2–3 -hidroksisteroidų dehidrogenazės/∆5-∆4 izomerazės (3 HSD2), kurią koduoja HSD3B2 genas, paverčiamas progesteronu. Specifinė P450c17 ekspresija (koduojama CYP17A1 geno) katalizuoja 17 -progesterono hidroksilinimą į 17OH progesteroną (17OHP). Vėliau mikrosominis P450c21 ir mitochondrijų P450c11 (koduojamas CYP11B1 geno) 17OHP paeiliui paverčiamas 11-deoksikortizoliu, tada į kortizolį. Graužikų ZF trūksta P450c17, o progesteronas yra 21- ir 11 -hidroksilintas, kad gautų kortikosteroną, o ne kortizolį, kaip dominuojantį šių rūšių gliukokortikoidą [2]. Gliukokortikoidų sintezė skirtingai reguliuojama antinksčių liaukose prieš ir po gimdymo. Suaugusiesiems gliukokortikoidų gamybą kritiškai kontroliuoja HPA ašies aktyvumas. Įvairūs dirgikliai, tokie kaip stresas, ligos ar cirkadinis ritmas, aktyvina kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH) išsiskyrimą iš pagumburio, kuris stimuliuoja priekinę hipofizę, išskiria AKTH. AKTH veikia MC2R antinksčių ZF, kad sukeltų kortikosteroidų sintezę iš cholesterolio. Savo ruožtu, cirkuliuojantys gliukokortikoidai turi grįžtamąjį reguliuojamąjį poveikį pagumburiui ir hipofizei, slopindami atitinkamai CRH ir AKTH išsiskyrimą [2]. Vaisiaus antinksčiai sugeba steroidogenezę greitai po jų susidarymo maždaug 7 GW. Tuo pačiu metu hipofizė pradeda gaminti AKTH. Kortizolio sekrecija padidėja iki didžiausios 8–9 GW; tada jis sumažėja iki 14 GW. Šio vaisiaus antinksčių ciklinio gliukokortikoidų sekrecijos AKTH nekontroliuoja, kaip ir suaugusiųjų [28]. Iš tiesų, AKTH lygis per šį laikotarpį išlieka pastovus ir skatina antinksčius gaminti androgenus. 3 HSD2 ekspresija, kurios didžiausias lygis pasiekia 9 GW, vėliau mažėja per didžiąją antrojo trimestro dalį, todėl sumažėja gliukokortikoidų sintezė. Esant 24 GW, 3 HSD2 ekspresija ir gliukokortikoidų sekrecija atsinaujina. Kortizolio padidėjimas savaitėmis prieš gimdymą ir vaidina lemiamą vaidmenį diferencijuojant ir funkcionuojant kai kuriems organams, pvz., plaučiams [29]. Manoma, kad seksualinis dimorfizmas HPA ašies veikloje gali būti ankstyvoje vaikystėje. Metaanalizės metu buvo teigiama, kad bazinis HPA ašies aktyvumas yra didesnis tarp berniukų iki 8 metų, įvertinus kortizolio kiekį seilėse [30]. Panašu, kad po 8 metų ši tendencija pasikeitė, o tai rodo, kad kortizolio metabolizmo raida brendimo laikotarpiu yra būdinga lyčiai [31] ir galimas ankstyvojo gyvenimo programavimo poveikis [32]. Tačiau gimimo metu tarp mergaičių ir berniukų bazinio kortizolio koncentracijos plazmoje skirtumo nepastebėta [33]. Kortizolio metabolizmas priklauso nuo kepenų A žiedo reduktazių (5- ir 5- -reduktazės) ir 11-beta-hidroksisteroidų dehidrogenazės (11 HSD) izofermentų aktyvumo. 11 HSD1 fermentas daugiausia ekspresuojamas kepenyse ir riebaliniame audinyje ir regeneruoja kortizolį iš jo neaktyvaus junginio kortizono. 11 HSD2 fermentas katalizuoja atvirkštinę reakciją inkstų epitelio ląstelėse (žr. 4.2 skyrių). Nustatyta, kad suaugus moterims kortizolio metabolitų išsiskyrimas su šlapimu mažesnis nei vyrų, o tai buvo siejama su mažesniu A žiedo sumažėjimu [34]. Šis lyčių skirtumas kortizolio metabolizme prasideda apie brendimą, 10–11 metų [31, 35], ir išlieka vyresnio amžiaus žmonėms, o tai rodo, kad reguliavimo mechanizmai iš dalies nepriklauso nuo lytinių liaukų steroidų [36].

3.2. Gliukokortikoidų receptoriai

3.2.1. Genas, nuorašai ir baltymų variantai

GR yra branduolinių receptorių superšeimos įkūrėjas. Šis transkripcijos faktorius, panašus į MR, turi 4 pagrindinius domenus: NTD, DBD, LBD ir vyrio regioną (HR) tarp DBD ir LBD [37]. Jį koduoja NR3C1 genas, esantis žmonių 5 chromosomoje (5q31). NR3C1 genas turi mažiausiai 10 egzonų [38]. Alternatyvus 9 egzono sujungimas sukuria du pagrindinius baltymo variantus: GR, kuris yra nuo aktyvaus ligando priklausomas variantas, ir GR, kuris yra nuo ligandų nepriklausomas variantas, turintis dominuojantį neigiamą poveikį [39]. GR yra 777 aminorūgščių ilgio baltymas [40]. GR baltyme yra vietų, skirtų potransliaciniams modifikacijoms, tokioms kaip SUMOilinimas arba fosforilinimas, kurios turi įtakos jo transaktyvavimo pajėgumams. 3.2.2. GR ekspresijos ir aktyvumo reguliavimo mechanizmai GR yra beveik visose ląstelėse, tačiau jautrumas gliukokortikoidams priklauso nuo audinių ir iš dalies priklauso nuo GR ekspresijos reguliavimo. Šį reguliavimą transkripcijos lygmeniu tarpininkauja du pagrindiniai mechanizmai: alternatyvus 1-ojo egzono sujungimas ir N-galo domeno ilgio kintamumas. Pirmajame ir neverčiamame egzone yra devynios sujungimo donoro vietos, gerai išsilaikiusios tarp rūšių, atitinkančios 2 egzone [41] esančias susijungimo recipiento vietas, kurias kontroliuoja konkretus promotorius. Dėl šio kintamumo atsiranda alternatyvių mRNR izoformų, kurios skiriasi savo 50 -UTR sritimis. Tų mRNR izoformų ekspresija yra specifinė audiniams. 2-ajame egzone yra aštuoni skirtingi pradžios kodonai, koduojantys aštuonis GR variantus (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 ir GR-D3). . Šie variantai turi vienodą afinitetą ligandui, tačiau skiriasi transaktyvavimo pajėgumais ir tiksliniais genais, tik<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Iš tiesų, kortizolio koncentracija plazmoje yra iki 100–1000 kartų didesnė nei aldosterono koncentracija žinduolių organizme. Tačiau MR neteisėtą gliukokortikoidų hormonų užėmimą pagrindinėse inkstų ir kitose epitelio ląstelėse riboja 11 HSD2 [48–50]. Šis fermentas oksiduoja alkoholio funkciją, kurią perneša gliukokortikoidų hormonų anglis 11, į ketoninę funkciją, todėl susidaro 11 dehidrintų darinių (žmonėms – kortizonas ir graužikams – 11-dehidrokortikosteronas), kurie turi mažai arba visai nėra afiniteto MR ar net GR [48]. Taigi 11 HSD2 leidžia aldosteronui selektyviai veikti MR epitelio ląstelėse, kad specifiškai paveiktų natrio reabsorbciją (1 pav.). Be to, MR taip pat gali atskirti aldosteroną ir kortizolį, nes gliukokortikoidų disociacijos greitis yra daug greitesnis nei aldosterono. Skirtinga NTD ir LBD sąveika atsiranda dėl to, kad aldosterono ir MR komplekso struktūrinė konformacija kažkaip skiriasi nuo gliukokortikoido ir MR komplekso [51]. Galiausiai buvo įrodyta, kad ligando prigimtis taip pat gali pakeisti ligando-receptoriaus komplekso ir DNR reaguojančių elementų sąveikos cikliškumą [52].

4.3. Rėmėjų įpareigojimai ir bendro reguliuotojų įdarbinimas

Aldosterono ir MR kompleksas, patekęs į branduolį, dažniausiai kaip homodimerai jungiasi su mineralokortikoidų atsako elementais (MRE), esančiais MR tikslinių genų reguliavimo srityse [53]. Tada MR sąveikauja cikliškai, nuosekliai ir (arba) kombinatoriškai [52] su transkripcijos koreguliatoriais [54] ir kai kuriais baziniais transkripcijos faktoriais arba mechanizmo komponentais, kad sustiprintų transkripcijos aktyvavimą ir palengvintų chromatino remodeliavimą, apimantį histono acetilinimą / metilinimą. [53]. Įdomu tai, kad Le Billan ir kt., naudojo HK GFP-MR ląsteles, žmogaus inkstų ląstelių liniją, kurioje nėra 11 HSD2, kad iššifruotų atitinkamą MR / GR ir aldosterono / kortizolio indėlį į inkstų kortikosteroidų signalus. Šie autoriai pateikė įrodymų, kad MR ir GR dinamiškai ir cikliškai sąveikauja su tuo pačiu tiksliniu promotoriumi Period cirkadinio baltymo 1 (PER1) geno specifiniu ir skirtingu transkripcijos parašu, jungdamiesi kaip homo- arba heterodimerai [52]. Branduolys GR taip pat gali susieti specifines sekas, vadinamas gliukokortikoidų atsako elementais (GRE). Kiekviename ląstelių tipe GR jungiasi su skirtingais GRE. Prisijungimas prie GRE suaktyvina chromatino remodeliavimo kompleksų ir koreguliatorių, pvz., steroidų receptorių koaktyvatoriaus -1 (SRC-1), įdarbinimą, kuris leidžia susidaryti transkripcijos inicijavimo kompleksui. Taip pat buvo pranešta apie neigiamą GRE (nGRE), kurie yra atsakingi už tikslinių genų transrepresijas. Prisijungimas prie nGRE užkerta kelią dimerizacijai ir leidžia įdarbinti pagrindinius spaudiklius, tokius kaip NCoR arba SMRT [55]. GR taip pat gali tarpininkauti transrepresijai tikslinių genų, pririšdamas, kaip aprašyta MR [53], sąveikaudamas su kitais transkripcijos faktoriais, tokiais kaip NF-κB arba AP-1, tiesiogiai nesijungdamas su DNR [56].

4.4. MR ir GR tiksliniai genai

Aldosteronui jautriame nefrone MR dalyvauja kontroliuojant druskų balansą, skatindamas jonų pernešėjų, tokių kaip epitelio Na plius kanalas (ENaC) [57] ir Na plius , K plius -ATPazės pompa [58], ekspresiją. Šie transporteriai įgalina transepitelinį natrio reabsorbciją iš spindžio į intersticumą. Aldosteronas, aktyvindamas MR, taip pat stimuliuoja ankstyvą serumo ekspresiją ir gliukokortikoidų reguliuojamą kinazę 1 (SGK1) [59], kuri fosforilina ubikvitino ligazę Nedd4-2, kuri savo ruožtu kontroliuoja ENaC išėmimą iš viršūnės membranos. . Inkstuose taip pat buvo nustatyti kiti tiksliniai genai, įskaitant serino/treonino kinazę be lizino K kinazės (KS-WNK1) [60], N-myc žemyn reguliuojamą geną 2 (NDRG2) [61], gliukokortikoidą- Indukuotas leucino užtrauktuko baltymas (GILZ) [62], kuris taip pat atlieka pagrindinį vaidmenį ankstyvoje aldosterono atsako fazėje [13] (1 pav.). Neseniai buvo įrodyta, kad aldosteronas reguliuoja natrio reabsorbcijos per inkstus ritmiškumą, skatindamas ankstyvą PER1 geno ekspresiją [63]. Taip pat buvo pranešta, kad MR gali netiesiogiai prisijungti prie kitų transkripcijos faktorių (FOX, EGR1, AP1, PAX5) atpažinimo motyvų, naudodamas pririšimo mechanizmus, kaip nurodyta GR, taip įgalindamas tikslinio geno ekspresijos moduliavimą [53]. Suaugusiųjų inkstuose, kadangi 11 HSD2 ekspresija yra didelė, pagrindinėmis sąlygomis nesitikima didelio GR signalizacijos poveikio [64].

Svarbu tai, kad mūsų grupė neseniai nustatė specifinį laiko langą inkstų vystymosi metu, kurio metu šis MR signalizavimas yra neveiksmingas dėl sumažėjusio MR ekspresijos reguliavimo [65]. Todėl, atsižvelgiant į tai, kad inkstų 11 HSD2 šiuo specifiniu perinataliniu periodu nėra išreikštas, GR signalizacija turėtų būti funkcionali pagrindinėse inkstų ląstelėse, o kortizolio koncentracija plazmoje naujagimių fiziologiniais kiekiais aptinkama panašiai kaip suaugusiųjų [66]. Šiame kontekste GR greičiausiai suaktyvins specifinius inkstų tikslinius genus, taip pat bendrus tikslinius genus su MR, įskaitant SGK1 arba GILZ. GR ir MR specifiniai tiksliniai genai pagrindinėse inkstų ląstelėse yra apibendrinti 1 lentelėje.

1 pav. Mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalizacija pagrindinėse inkstų ląstelėse. Kortikosteroidų hormonai patenka pasyvios difuzijos būdu ir suriša atitinkamus receptorius: aldosteroną su MR ir kortizolį/kortikosteroną su GR. Jei ligandų nėra, kortikosteroidų receptoriai yra susiję su chaperono baltymais. Vėliau bet kurio ligando surišimas sukelia šių chaperono baltymų disociaciją ir MR bei GR konformacinius pokyčius. Branduolyje aldosterono / MR kompleksas dažniausiai kaip homodimerai jungiasi su mineralokortikoidų atsako elementais (MRE). Tada MR cikliškai, nuosekliai ir (arba) kombinaciniu būdu sąveikauja su transkripcijos koreguliatoriais ir kai kuriais baziniais transkripcijos faktoriais arba mechanizmo komponentais, kad pagerintų tikslinių genų transkripciją, įskaitant epitelio Na plius kanalą (ENaC), Na plus. , K plius -ATPazės siurblys. Aldosteronas taip pat skatina ankstyvą serumo ir gliukokortikoidais reguliuojamos kinazės 1 (SGK1), serino/treonino kinazės be lizino K kinazės (KS-WNK1), N-myc žemyn reguliuojamo geno 2 (NDRG2) ir gliukokortikoido ankstyvą ekspresiją. - Sukeltas leucino užtrauktuko baltymas (GILZ). Neseniai buvo įrodyta, kad aldosteronas skatina ankstyvą PER1 geno, priklausančio cirkadinio laikrodžio genų šeimai, ekspresiją. Taip pat buvo pranešta, kad MR gali netiesiogiai prisijungti prie kitų transkripcijos faktorių (FOX, EGR1, AP1, PAX5) atpažinimo motyvų per pririšimo mechanizmus. Pagrindinėse inkstų ląstelėse 11 HSD2 paverčia gliukortikoidų hormonus į kortizoną arba 11-dehidrokortikosteroną, kurie turi mažai arba visai nėra afiniteto MR ar net GR. Taigi 11 HSD2 leidžia aldosteronui selektyviai veikti MR, kad būtų konkrečiai paveiktas biologinis poveikis natrio reabsorbcijai. Be to, GR nėra aktyvuotas arba silpnai aktyvuotas.MR: Mineralokortikoidų receptorius; GR: gliukokortikoidų receptorius; MRE: mineralokortikoidų atsako elementas; GILZ: gliukokortikoidų sukeltas leucino užtrauktukas; ENaC: epitelinis Na plius kanalas; Sgk 1: serumo ir gliukokortikoidų reguliuojama kinazė 1; KS-WNK1: Be lizino K kinazės; NDRG2: N-mycDown reguliuojamas genas 2; PER 1: laikrodžio geno periodas 1; TM: Transkripcijos mašinos.

5. Kortikosteroidų signalų seksualinis dimorfizmas, išskyrus inkstus

Keli tyrimai parodė skirtingą lyčių išraišką ir MR bei GR aktyvavimą. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad pakartotinis antinatalinis gydymas gliukokortikoidais programuoja HPA funkciją pagal lytį, ir šie pokyčiai buvo susiję su MR ir GR ekspresijos pokyčiais suaugusiųjų smegenyse ir hipofizėje [68]. Vystymo metu tie patys autoriai pastebėjo, kad sumažėjo GR mRNR paraventrikuliniame branduolyje, sumažėjo MR mRNR ir MR baltymai hipokampe ir padidėjo GR mRNR ir GR baltymai hipokampe. Jūrų kiaulytėms patelei skirti gliukokortikoidai sumažino vaisiaus AKTH ir kortizolio koncentraciją plazmoje ir reikšmingai paveikė hipokampo MR baltymo ekspresiją, o šis poveikis buvo didžiausias patinams. Lyčių skirtumai tarp GR ir MR ekspresijos modelio vystymosi metu gali rodyti skirtingus pažeidžiamumo prenataliniam gliukokortikoidų poveikiui vaisiaus gyvenime [69]. Taip pat buvo įrodyta, kad šie kortikosteroidų receptoriai vaidina pagrindinį vaidmenį moduliuojant atsaką į stresą žiurkių smegenyse. Iš tiesų, po suvaržymo streso buvo pranešta apie lyties ir tam tikrų smegenų sričių ląstelių aplinkos indėlį į MR ir GR raišką [70]. Be to, ta pati grupė pastebėjo, kad žiurkių patelėms būdingas aiškus GR/MR santykio reguliavimo mechanizmas hipokampe esant lėtiniam stresui, o patelių pagumburis buvo labiau linkęs keisti kortikosteroidų receptorių ekspresiją nei patinai, reaguodama į suvaržymo stresą. Keletas kitų tyrimų taip pat pranešė apie lyčių skirtumus MR ekspresijoje ir aktyvacijoje širdyje [71–73]. Panašiai buvo įrodyta, kad gliukokortikoidai veikia, ypač priešuždegimiškai, lytiškai dimorfiškai [74, 75]. Be to, estrogenai gali antagonizuoti GILZ geno GR indukciją [76]. Dar reikia ištirti, ar reguliavimo mechanizmai, susiję su MR ir GR raiška, ar jų koreguliatorių raiška, gali prisidėti prie seksualinio dimorfizmo atsiradimo. Galiausiai, mūsų žiniomis, tik vienas tyrimas pranešė apie kortikosteroidų receptorių ekspresijos inkstuose seksualinį dimorfizmą [77].

6. Inkstų vystymosi ir organogenezės lyčių skirtumai

Inkstų organogenezė yra sudėtingas procesas, apimantis tris nuoseklias struktūras, iš kurių tik paskutinė, metanefrosas, suteiks galutinį inkstą [78]. Metanefrosas vystosi iš uodegos nefrotomų, pradedant nuo 5 GW, o jo brendimas tęsiasi iki pirmųjų žmogaus gyvenimo po gimdymo metų pabaigos [65], lygiagrečiai bręstant nefronams ir skirtingoms surinkimo latakų dalims [79]. ]. Inkstų ontogenezė prasideda sąveika tarp metanefroso mezenchiminių ląstelių, kurios sudarys būsimas nefrogenines struktūras, ir šlapimtakio pumpurus – epitelio struktūrą, susiformavusią iš Wolffio latako, iš kurio, remiantis nuosekliomis dichotomijomis, išsivystys inkstų surinkimo sistema. klasikinė šakojimosi morfogenezė [80]. Kiekviena šlaplės pumpuro šaka yra padengta metanefrinėmis ląstelėmis, kurios yra pirmtakės kamieninės ląstelės, galinčios diferencijuotis į visus ląstelių tipus, sudarančius glomerulus ir nefronus [81]. Šie diferenciacijos mechanizmai yra įmanomi dėl dialogo tarp dviejų struktūrų ir nuoseklaus skirtingų signalizacijos takų [82, 83], kai kurie iš jų yra epigenetiškai reguliuojami [84], ir todėl gali būti paveikti nepageidaujamų reiškinių nėštumo metu. Visų pirma, Ang II, veikiantis AT1R, tarpininkauja inkstų kanalėlių augimui ir proliferacijai bei šakojasi morfogenezei [85]. Priešingai, vaisiaus inkstuose esantis AT2 receptorius (AT2R) turi antiproliferacinį poveikį adrenomedulinėse intersticinėse ląstelėse ir tarpininkauja apoptozei [86]. Visi šie procesai yra labai svarbūs nustatant galutinį nefronų skaičių viename inkste, kuris tiesiogiai koreliuoja su inkstų funkcija suaugusiesiems. Nefrogenezė iš esmės yra priešgimdyminė [87], tarp 5 ir 36 GW, bet ypač tarp 17 ir 32 GW, todėl bendras žmonių nefronų skaičius yra nuo 300 000 iki 1,1 milijono [88]. Iš tyrimų, atliktų atliekant skrodimus ar donoro inkstus, žinoma, kad suaugusiųjų inkstų matavimuose yra seksualinis dimorfizmas, tiek absoliučiomis vertėmis, tiek santykinėmis vertėmis kūno paviršiaus ploto atžvilgiu, o vyrams – žymiai didesnis [89,90 ]. Tai reiškia, kad vyrų bendras nefronų skaičius gali būti didesnis nei moterų, nors tai nebuvo oficialiai įrodyta žmonėms. Įdomu tai, kad šis seksualinis dimorfizmas atsiranda anksti nefrogenezės metu, nes ultragarsu matuojant vaisiui trečiąjį nėštumo trimestrą, taip pat kūdikiams iki 4 metų buvo nustatyti inkstų tūrio skirtumai [91–93]. Kita vertus, naujagimio laikotarpiu seksualinio dimorfizmo nefronų skaičiumi nerasta [94], tačiau šie duomenys buvo mažai ištirti, labai mažose grupėse. Pelės inkstų ontogeniškumas yra santykinai panašus į žmogaus rūšies, nes yra trys struktūros: pronefrosas nuo 8-osios nėštumo dienos (E8), mezonefras iš E9 ir metanefrosas iš E11. Pagrindinis skirtumas yra tas, kad pelių rūšyse nefrogenezė tęsiasi po gimdymo iki pirmosios gyvenimo savaitės pabaigos. Be to, pelių inkstų tūrio lytinis dimorfizmas naujagimių laikotarpiu neegzistuoja [95], o tai gali būti susiję su šiuo vėlavimu įgyti naujų nefronų. Tačiau jis reikšmingai pasireiškia kartu su histologiniais struktūriniais pokyčiais, pradedant nuo 50-osios gyvenimo dienos, ty po pelių brendimo pradžios [95]. Tiesioginis testosterono poveikis inkstų tūriui buvo įrodytas jaunų kastruotų patinų, antrinio poveikio testosterono arba nešiklio, pelių modeliuose [96]. Testosterono trofinis poveikis organų, įskaitant inkstus, vystymuisi taip pat buvo įrodytas klinikiniais tyrimais su žmonėmis [97]. Taigi lytinis dimorfizmas inkstų organogenezėje jau trečiąjį trimestrą žmonėms gali būti susijęs su testosterono sekrecija vyriškos lyties vaisiaus gimdoje [98]. Prenatalinio testosterono poveikio tyrimai parodė, kad besivystantis inkstas yra jautrus testosteronui [99], tačiau jo poveikis inkstų vystymuisi fiziologinėmis vaisiaus sąlygomis, taip pat androgenų signalizacijos kelio ir kitų signalų perdavimo takų molekulinė sąveika. nefrogenezė, dar reikia įrodyti.

7. Mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalų ypatumai inkstų vystymosi metu

Inkstai yra svarbūs kortikosteroidų signalizacijos takų audinių taikiniams ir atlieka lemiamą vaidmenį naujagimio laikotarpiu. Žmonių naujagimiams pirmaisiais gyvenimo mėnesiais pablogėja natrio ir vandens reabsorbcija, o tai susiję su daliniu kanalėlių atsparumu aldosteronui [65], kartu su dideliu aldosterono kiekiu plazmoje pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, palaipsniui normalizuojant suaugusiųjų rodiklius [10]. Mūsų grupė parodė, kad šis trumpalaikis ir dalinis atsparumas aldosteronui sveikiems naujagimiams yra susijęs su maža kanalėlių MR ekspresija gimimo metu, tuo tarpu MR vaisiaus inkstuose yra laikinai išreikštas tarp 14 ir 24 GW [65]. Perinatalinis inkstų MR ekspresijos sumažėjimas nėra būdingas inkstams, nes jis taip pat randamas kituose mineralokortikoidų taikinių audiniuose, tokiuose kaip širdis ir smegenys, kurie skiriasi nuo plaučių, kur MR ekspresija palaikoma gimus [100]. Įdomu tai, kad ši laikinoji ir specifinė mineralokortikoidų signalizacijos išraiška randama tiek pelėms, tiek žmonėms, parodydama gerai išsilaikiusį mechanizmą, kuris gali turėti lemiamą vaidmenį adaptuojantis iš vandens gimdoje gyvybės prie sausumos gyvybės [65]. Šis MR ekspresijos pokytis nėra susijęs su didele aldosterono sekrecija gimimo metu, nes aldosterono sintazės, išmuštos pelėms būdingas toks pat naujagimių inkstų MR ekspresijos reguliavimas [101]. Tačiau visi kiti mineralokortikoidų signalizacijos kelio žaidėjai laikosi to paties dvifazės išraiškos modelio, pvz., 11 HSD2 arba ENaC [65]. Įdomu tai, kad sumažėjęs 11 HSD2 reguliavimas inkstuose nerandamas placentoje, kur jo ekspresija yra didelė prenataliniu laikotarpiu, kad apsaugotų vaisius nuo per didelio motinos gliukokortikoidų impregnavimo [66]. Nors mineralokortikoidų signalizacijos kelias perinataliniu laikotarpiu yra sumažintas, GR ekspresija aptinkama inkstų kanalėlių ląstelėse, o kortizolio koncentracija plazmoje aptinkama fiziologiniais kiekiais naujagimiams [66]. Atsižvelgiant į tai, kad 11 HSD2 neaptikta, inkstų gliukokortikoidų kelias yra aktyvuotas ir negali būti reguliuojamas, taigi palaikoma pusiausvyros tarp mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalizacijos takų šiuo konkrečiu vystymosi laikotarpiu idėja (2 pav.). Apibendrinant galima pasakyti, kad mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalizacijos keliai yra griežtai reguliuojami vaisiaus gyvenimo metu ir pasižymi cikliškais didelio ir mažo aktyvavimo laikotarpiais, priklausomai nuo vystymosi stadijos. Perinataliniu laikotarpiu mineralokortikoidų signalizacija laikinai mažėja, o gliukokortikoidų sekrecija yra maža nuo 14 iki 24 GW ir eksponentiškai didėja prieš gimdymą. Atrodo, kad ciklinis mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų impregnavimas yra prisitaikymo prie negimdinio gyvenimo dalis.

8. Seksualinis dimorfizmas pusiausvyroje tarp inkstų mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų signalų

Kai kurie nereprodukciniai biologiniai procesai turi seksualinį dimorfinį reguliavimą. Kraujospūdis yra vienas iš labiausiai žinomų – ​​vyrų ir moterų sistolinis kraujospūdis prieš menopauzę skiriasi maždaug 15 mmHg [102]. Šis didesnis sistolinis kraujospūdis vyrams yra išsaugotas visiems žinduoliams, o tai rodo, kad reguliavimo mechanizmai yra gerai išsilaikę [103]. Suaugusiesiems tiesioginis testosterono poveikis kraujospūdžio lygiui buvo įrodytas atliekant kelis gyvūnų modelius su kastracijos ir testosterono pakeitimo eksperimentais [104], o kiaušidžių pašalinimas neturėjo įtakos žiurkių patelių kraujospūdžiui [105]. Yra žinoma, kad lytiniai steroidai turi įtakos RAS aktyvumui suaugusiesiems: testosteronas skatina Ang II veikimą per AT1R, o estrogenas mažina AT1R/AT2R santykį, sukeldamas skirtingą imlumą Ang II [103]. Mūsų grupė stebėjo suaugusių pelių kortikosteroidų signalizacijos kelio tikslinių genų lytį ir specifinį organų reguliavimą, taip pat didesnę inkstų 11 HSD2 ekspresiją pelių patelėms, skatindama aldosterono selektyvumą jo receptoriams [77]. Šis padidėjęs mineralokortikoidų kelio aktyvavimas moterims nepadidina kraujospūdžio, bet gali būti skirtas tiksliau reguliuoti kalio išsiskyrimą distaliniais kanalėliais, o tai yra adaptyvus mechanizmas, optimizuotas motinos ir vaisiaus homeostazei nėštumo metu [106]. Ypač domina Zheng ir kt. pranešė, kad aldosterono poveikis plazmos K plus buvo sustiprintas moterims, palyginti su vyrais. Šie autoriai įrodė, kad abu estrogenų receptoriai (ER ir ER ) prisidėjo prie estrogenų sukelto K plus ir AT1R jungimosi plazmoje sumažėjimo žiurkių patelėms, kurioms buvo pašalintos kiaušidės [107]. Duomenų apie besivystantį vaisius ir naujagimius yra mažiau. Nors nebuvo pranešta apie CYP11B1 ir CYP11B2 genų ekspresijos ar aldosterono ir kortizolio / kortikosterono steroidų koncentracijos skirtumų tarp vyriškos lyties ir moteriškos lyties vaisiaus vystymosi metu arba gimus, buvo įrodyta, kad lyčiai būdinga MR ir 11 HSD2 ekspresija [77]. Mūsų grupė pranešė apie MR ir jo tikslinių genų inkstų ekspresijos seksualinį dimorfizmą perinataliniu laikotarpiu, o tikslinių genų MR, GR ir mRNR ekspresija buvo didžiausia 17, 5 nėštumo dienos pelių patelėms, bet ne vyrams. Šie duomenys atitinka ankstesnį Codon ir kt. tyrimą, rodantį didesnį 11 HSD2 aktyvumą moters vaisiaus inkstuose 15 nėštumo dienų [108]. Atrodo, kad pelėms disbalansas tarp MR ir GR signalizacijos kelių inkstuose prenataliniu laikotarpiu skatina mineralokortikoidų signalizaciją patelėms. Tai gali suteikti adaptacinį pranašumą patelėms, ypač plaučiuose, leidžiantį rezorbuotis plaučių skysčiui gimus, padidinus ENaC ekspresiją [100]. Taigi, vyrų ekspresijos profilis gali būti interpretuojamas kaip nepalankus ir koreliuojamas su didesniu berniukų sergamumu gimimo metu, ypač kalbant apie kvėpavimo adaptaciją [101]. Be to, tai rodo, kad gliukokortikoidų signalizacijos kelias gali būti suaktyvintas vyrams, kurie gali būti linkę į patologinį vystymosi programavimą po streso ar gliukokortikoidų poveikio nėštumo metu.

9. Pasekmės patofiziologijoje

Atsižvelgiant į gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų signalizacijos kelių tarp vyrų ir moterų perinataliniu laikotarpiu disbalansą, gali būti, kad tai gali turėti įtakos tam tikromis patofiziologinėmis sąlygomis, o vyrams gali išsivystyti ilgalaikės pasekmės. „Sveikatos ir ligų vystymosi kilmės“ hipotezė paskatino atgimti susidomėjimą suprasti vaisiaus vystymąsi reguliuojančius veiksnius. Suaugusiųjų ligų, įskaitant širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligas, atsiradimas gali būti susijęs su įvairiais prenataliniais sutrikimais. Mūsų hipotezę patvirtina lyčių skirtumas tarp širdies ir kraujagyslių ligų, tokių kaip aukštas kraujospūdis ir širdies nepakankamumas [109,110], kurie gali būti ankstyvų perinatalinių įvykių pasekmė [111].

Vaisiaus augimo apribojimas

Žmonėms motinos gliukokortikoidų perteklius sukelia vaisiaus augimo ribojimą ir didesnę hipertenzijos riziką vėliau [112, 113]. Tyrimai (apžvelgti [114]), naudojant gyvūnų modelius (avių, pelių ir žiurkių modelius) dėl vaisiaus augimo apribojimo, pvz., motinos gliukokortikoidų poveikio, motinos kalorijų ar baltymų apribojimo ir gimdos placentos nepakankamumo, dėl kurių sumažėjo 11 HSD2 placentos ekspresija arba tiesioginis vaisiaus per didelis poveikis gliukokortikoidams [115] (galimai sukeliantis pernelyg didelį inkstų gliukokortikoidų signalizacijos kelią) nustatė, kad inkstų vystymosi pokyčiai yra bendras požymis. Įdomu tai, kad daugelyje gyvūnų vystymosi programavimo modelių yra lytinis dimorfizmas tarp patinų ir patelių, atsižvelgiant į ligos pasireiškimo laiką ir sunkumą. Tiesą sakant, tas pats prenatalinis įžeidimas ne visada paveikia vyrus ir moteris panašiai arba vienodai [114]. Dėl mažo nefrono kiekio susiformavimo gali sutrikti inkstų funkcija ir, savo ruožtu, gali atsirasti ligų. Šie gyvūnų modeliai sukelia užprogramuotą hipertenziją iš dalies dėl pakitusio inkstų vystymosi, todėl visam laikui sumažėja palikuonių nefronų kiekis [116]. Žmonėms nefronų skaičius yra koreliuojamas su gimimo svoriu, o apskaičiuotas prieaugis yra maždaug 237 426 nefronai vienam kilogramui papildomo gimimo svorio, tačiau jis yra ryškesnis vyrams [117], o tai gali lemti skirtingą hipertenzijos vystymosi programavimą. patinai ir patelės. Svarbu tai, kad skirtingų rūšių nefrogenezės laikotarpis skiriasi, nes žmonės ir avys baigia nefrono formavimąsi prieš gimimą, o graužikai tęsia šį vystymosi procesą po gimimo [116]. Tai reiškia, kad tiek prenatalinė, tiek pogimdyminė aplinka gali paveikti pelės nefrono buvimą. Be nefrono, šiuose modeliuose buvo įrodyta skirtingų kortikosteroidų signalizacijos kelių žaidėjų ekspresijos modifikacijų [114], kurios ne visada yra susijusios su nefronų skaičiaus sumažėjimu, todėl galima daryti prielaidą, kad kiti mechanizmai yra susiję su vystymosi programavimu. esant aukštam kraujospūdžiui [118]. AT1R ir AT2R, kurie yra ekspresuojami inkstuose anksti nėštumo metu, turi lytiškai dimorfiškai pakitusią ekspresiją gyvūnų modeliuose dėl pernelyg didelio vaisiaus apvaisinimo gliukokortikoidais, todėl dažniausiai padidėja AT1R ekspresija vyrams, priklausomai nuo prenatalinio įžeidimo laiko [114]. ]. Preliminarūs mūsų grupės rezultatai taip pat rodo, kad perinatalinio gliukokortikoidų pertekliaus ekspozicijos metu sumažėja inkstų MR ekspresija ir išsivysto ankstyva hipertenzija, ypač vyrams.

• Neišnešiotumas

Priešlaikinis gimdymas yra susijęs su padidėjusia mirtingumo ir sergamumo rizika [119]. Tyrimai su neišnešiotais kūdikiais parodė, kad vyrams yra didesnė rizika susirgti kvėpavimo distreso sindromu, vėlyvu sepsiu, bronchopulmonine displazija ir intraventrikuliniu kraujavimu nei moterims [120] ir ilgalaikėmis neurologinėmis pasekmėmis [121]. Be to, buvę neišnešioti kūdikiai turi didesnę riziką susirgti ankstyva hipertenzija suaugusiems [122], ypač neišnešiotiems berniukams [123]. Šie lyčių skirtumai nėra susiję su HPA ašies funkcijos kintamumu [33], tačiau jie gali būti susiję su didesniu jautrumu skiriant antinatalinius kortikosteroidus berniukams [124]. Mūsų grupės sukurtame lipopolisacharidų sukelto neišnešiotumo modelyje pastebėjome, kad buvusiems neišnešiotiems vyrams suaugus išsivysto reikšminga hipertenzija [125]. Ši hipertenzija yra susijusi su ankstyvais skirtingų kortikosteroidų signalizacijos kelio žaidėjų ekspresijos pokyčiais naujagimio laikotarpiu. Iš tiesų, neišnešiotos pelės pasižymėjo labai stipriu organui būdingu kortikosteroidų tikslinių genų (ENac, Sgk1 ir Girlz) ekspresijos aktyvavimu, o tai prieštarauja reikšmingam inkstų MR ekspresijos sumažėjimui. Tai rodo, kad GR aktyvuoja gliukokortikoidai, kurie gali užprogramuoti inkstų funkcinius ar molekulinius pokyčius, dėl kurių suaugus gali išsivystyti hipertenzija. Hipertenzijos vystymosi programavimą aprašė Barker ir kt. [126], o pasitelkti mechanizmai daugiausia buvo nefronų aprūpinimas, dėl kurio suaugus buvo kompensuojama esamų nefronų hiperfiltracija, serganti glomeruloskleroze ir proteinurija [127]. Keletas tyrimų parodė seksualinį dimorfizmą dėl šio neišnešiotų gimdymo sukelto nefrono sumažėjimo žmonėms, tačiau pelėms skirtumų nebuvo įrodyta [128]. Mūsų modelyje anksčiau neišnešiotiems pelių patinams išsivystė hipertenzija, nepriklausomai nuo nefronų skaičiaus sumažėjimo suaugus, o tai rodo kitus patofiziologinius mechanizmus. Be to, atliktas tyrimas su žmonėmis parodė, kad hipertenzijos programavimas gali būti perduotas buvusių neišnešiotų kūdikių vaikams; tačiau mažas imties dydis neleido atskirti seksualinio dimorfizmo [129]. Savo pelės modelyje nustatėme kraujospūdžio disreguliacijos perdavimą kitoms kartoms nuo neišnešiotų naujagimių iki trečios kartos. Įdomu tai, kad ši kraujagyslių anomalija buvo perduodama tik antrosios ir trečiosios kartos vyrams, o tai siejama su reikšmingu kortikosteroido tikslinio geno Girlz ekspresijos padidėjimu ir pasauline jo promotoriaus hipometilacija [125]. Šis tyrimas rodo, kad polinkis į arterinę hipertenziją gali būti epigenetiškai užprogramuotas vyrams dėl ankstesnių kartų perinatalinio laikotarpio įvykių dėl seksualiai dimorfinio neigiamo kortikosteroidų signalizacijos kelio aktyvavimo.

• Trumpalaikis

Pseudohipoaldosteronizmas Ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu inkstų mineralokortikoidų ir gliukokortikoidų disbalansą taip pat gali sukelti šlapimo takų infekcija. Iš tiesų, esant viršutinių šlapimo takų infekcijai (pielonefritui) su uropatija arba be jos, gali pasireikšti laikinas, nefiziologinis pseudohipoaldosteronizmas [130]. Tai sukelia hiponatremiją, hiperkalemiją, metabolinę acidozę ir sunkią dehidrataciją su dideliu natrio netekimu su šlapimu, todėl ūminėje fazėje reikia papildyti natriu. Laikinas pseudohipoaldosteronizmas dažniausiai pasireiškia kūdikiams iki 3 mėnesių amžiaus, atsižvelgiant į mažą inkstų MR ekspresiją šiuo vystymosi laikotarpiu [65] ir 88 procentais atvejų vyrams [130]. Patofiziologija gali būti susijusi su uždegimu (dėl NF-κB faktoriaus aktyvavimo), kuris dar labiau sumažina MR ekspresiją ir aktyvaciją [131]. Kadangi perinataliniu laikotarpiu vyrų MR ekspresija yra mažesnė [77], jie atrodo jautresni jos ekspresijos sumažėjimui. Be to, dėl uždegimo sukeltas gliukokortikoidų sekrecijos padidėjimas gali sukelti pernelyg didelį inkstų GR aktyvavimą vyrams (kurių HSD2 lygis yra mažesnis) ir sukelti alternatyvų neigiamą poveikį. Apskritai ankstyvieji perinataliniai įvykiai, kurie bus iššūkis inkstų kortikosteroidų signalizacijos keliams, gali sukelti trumpalaikes ir ilgalaikes pasekmes, priklausomai nuo lyties. 3 paveiksle apibendrinamas toks inkstų kortikosteroidų disbalansas tarp biologinių lyčių ir susijusių sutrikimų viso vystymosi metu.

10. Išvados

Apibendrinant, šia apžvalga buvo siekiama parodyti, kad inkstų vystymosi metu egzistuoja laikinasis langas su specifiniu ir laikinu gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų signalų aktyvavimo disbalansu bei seksualiniu dimorfiniu reguliavimu. Atrodo, kad ši lyčių diferencinė ekspresija ir inkstų kortikosteroidų signalizacijos kelių aktyvinimas žinduolių vaisiui ir naujagimiui, išsaugotas tarp rūšių, skatina mineralokortikoidų signalizaciją patelėms ir gliukokortikoidų signalizaciją vyrams. Šie skirtumai gali atsirasti dėl tiesioginio ar netiesioginio lytinių steroidų poveikio; tačiau greičiausiai iškils pavojus kitiems mechanizmams. Tokių reguliavimo mechanizmų iššifravimas gali atskleisti trumpalaikes ir ilgalaikes patofiziologines pasekmes, ypač vyrams, ir padėti gerinti lyties dimorfinių ligų, tokių kaip ankstyva hipertenzija, prevenciją ir valdymą.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Prancūzija; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Vaikų endokrinologijos skyrius, Hôpital Universitaire Robert Debre, Prancūzija ir Université de Paris, 75019 Paryžius, Prancūzija

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Prancūzija

Nuorodos

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomezas-Sanchezas, CE; Rossi, GP Normalios zonos glomerulos ir aldosteroną gaminančios adenomos biologija: patologinės pasekmės. Endokr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: neatsakyti klausimai. Endokrinolio tendencijos. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Aldosterono sekrecijos parakrininis reguliavimas fiziologinėmis ir patofiziologinėmis sąlygomis. Vitaminas. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Vilsas, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; ir kt. Neuropeptidinė medžiaga P reguliuoja aldosterono sekreciją žmogaus antinksčiuose. Nat. Komun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingenas, JC; Davies, E. Aldosterono sekrecijos reguliavimas. Vitaminas. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Veiksmas dėl Starar biologijos. Priekyje. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksenas, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoffas Thuesenas, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; ir kt. Žmogaus antinksčių steroidogenezės apibūdinimas vaisiaus vystymosi metu. J. Clin. Endokrinolis. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Luizeta, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renoufas, S.; Gomezas-Sanchezas, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Stiklo ląstelių ir steroidogeninių fermentų pasiskirstymas žmogaus vaisiaus antinksčiuose laiko ir erdvės atžvilgiu. Mol. Ląstelė. Endokrinolis. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Sofintini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simardas, M.; Hamondas, GL; Karalius, P.; O'Shaughnessy, PJ; ir kt. Žmogaus vaisiaus antinksčiai gamina kortizolį, bet neaptinkamo aldosterono per antrąjį trimestrą. BMC Med. 2018 m., 16, 23 d.

10. Martinerie, L.; Pussardas, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Muras, S.; Lombesas, M.; Boileau, P. Aldosterono signalizacijos defektas padidina natrio išsekimą labai neišnešiotiems naujagimiams: Premaldo tyrimas. J. Clin. Endokrinolis. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Išimoto, H.; Jaffe, RB žmogaus vaisiaus antinksčių žievės vystymasis ir funkcija: pagrindinis vaisiaus ir placentos vieneto komponentas. Endokr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamelis, BA; Maksood, MA Aldosterono išsiskyrimo iš labai mažo gimimo svorio kūdikių įvertinimas. Saudo Arabijos J. Inkstų Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoidų receptorius: jo molekulinės ir (pato)fiziologinės biologijos įžvalgos. Nucl. Receptas. Signalas. 2007, 5, e012.

14. Ventiliatorius, YS; Eddy, RL; Byersas, MG; Haley, LL; Henris, WM; Nowak, NJ; Rodo, TB Žmogaus mineralokortikoidų receptorių genas (MLR) yra 4 chromosomoje, Q31.2. Citogenetas. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrapas, SB; Ariza, JL; Boydas, E.; Connor, JM Žmogaus mineralokortikoidų receptoriaus geno regioninis chromosomų priskyrimas 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevcevas, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ žmogaus mineralokortikoidų receptorių genominė struktūra ir išreikštų izoformų identifikavimas. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazitas, L.; Lambertas, K.; Fagartas, J.; Blanchard, A.; Lombesas, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. Nuo HuR priklausomas naujo mineralokortikoidų receptorių sujungimo varianto redagavimas atskleidžia osmoreguliacinę natrio homeostazės kilpą. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Naujas žmogaus MR sujungimo variantas yra nuo ligando nepriklausomas transaktyvatorius, moduliuojantis kortikosteroidų veikimą. Mol. Endokrinolis. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Žmogaus mineralokortikoidų receptorių A ir B baltymų formos, pagamintos alternatyviose vertimo svetainėse, rodo skirtingą transkripcijos veiklą. Euras. J. Endokrinolis. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Žmogaus mineralokortikoidų receptorių geno 5/-reguliavimo regiono apibūdinimas: dviejų alternatyvių promotorių skirtingo hormoninio reguliavimo neklasikiniais mechanizmais įrodymai. Mol. Endokrinolis. 1996, 10, 1549–1560.