Sirtuinai sergant inkstų sveikata ir ligomisⅠ

Sirtuinai (SIRT) yra pripažinti modelių organizmų ilgaamžiškumo reguliatoriai. Nuo pirminio atradimo, kad SIRT prailgina nematodų ir musių gyvenimo trukmę, šių baltymų apibūdinimas leido suprasti jų, kaip subtilių jutiklių, susiejančių medžiagų apykaitą su oksidacine būsena, vaidmenį. SIRT atlieka svarbų vaidmenį svarbiuose biologiniuose inkstų vystymosi ir fiziologinės funkcijos procesuose, įskaitant mitochondrijų metabolizmą, oksidacinį stresą, autofagiją, DNR atstatymą ir uždegimą. Be to, SIRT veiklos pokyčiai yra susiję su ūminių ir lėtinių inkstų ligų, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą, diabetinę nefropatiją, lėtinę inkstų ligą, policistinę inkstų ligą, autoimunines ligas ir inkstų senėjimą, patofiziologija ir progresavimu.

Spustelėkite Cistanche dėl inkstų ligos

Dėl renoprotekcinio SIRT poveikio šioms ligoms jie tampa patrauklesni gydymo tikslais. Keletas SIRT aktyvinančių junginių parodė teigiamą poveikį inkstų ligų modeliams; tačiau reikia toliau tirti naujas į SIRT nukreiptas baltymų strategijas, skirtas gydyti ir (arba) užkirsti kelią inkstų ligoms ir padidinti žmonių gyvenimo trukmę.

Pagrindiniai taškai

Sirtuinai (SIRT) iš pradžių sulaukė didelio mokslinio susidomėjimo dėl tariamo jų vaidmens reguliuojant eksperimentinių modelių gyvavimo trukmę; tačiau dabar jie visuotinai pripažįstami kaip sveiko senėjimo varikliai.

SIRT reguliuoja pagrindinius ląstelių homeostazės procesus, įskaitant metabolizmą, mitochondrijų funkciją, oksidacinį stresą, DNR atstatymą, apoptozę, senėjimą ir uždegimą.

SIRT vaidina svarbų vaidmenį inkstų vystymesi ir fiziologijoje dėl plataus citoprotekcinio poveikio labai specializuotiems ir diferencijuotiems inkstų ląstelių tipams, įskaitant podocitus ir kanalėlių ląsteles.

Nustatyta, kad SIRT pokyčiai sukelia įvairias žmonių inkstų ligas ir eksperimentinius modelius, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą, lėtinę inkstų ligą ir diabetinę inkstų ligą.

Sirtuiną veikiančių junginių nustatymas yra pagrindinis šios srities tikslas; Buvo įrodyta, kad kai kurie sirtuiną aktyvuojantys junginiai sustiprina SIRT aktyvumą ir suteikia inkstų apsaugą eksperimentiniuose modeliuose, tačiau nedaugelis jų dalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Norint suvokti šių intervencijų potencialą gydant ir užkertant kelią inkstų ligoms bei ilginant žmonių sveikatos trukmę, reikalingi nauji SIRT taikomi junginiai, kurių stiprumas ir biologinis prieinamumas yra geresnis.

įžanga

Sirtuinai (SIRT) yra evoliuciškai konservuotų histono deacetilazių (HDAC), kurių veiklai reikalingas nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD+), klasė. Nuo pirmojo atradimo prieš 30 metų šios šeimos baltymai buvo plačiai tiriami, visų pirma dėl jų vaidmens reguliuojant pavyzdinių organizmų, įskaitant Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans ir Melanogaster musę, gyvenimo trukmę. Be to, bent vienas SIRT, SIRT6, yra susijęs su pelių patinų gyvenimo trukme. Tačiau pradinis entuziazmas dėl SIRT, kaip ilgaamžiškumo baltymų, sumažėjo, nes vėlesni tyrimai ginčijo mintį, kad SIRT paveikė nematodų ir vabzdžių gyvenimo trukmę.

Vykstant diskusijoms dėl SIRT vaidmens ilgaamžiškumui, daugybė tyrimų parodė, kad SIRT yra pagrindiniai tarpininkai, padedantys subalansuoti perteklinius stresorius metaboliškai aktyviuose organuose, įskaitant inkstus. Šios išvados leidžia manyti, kad SIRT yra svarbūs sveiko senėjimo varikliai, o ne ilgaamžiškumo reguliatoriai. Pavyzdžiui, pernelyg didelė smegenims būdingo Sirt1 ekspresija pelėse žymiai atitolina senėjimą. Priešingai, Sirt3 arba Sirt6 ištrynimas sukelia priešlaikinį su senėjimu susijusį organų pažeidimą pelėms.

Šiame straipsnyje apžvelgiamas SIRT vaidmuo reguliuojant inkstų vystymąsi ir fiziologinius procesus, tokius kaip ląstelių energijos homeostazė, antioksidacinis aktyvumas ir DNR atstatymas. Taip pat aptariame molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas svarbus SIRT vaidmuo ūminių ir lėtinių inkstų ligų patogenezėje, daugiausia dėmesio skiriant dažniausiai tiriamiems SIRT, SIRT1, SIRT3 ir SIRT6. Galiausiai pabrėžiame SIRT, kaip terapinių taikinių, potencialą stabdyti žmogaus inkstų ligą ir inkstų senėjimą, ir būtinybę nustatyti naujas šių baltymų stimuliavimo strategijas.

žinduolių sirtuinai

Visuose SIRT yra katalizinė šerdis, kurią sudaro maždaug 270 liekanų ir N- bei C-galų fragmentai, kurių ilgis ir seka skiriasi. Žinduolių SIRT veikia atskiruose ląstelių skyriuose, kur jie pasižymi specifiškumu daugeliui acilo baltymų substratų.

Visi SIRT, išskyrus SIRT4, demonstruoja deacetilazės aktyvumą dviem iš eilės etapais; NAD+ iš pradžių suskaidomas į nikotinamidą (NAM) ir ADP-ribozę, o vėliau tarnauja kaip tikslinio baltymo lizino acetilo grupės akceptorius. Gamina O-acetil-ADP-ribozę (2′-O-malonil-ADP-ribozę, 2′-OAADPr). SIRT5 turi papildomą acilazės aktyvumą ir perkelia malonilo arba sukcinilo grupę tikslinio baltymo lizine į ADP ribozę, atitinkamai generuodamas 2′-O-malonil-ADP ribozę (2′-O-malonil-ADP-ribozę, 2′-OMADP). ) ir 2′-O-sukcinil-ADP-ribozė (2'-O-sukcinil-ADP-ribozė, 2′-OSADP). SIRT4 turi ADP-riboziltransferazės aktyvumą ir skatina ADP-ribozės perkėlimą iš NAD+ į tikslinio baltymo liziną, kad susidarytų NAM. Ląstelės metabolinė būsena lemia NAD+ lygį ir SIRT fermentų aktyvumą.

branduoliniai sirtuinai

Trys SIRT1, SIRT6 ir SIRT7 yra lokalizuoti branduolyje. Dažniausiai tiriamas branduolinis SIRT yra SIRT1, kuris deacetilina H4 lizino 16 (H4K16) ir H3 lizino 9 (H3K9) histonus, taip reguliuojant genų transkripciją. Taip pat buvo pranešta apie SIRT1 citoplazminę lokalizaciją. Citoplazminis SIRT1 yra susijęs su nehistoninių baltymų, įskaitant DNR surišančius transkripcijos faktorius ir jų koreguliacines molekules, deacetiliavimu, toliau plečiant šio baltymo biologinį vaidmenį.

SIRT6 tiesiogiai deacetilina histonus H3K9 ir H3K56 ir atlieka svarbų vaidmenį palaikant genomo stabilumą ir telomerų funkciją. SIRT7 taikiniai beveik nepastebėti. SIRT7 daugiausia lokalizuotas branduolyje, susijęs su RNR polimerazės I mechanizmu ir reikalingas ribosomų DNR transkripcijai. Taip pat buvo nustatytas citoplazminis SIRT7 telkinys, kuris gali turėti įtakos replikaciniam senėjimui.

Citoplazminiai sirtuinai

Citozolinis SIRT2 sąveikauja su mikrovamzdeliais ir deacetilina 40 mikrotubulių lizino. Daugumoje somatinių ląstelių acetilintas tubulinas reikalingas mitozei ir lokalizuojasi įvairiuose ląstelių ciklo etapuose dalyvaujančiose organelėse. SIRT2 gebėjimas apriboti tubulino acetilinimą vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant mitozę. Visų pirma, SIRT2 yra reguliuojamas G2 / M fazėje ir slopinamas M fazėje, kad būtų skatinamas mitozinis išėjimas iš ląstelių ciklo. SIRT2 slopinimo nesėkmė pailgina M fazę.

mitochondrijų sirtuinai

SIRT3 buvo apibūdintas kaip pagrindinis visuotinio mitochondrijų baltymų deacetilinimo reguliatorius, remiantis pradiniais duomenimis, kad SIRT3-trūkumo turinčios pelės turėjo didesnį mitochondrijų baltymų acetilinimo lygį, o pelių, kurių Sirt4- ir Sirt5-trūko turėjo mažesnį mitochondrijų baltymų acetilinimo lygį. SIRT3 taip pat randamas branduolyje, kur jis nukreiptas į histonus H3 ir H4. Reaguojant į stresą, branduolinis SIRT3 gali būti perkeltas į mitochondrijas, o tai rodo, kad jis gali būti pagrindinis gynybos mechanizmų nuo ląstelių pažeidimo reguliatorius.

Mitochondrijose SIRT4 pirmiausia yra ADP-ribosilazė ir, skirtingai nei kiti SIRT, yra inaktyvuojama esant kalorijų apribojimo sąlygoms. Iš pradžių SIRT5 buvo identifikuotas kaip mitochondrijų deacetilazė, tačiau arginino (Arg105) ir tirozino (Tyr102) likučių buvimas jo aktyvioje vietoje suteikia papildomos deklonazės ir sukcinato veiklos.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistancheyra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas įvairioms sveikatos būklei gydyti, įskaitantinkstasliga. Jis gaunamas iš džiovintų stiebųCistanchedeserticola, augalas, kilęs iš Kinijos ir Mongolijos dykumų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yrafeniletanoidasglikozidai, echinakozidas, irakteozido, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikį inkstų sveikatai.

Inkstų liga, dar vadinama inkstų liga, yra būklė, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Inkstų ligos atveju imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, dėl to pažeidžiama inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo aktyvūs komponentai turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.