Mažos Rab ir Arf šeimų GTPazės: pagrindiniai tarpląstelinės prekybos neurodegeneracijos reguliatoriaiⅠ

Santrauka:

Mažos Rab ir Arf šeimų guanozino trifosfatazės (GTPazės) yra pagrindiniai pūslelių susidarymo ir prekybos membranomis reguliatoriai. Membranų pernešimas vaidina svarbų vaidmenį centrinėje nervų sistemoje. Šiuo atžvilgiu neuronams reikalingas nuolatinis membranų srautas, kad būtų tinkamai paskirstyti receptoriai, kad būtų tiksliai sudaryta baltymų ir organelių sudėtis dendrituose ir aksonuose, kad būtų nuolatinis sinapsinių pūslelių egzocitozė / endocitozė ir pašalinami disfunkciniai baltymai. Taigi nenuostabu, kad Rab ir Arf GTPazės buvo susijusios su neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga.

Spustelėkite, jei norite gauti cistanche tubulosa atminties gerinimo efektą

Abi patologijos turi bendrų savybių, tokių kaip baltymų agregatų buvimas ir (arba) Golgi aparato suskaidymas, būdingi požymiai, susiję su Rab ir Arf GTPazių funkcijomis. Nepaisant jų ryšio su neurodegeneraciniais sutrikimais, labai nedaug tyrimų buvo sutelktas į šių GTPazių vaidmenį neurodegeneracijos patogenezėje. Šioje apžvalgoje apibendriname jų svarbą Alzheimerio ir Parkinsono ligų atsiradimui ir progresavimui, taip pat jų, kaip galimų terapinių neurodegeneracijos taikinių, atsiradimą.

Raktiniai žodžiai: Rab GTPazė; Arf GTPazė; maža GTPazė; Alzheimerio liga; Parkinsono liga; neurodegeneracija; prekyba membranomis; pūslelė; transporto

1. Įvadas

Eukariotinės ląstelės nuolat gauna informaciją iš tarpląstelinės terpės, jungdamos augimo faktorius, hormonus, peptidus ir jonus prie specifinių receptorių. Šis surišimas sukelia pranešimo perdavimą per signalizacijos kaskadas citoplazmoje, kad sukeltų tikslų biologinį atsaką [1]. Vienas iš pagrindinių elementų, atsakingų už šio pranešimo sklaidą, yra mažos Rasų šeimos guanozino trifosfatazės (GTPazės). Šios mažos GTPazės dalyvauja signalizacijos kaskadose, kurios kontroliuoja daugybę ląstelių atsakų, tokių kaip proliferacija, diferenciacija ir apoptozė [2,3]. Mažos GTPazės yra molekuliniai jungikliai, kuriuos galima rasti dviejose būsenose: neaktyvioje būsenoje, kai mažoji GTPazė yra susieta su BVP, ir aktyvia būsena, kurioje ji yra susieta su GTP. Procesas, kurio metu GTPazė pasikeičia iš neaktyvios į aktyvią būseną, yra žinomas kaip GTPazės aktyvinimo ciklas. Trys pagrindinės molekulės kontroliuoja aktyvavimo/deaktyvavimo ciklą.

Guanino mainų faktoriai (GEF) yra atsakingi už GTPazės aktyvavimą, skatindami BVP išsiskyrimą ir GTP surišimą. GTPazę aktyvuojantys baltymai (GAP), priešingai, yra atsakingi už GTPazės inaktyvavimą, sukeldami vidinį GTPazės aktyvumą, dėl kurio vyksta GTP hidrolizė. Galiausiai, guanino nukleotidų disociacijos inhibitoriai (GDI) neleidžia BVP atsiskirti nuo GTPazės, todėl palaiko GTPazę neaktyvioje būsenoje [4,5]. Be to, mažos GTPazės taip pat gali būti reguliuojamos post-transliaciniais pakeitimais, leidžiančiais joms prisijungti prie specifinių baltymų arba membranų. Taigi jie gali būti farnezilinti, geranilgeranilinti arba palmitoilinti savo C-galinėje srityje ir miristoilinti savo N-galinėje srityje [5,6]. Mažųjų GTPazių Ras superšeima suskirstyta į penkias šeimas: Ras, Rho, Rab, Arf ir Ran [2,3]. Ras šeima specializuojasi ląstelių augimo ir metabolizmo kontrolėje. Be to, Ras šeimos GTPazės bendradarbiauja su Rho šeima, kad reguliuotų ląstelių ciklą, genų ekspresiją ir ląstelių transformaciją. Be šių funkcijų, Rho GTPazių šeima yra atsakinga už aktino citoskeleto organizaciją, o Rab ir Arf šeimos atitinkamai kontroliuoja tarpląstelinį pūslelių ir membranų srautą bei pūslelių susidarymą ir tarpląstelinį transportavimą. Galiausiai, Ran šeimos GTPazės yra atsakingos už nukleocitoplazminį transportą [2, 3, 5, 7].

Dauguma tarpląstelinių skyrių, tokių kaip branduolys, mitochondrijos arba Golgi aparatas (GA), yra atskirti membranomis. Taigi, eukariotinės ląstelės reikalauja specifinių mechanizmų, skirtų eismui tarp šių organelių. Be to, daugialąsčiuose organizmuose reikalingas koordinuotas judėjimas tarp skirtingų ląstelių tipų [8]. Rab GTPazės, didžiausia Ras superšeimos šeima, yra pagrindiniai pūslelių rūšiavimo ir prekybos membranomis reguliatoriai. Jie gali valdyti šį srautą sąveikaudami su efektorinėmis molekulėmis, tokiomis kaip apvalkalo baltymai (COPI, COPII ir klatrinas), motoriniai baltymai (kinezinai ir dineinai), pririšimo kompleksai (ankstyvasis endosominis antigenas 1 (EEA1), Golginai, egzocista ir homotipinis sintezės ir baltymų rūšiavimo (HOPS) kompleksas) ir SNARE [8]. Ir atvirkščiai, Arf GTPazės dalyvauja formuojant pūsleles, ypač GA [9], tačiau jų yra ir plazmos membranoje, endosomose ir lipidų lašeliuose [9]. Siekdamos reguliuoti pūslelių susidarymą, pvz., Rab, Arf GTPazės sąveikauja su efektorinėmis molekulėmis, tokiomis kaip apvalkalo baltymai ir jų adapteriai (COPI, Golgi lokalizuota ausis, kurioje yra Arfą surišantys baltymai (GGA) ir Munc{9}}sąveikaujantys baltymai ( MĖTA)). Todėl GTPazių Rab ir Arf šeimos reguliuoja endomembraninę sistemą (1 pav.).

Prekyba membranomis vaidina svarbų vaidmenį neuronuose. Neuronai turi specifinę morfologiją, kuri reikalauja nuolatinės membranos judėjimo tarp aksonų ir dendritų, kad išlaikytų sinapsinę funkciją [8]. Tai įgalina sinapsinį perdavimą, teisingą membraninių receptorių pasiskirstymą ir tikslią organelių bei baltymų sudėtį dendrituose ir aksonuose [8]. Sinapsinei funkcijai reikalingas nuolatinis membranų srautas, nes sinaptinės pūslelės yra nuolat veikiamos egzocitozės ir endocitozės. Be to, baltymai turi būti transportuojami tarp aksono, dendritų ir ląstelės kūno, kad būtų perduotas signalinis pranešimas arba būtų skaidomi. Be to, retrogradinis vėlyvųjų endosomų ir autofagosomų pernešimas leidžia pašalinti disfunkcinius baltymus, kurie yra svarbūs tinkamai neuronų funkcijai ir išgyvenimui. Taigi prekyba membranomis yra susijusi su visais neuronų funkcijos aspektais, o jos disfunkcija buvo susijusi su neurodegeneracija [8].

Neurodegeneracija susideda iš laipsniško tam tikrų neuronų pogrupių nykimo [10]. Pagrindinės neurodegeneracinės ligos yra Alzheimerio liga (AD) ir Parkinsono liga (PD). AD yra dažniausia demencijos forma [11]. Jai būdingas laipsniškas neuronų nykimas, dėl kurio prarandama atmintis ir pažinimo funkcijos. Pagrindiniai ligos požymiai yra tarpląstelinės amiloido (A ) plokštelės ir tarpląstelinis neurofibrilinių raizginių (NFT) kaupimasis, susidarantis dėl pTau agregacijos. Nepaisant to, kad tai yra klasikiniai bruožai, AD molekulinė patologija nėra visiškai suprantama. Viena vertus, amiloidogeninis amiloido pirmtako baltymo (APP), dėl kurio susidaro A peptidai, apdorojimas vyksta tarpląsteliniuose skyriuose, kuriems reikalinga endocitinė prekyba. Fiziologinėmis sąlygomis APP apdoroja -sekretazė (BACE1) Rab5-teigiamose ankstyvosiose endosomose, todėl susidaro -skilimo C-galo fragmentai (-CTF). Tada tokie fragmentai apdorojami vėlyvosiose endosomose arba trans-Golgi tinkle (TGN), kad susidarytų A peptidai [12]. Tai pabrėžia šių GTPazių ir prekybos membranomis svarbą AD patologijoje. Be to, įvairūs genai, susiję su prekyba endocitais, buvo siejami su rizika susirgti AD [12].

Pavyzdžiui, buvo aprašyta žema fosfatidilinozitolį surišančio klatrino surinkimo baltymo (PICALM) ekspresija sergant AD, kuri atlieka svarbų vaidmenį A peptidų internalizavime, prekyboje ir klirensu [12, 13]. Kalbant apie PD, tai yra antra pagal dažnumą neurodegeneracinė liga. Jai būdingas Lewy kūnų, susidarančių dėl -sinukleino (-syn) agregacijos, kaupimasis ir selektyvi juodosios nigra pars compacta dopaminerginių neuronų degeneracija [14]. Tai sukelia judesių negalią, įskaitant drebulį ramybėje ir raumenų standumą. Mutacijos -syn, PTEN sukeltos tariamos kinazės 1 (PINK1) ir leucino turtingos kartotinės kinazės 2 (LRRK2) buvo susijusios su PD išsivystymo rizika [14]. Be šių mutacijų, Rab39B GTPazės mutacijos buvo susijusios su šios ligos vystymusi [15]. Rab39B kontroliuoja AMPA receptoriaus GluA2 subvieneto prekybą ir yra išskirtinai ekspresuojamas neuronuose [15]. Be to, įvairios GTPazės buvo susijusios su membranų judėjimo defektais, atsirandančiais dėl -syn kaupimosi [15]. Taigi, kaip ir AD, šios GTPazės ir prekyba membranomis yra susijusios su PD patologija. Apibendrinant galima pasakyti, kad maža nuo GTPazės priklausoma membranų prekyba vaidina svarbų vaidmenį nervų sistemoje, o tokių procesų reguliavimo sutrikimai buvo koreliuojami su neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip AD ir PD (1 lentelė). Dėl to, panašiai kaip Ras ir Rho šeimos [5], Rab ir Arf GTPazių šeima atsirado kaip terapiniai šių patologijų taikiniai.

kodėl cistanche turi neuroprotekcinį poveikį?

Cistanche yra tradicinis kinų vaistinis augalas, kuris šimtmečius buvo naudojamas įvairioms sveikatos ligoms gydyti. Naujausi tyrimai parodė, kad cistanche turi neuroprotekcinį poveikį, o tai reiškia, kad jis gali padėti apsaugoti smegenis ir nervų sistemą nuo pažeidimų. Cistanche yra keletas aktyvių junginių, įskaitant echinakozidą, feniletanoidinius glikozidus ir akteozidą, kurie, kaip manoma, yra atsakingi už jų neuroprotekcinį poveikį. Šie junginiai padeda sumažinti oksidacinį stresą ir uždegimą smegenyse, kurie yra du pagrindiniai veiksniai, prisidedantys prie neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga. Be to, buvo įrodyta, kad cistanche sustiprina nervų augimo faktorių, ty baltymų, padedančių reguliuoti neuronų augimą ir išlikimą smegenyse, aktyvumą. Tai gali padėti išvengti neuronų mirties ir skatinti naujų augimą, o tai gali pagerinti pažinimo funkciją ir sumažinti neurologinių sutrikimų riziką. Apskritai manoma, kad cistanche neuroprotekcinis poveikis yra dėl jo gebėjimo sumažinti oksidacinį stresą ir uždegimą bei skatinti nervų augimo faktoriaus aktyvumą smegenyse.

Nuorodos

1Berridge, MJ Kalcio signalizacijos remodeliavimas ir ligos. Biochem. Soc. Trans. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Goitre, L.; Trapanis, E.; Trabalžini, L.; Retta, SF Rasų mažųjų GTPazių šeima: atrakintos paslaptys. Metodai Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Daina, S.; Cong, W.; Zhou, S.; Ši, Y.; Dai, W.; Zhang, H.; Wang, X.; Jis, B.; Zhang, Q. Mažos GTPazės: struktūra, biologinė funkcija ir jos sąveika su nanodalelėmis. Azijos J. Pharm. Sci. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Struktūrinės įžvalgos apie mažų GTPazių reguliavimo mechanizmą GEF. Molecules 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Liucija, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL Mažos Ras ir Rho šeimų GTPazės įjungia / išjungia signalizacijos kelius sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Tarpt. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Mažos GTPazės periferinis prisijungimas prie membranų: molekuliniai determinantai ir supramolekulinė organizacija. Biochem. Soc. Trans. 2018, 47, 13–22. [CrossRef]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martinas, MA; Arenas, J.; Liucija, A.; Zugaza, JL Mažos Ras superšeimos GTPazės ir glikogeno fosforilazės reguliavimas T ląstelėse. Mažos GTPazės 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiralas, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPazės ir prekyba membranomis neurodegeneracijoje. Curr. Biol. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. Štul, E.; Chen, P.-W.; Kazanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Lee, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schürmann, A.; ir kt. ARF GTPazės ir jų GEF bei GAP: koncepcijos ir iššūkiai. Mol. Biol. Cell 2019, 30, 1249–1271. [CrossRef]

10. Gan, L.; Cookson, MR; Petrucelli, L.; La Spada, AR Susiliejantys neurodegeneracijos keliai, nuo genetikos iki mechanizmų. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1300–1309. [CrossRef]

11. Soria Lopez, JA; Gonzálezas, HM; Léger, GC Alzheimerio liga. Handb. Clin. Neurol. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W.; Fang, F.; Dingas, J.; Wu, C. Rab{1}}sukeliamų endocitinių takų disreguliacija sergant Alzheimerio liga. Eismas 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. Parikh, I.; Fardo, DW; Estus, S. PICALM ekspresijos genetika ir Alzheimerio liga. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Neurouždegiminiai atsakai ir Parkinsono liga: patogeniniai mechanizmai ir terapiniai tikslai. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPazės: perėjimas prie žmogaus ligų. Cells 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamedas, N.-V.; Desjardins, A.; Leclerc, N. Tau sekrecija koreliuoja su Golgi dinamikos padidėjimu. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A per didelė ekspresija apsaugo nuo Golgi aparato susiskaidymo ir iš dalies koreguoja motorinius trūkumus Parkinsono ligos alfa-sinukleino pagrindu veikiančiame žiurkės modelyje. J. Parkinsono dis. 2011, 1, 373–387. [CrossRef]

18. Tomas, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Golgi dopaminerginių neuronų komplekso suskaidymas žmogaus substantia nigra: nauji citopatologiniai radiniai sergant Parkinsono liga. Histol. Histopatolis. 2020, 36, 47–60.

Tęsinys...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* ir José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, UPV/EHU mokslo parkas, 48940 Leioa, Ispanija; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetikos, fizinės antropologijos ir gyvūnų fiziologijos katedra, Baskų krašto universitetas UPV/EHU, 48940 Leioa, Ispanija

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madridas, Ispanija

5 IKERBASQUE, Baskų mokslo fondas, 48013 Bilbao, Ispanija * Korespondencija: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)