Argonas: kilnus, bet ne inertiškas smegenų traumos gydymas?

Trauminis smegenų sužalojimas (TBI) yra įgyta neurologinė būklė, atsirandanti dėl išorinių mechaninių jėgų ir yra pagrindinė sergamumo ir mirtingumo priežastis visame pasaulyje.1 Apskaičiuota, kad pasaulinis TBI dažnis kasmet siekia 60 mln. atvejų.2 Nors pagerėjo klinikinis TBI pagerino rezultatus ir sumažino mirtingumą, dabartinis gydymas iš esmės yra palaikomas, sutelkiant dėmesį į tinkamo fiziologinio lygio palaikymą, pavyzdžiui, audinių deguonies ir ICP.1,3

Norėdami gauti neuroapsaugos efektą, spustelėkite, jei norite cistanche tcm

TBI patofiziologijos supratimo pažanga atskleidė sudėtingą sąveikaujančių ląstelių atsakų tinklą ir biocheminius kelius, kuriais grindžiamas galimai išvengiamas antrinis sužalojimas, atsirandantis po mechaninio įžeidimo.4,5

Tačiau šiuo metu trūksta kliniškai įrodytų TBI gydymo būdų, skirtų konkrečiai neuronų pažeidimams ir antriniams sužalojimų keliams. Nepaisant akivaizdaus žalingų procesų, sukeliančių antrinį sužalojimą, molekulinio sudėtingumo, veiksmingas gydymas gali apimti paprastas monatomines dujas. Argonas yra mažo cheminio reaktyvumo tauriųjų dujų serijos narys, apimantis 18 periodinės lentelės grupę, tačiau jos nėra nei inertiškos, nei biologiškai neaktyvios.

Argonas kartu su didesniu kaimynu kriptonu pasižymi anestezinėmis savybėmis esant padidintam slėgiui, o ksenonas yra anestetikas normobarinėmis sąlygomis.6 Anksčiau argonas buvo įvertintas pagal ikiklinikinius išeminio insulto modelius su teigiamomis7,8 ir neigiamomis9 išvadomis. Ir argonas, ir ksenonas sumažina sužalojimo vystymąsi po TBI in vitro, buvo įrodyta, kad 10e13 ir ksenonas sumažina antrinį sužalojimą, pagerina ilgalaikę lokomotorinę funkciją, užkerta kelią vėlyvam pažinimo sutrikimui ir neuronų praradimui bei pagerina ilgalaikį išgyvenimą po eksperimentinio TBI. pelėms.14,15

Iki šiol nebuvo pranešimų apie argono veiksmingumą naudojant TBI gyvūnų modelį. Moro ir jo kolegų tyrimas16, paskelbtas dabartiniame „British Journal of Anesthesia“ numeryje, yra reikšminga pažanga šiuo atžvilgiu, įvertinus argoną kaip galimą pelėms TBI gydyti. Moro ir kolegos16 naudojo labai atkuriamą kontroliuojamą buko kontūzinio TBI žievės smūgio modelį, kad ištirtų argono veiksmingumą pelėms po sunkios traumos.

Spontaniškai kvėpuojančios pelių patinėliai buvo gydomi 70 procentų argonu: 30 procentų deguonies 24 valandas, pradedant 10 minučių po smegenų sužalojimo. Autoriai naudojo du sensomotorinės funkcijos matus: paprastą asimetrinio sutrikimo neuro įvertinimą (SNAP) ir neuro balą.

Gydymas argonu pagerino tiek SNAP, tiek neuronų balą praėjus 24 valandoms ir 7 dienoms po traumos, bet ne 2, 3 ar 6 savaites po sužalojimo. Vartojimo argonu grupėje motorinių sutrikimų sumažėjo, skaičiuojant klaidingų žingsnių skaičių, kai pelės eina siauru pluoštu praėjus 2 dienoms po sužalojimo, tačiau vėlesniais laiko momentais sutrikimas nebuvo įvertintas.

Gydymas argonu taip pat sumažino atminties pablogėjimą praėjus 4 savaitėms po TBI, matuojant naudojant Barneso labirinto paradigmą, kuri įvertina nuo hipokampo priklausomą erdvinį mokymąsi ir atmintį, kiekybiškai įvertindama laiką, per kurį per keletą treniruočių bandymų buvo sužinota labirintas, norint rasti paslėptą pabėgimo dėžę. Šie elgesio rezultatai yra kliniškai reikšmingi, nes lokomotorinės funkcijos, mokymosi ir atminties trūkumai yra dažnos klinikinės TBI pasekmės.

Tačiau ilgalaikis gydymo poveikio išlikimas dar neaiškus. Kitas transliacijai svarbus tyrimo aspektas yra MRT panaudojimas vazogeninei edemai ir baltosios medžiagos vientisumui įvertinti. Difuzijos svertinis vaizdas praėjus 3 dienoms po sužalojimo atskleidė reikšmingą edemos sumažėjimą argonu gydytoje grupėje.

Baltosios medžiagos pažeidimas praėjus 5 savaitėms po TBI, įvertintas naudojant difuzijos tenzorinį vaizdą, sumažėjo ipsilateralinėje fimbrijoje, jungiančioje hipokampą su subkortikiniais smegenų regionais, ir argonu apdorotoje grupėje corpus callosum. Nors edemos tūris nėra įprastai kliniškai matuojamas, klinikinių tyrimų metu difuzijos tenzorinis vaizdas naudojamas kaip baltosios medžiagos pažeidimo pakaitalas.17

Ląstelių lygiu Moro ir jo kolegos16 rodo, kad gydymas argonu sumažino priešuždegiminių mikroglijų skaičių ipsilateralinėje žievėje, hipokampe, corpus callosum ir fimbrijoje. Tyrimo pranašumai yra gerai apibūdinto kontroliuojamo poveikio žievei modelio naudojimas, atsitiktinių imčių ir apakimas, santykinai dideli grupių dydžiai atliekant tyrimus su gyvūnais (n¼20 kiekvienoje grupėje elgsenos tyrimams iki 1 savaitės po sužalojimo), kliniškai reikšmingi elgesio rezultatai, transliacijai svarbių vaizdo gavimo būdų naudojimas ir papildomų duomenų įtraukimas.

Nepaisant to, yra keletas įspėjimų, kad būtų galima padaryti tvirtas išvadas dėl argono veiksmingumo TBI. Klinikiniu požiūriu turbūt didžiausias apribojimas yra trumpas 10 minučių laikotarpis nuo sužalojimo iki gydymo argonu pradžios. Ikiklinikinėje literatūroje apie įgytą smegenų sužalojimą gausu numanomų gydymo būdų, kurių nepavyko pritaikyti žmonėms gydyti.18

Yra daug galimų šių nesėkmių paaiškinimų, tačiau svarbus veiksnys buvo nesugebėjimas nustatyti, ar yra kliniškai reikšmingas gydymo laikotarpis. Kai kuriuose ikiklinikiniuose tyrimuose gydymas buvo atliktas prieš sužalojimą arba jo metu, todėl gali būti pakeistas pradinio įžeidimo mastas gydymo grupėje.

Taip nėra šiuo atveju, kai gydymas buvo atliktas praėjus 10 minučių po traumos. Nors yra specifinių aplinkybių, kai pirmą kartą reaguojantys asmenys gali suteikti gydymą per kelias minutes po sužalojimo, tokios ankstyvos intervencijos galimybės greičiausiai bus ribotos. Realesnis kliniškai reikšmingas laiko langas tęstųsi iki kelių valandų (arba bent jau pirmos valandos) po sužalojimo, iki to laiko pacientas būtų atvykęs į ligoninę. Dinamiškai ir sparčiai besivystančioje TBI patofiziologijoje gydymas, kuriuo siekiama sumažinti arba užkirsti kelią antriniam sužalojimui, greičiausiai turės būti pradėtas per kelias valandas.

Kaip pripažįsta Moro ir jo kolegos16, reikia atlikti papildomus ikiklinikinius tyrimus su argonu, kad būtų nustatytas laikas, per kurį išlaikomas veiksmingumas. Kitas aspektas yra tai, kad autoriai naudojo palyginti didelę 70 procentų argono koncentraciją. Nors tai prasminga ankstyviems ikiklinikiniams veiksmingumo tyrimams, klinikinio TBI atveju gali prireikti didesnės nei 30 proc. deguonies koncentracijos. Todėl būtų labai svarbu nustatyti, ar mažesnės argono koncentracijos (pvz., 50 procentų) yra vienodai veiksmingos, kaip pažymėjo autoriai. Tyrimą reikėtų pagirti už rezultatus, gautus praėjus 6 savaitėms po traumos.

Tai gana ilgas laikas tyrimams su gyvūnais ir, atsižvelgiant į trumpą graužikų gyvenimo trukmę, žmonėms prilygsta keliems mėnesiams ar keleriems metams. Atsižvelgiant į aiškų TBI ryšį su padidėjusia priešlaikinio žmonių mirtingumo ir demencijos rizika19,20, dar viena tolesnio tyrimo sritis būtų pažvelgti į net ilgalaikius rezultatus.

Autoriaus laboratorija buvo viena iš palyginti nedaugelio, kaip ir mūsų laboratorija, tiriančių TBI graužikams iki 1 metų ar daugiau po sužalojimo15, 21, 22, o ilgalaikio argono veiksmingumo tyrimas būtų labai naudingas. Intriguojantis tyrimo aspektas yra tai, kad gydymas argonu pagerino nuo hipokampo priklausomą atminties funkciją atliekant Barneso labirinto testą, tačiau argono grupėje ipsilateraliniame hipokampe neuronų tankis nesiskyrė, nors sumažėjo uždegiminių mikroglijų. Funkcinio rezultato neuronų koreliato nebuvimas gali atrodyti keistas, ir žinoma, kad mikroglijos moduliuoja sinapsinį ryšį, tačiau reikia pažymėti, kad histopatologija buvo kitokiu laiko momentu (7 dienos) nei Barneso labirinto testas (4 savaites). ) ir kitoje gyvūnų grupėje.

Autoriai sutelkė dėmesį į ipsilateralinio pusrutulio ir regionų, esančių arti stipraus poveikio vietos, analizę; būtų įdomu sužinoti, ar priešingame pusrutulyje yra neuronų praradimo ir galbūt išsaugojimo naudojant argoną. Ši informacija yra kliniškai svarbi, atsižvelgiant į tai, kad TBI sergantiems pacientams yra gerai žinomas perversmo-kontrecoup reiškinys ir kad sužalojimas dažnai stebimas toli nuo pirminio sužalojimo vietos. Nepaisant šių įspėjimų, Moro ir kolegų16 darbas yra svarbus pirmasis žingsnis vertinant tauriųjų dujų argoną kaip galimą TBI gydymą.

Nėra kliniškai įrodytų, specialiai tikslinių neuroprotekcinių TBI gydymo būdų, o tauriosios dujos, tokios kaip argonas ir ksenonas, yra patrauklios kandidatės. Dėmesys buvo skiriamas ksenonui, kuris jau patvirtintas naudoti kaip bendrasis anestetikas ir sėkmingai atliktas ankstyvas klinikinis išeminio smegenų pažeidimo tyrimas.17 Ksenonas veiksmingai apsaugo nuo trumpalaikio ir labai ilgalaikio deficito po eksperimentinio TBI su gyvūnais.14 ,15

Tačiau dabartinis darbas su argonu TBI ir kiti tyrimai, susiję su argonu išeminiam smegenų sužalojimui, 7e9, 11, 23 rodo, kad šios tauriosios dujos taip pat gali būti perspektyvios kaip įgytų smegenų sužalojimų gydymas. Argonas yra pigesnis nei ksenonas, ir jei jis yra toks pat veiksmingas kaip ksenonas, tai gali būti palankesnė jo naudojimui, kai nėra uždarų pakartotinio kvėpavimo grandinių. Kadangi atrodo, kad argonas ir ksenonas veikia skirtingais mechanizmais13, 23, yra galimybė, kad šių dviejų tauriųjų dujų deriniai gali turėti sinergetinį poveikį.

Tačiau prieš argono bandymus su žmonėmis reikia būti atsargiems, nes daugelis gydymo metodų, kurie buvo daug žadantys gyvūnų smegenų sužalojimus, nebuvo pritaikyti žmonėms.18 Viena iš TBI ypatybių, dėl kurių bandymai su žmonėmis tampa sudėtinga, yra ta, kad TBI yra labai nevienalytė. būklė tiek pagal sužalojimo sunkumą, tiek pagal pacientų amžių.

Kad būtų išvengta praeities nesėkmių, reikia surinkti griežtus ikiklinikinių duomenų paketus, įskaitant terapinio laiko lango, koncentracijos ir atsako, veiksmingumo esant įvairaus sunkumo sužalojimų (skirtingo amžiaus patelėms ir patinams), veiksmingumo kitoms rūšims ir aiškus veikimo mechanizmas.

Šis įdomus pirmasis Moro ir kolegų tyrimas16 yra svarbus pirmasis žingsnis, kuris turėtų paskatinti papildomus argono, kaip galimo naujo TBI gydymo metodo, tyrimus.

Koks yra Cistanche neuroprotection efekto mechanizmas?

Cistanche yra tradicinis kinų vaistinis augalas, kuris, kaip nustatyta, turi neuroprotekcinį poveikį. Manoma, kad jo neuroprotekcijos veikimo mechanizmas apima kelis skirtingus būdus.

Vienas iš būdų apima oksidacinio streso moduliavimą neuronuose. Cistanche yra junginių, vadinamų feniletanoidiniais glikozidais, kurie, kaip įrodyta, sulaiko laisvuosius radikalus ir mažina oksidacinį stresą ląstelėse. Šis mechanizmas gali padėti apsaugoti neuronus nuo oksidacinio streso sukeltos žalos.

Kitas būdas yra smegenų uždegimo reguliavimas. Lėtinis uždegimas buvo susijęs su keliomis neurodegeneracinėmis ligomis, ir įrodyta, kad Cistanche sumažina priešuždegiminių citokinų ekspresiją ląstelėse. Tai gali padėti išvengti arba sumažinti smegenų uždegimą, kuris gali padėti apsaugoti neuronus ir užkirsti kelią neurodegeneracijai.

Galiausiai buvo įrodyta, kad Cistanche skatina neurogenezę arba naujų neuronų augimą smegenyse. Šis poveikis gali padėti pagerinti pažinimo funkciją ir užkirsti kelią neurodegeneracinių ligų progresavimui arba sulėtinti jų progresavimą.

Nuorodos

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD ir kt. Trauminis smegenų sužalojimas: integruoti metodai siekiant pagerinti prevenciją, klinikinę priežiūrą ir tyrimus. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S ir kt. Trauminio smegenų sužalojimo dažnis Naujojoje Zelandijoje: gyventojų tyrimas. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C ir kt. Sunkaus trauminio smegenų pažeidimo gydymo gairės, ketvirtasis leidimas. Neurochirurgija 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Trauminiai smegenų sužalojimai: patofiziologija ir galimi gydymo tikslai. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotekcija trauminiam smegenų sužalojimui: transliacijos iššūkiai ir naujos terapinės strategijos. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Apžvalga nuo stalo iki lovos: molekulinė farmakologija ir klinikinis inertinių dujų naudojimas anestezijoje ir neuroprotekcijoje. Crit Care 2010; 14: 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R ir kt. Neuroprotekcinis argono poveikis trumpalaikio vidurinės smegenų arterijos okliuzijos in vivo modelyje žiurkėms. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L ir kt. Argono įkvėpimas 24 valandas po nuolatinės židininės smegenų išemijos atsiradimo žiurkėms suteikia neuroprotekciją ir pagerina neurologinius rezultatus. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo ir in vivo neuroprotekcija, kurią sukelia argonas, kai jis skiriamas po eksitotoksinio ar išeminio įžeidimo. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Ksenono ir helio neuroprotekcinis poveikis trauminio smegenų pažeidimo in vitro modelyje. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R ir kt. Argonas: smegenų išemijos ir trauminio smegenų pažeidimo neuroprotekcijos in vitro modeliai. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A ir kt. Ksenonas apsaugo nuo sprogimo sukelto trauminio smegenų pažeidimo in vitro modelyje. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neuroapsauga nuo trauminio smegenų pažeidimo ksenonu, bet ne argonu, yra tarpininkaujama slopinant N-metil-D-aspartato receptoriaus glicino vietą . Anesteziologija 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A ir kt. Ksenonas pagerina neurologinius rezultatus ir sumažina antrinį sužalojimą po traumos, taikant trauminio smegenų pažeidimo modelį in vivo. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F ir kt. Ksenonas pagerina ilgalaikę pažinimo funkciją, sumažina neuronų praradimą ir lėtinį neurouždegimą ir pagerina pelių išgyvenamumą po trauminio smegenų pažeidimo. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A ir kt. Įkvepiamo argono veiksmingumas, suleidžiamas ūmiai po trauminio smegenų pažeidimo pelėms. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O ir kt. Įkvepiamo ksenono poveikis smegenų baltosios medžiagos pažeidimui komos būsenoje, išgyvenusiems po širdies sustojimo ne ligoninėje: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Ūminio centrinės nervų sistemos pažeidimo vertimo tyrimai: išmoktos pamokos ir ateitis. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Mirtis po galvos traumos: 13-metų atvejo kontrolės tyrimo rezultatas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Lėtinės vienkartinės ir pasikartojančios TBI neuropatologijos: demencijos substratai? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR ir kt. Pavienis sunkus trauminis smegenų sužalojimas sukelia progresuojančią patologiją ir tęsiasi priešingos baltosios medžiagos pažeidimas praėjus metams po sužalojimo. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progresuojanti neurodegeneracija po eksperimentinės smegenų traumos: ryšys su lėtiniu mikroglijos aktyvavimu. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Tauriųjų dujų neuroprotekcija: ksenonas ir argonas apsaugo nuo hipoksinio-išeminio pažeidimo žiurkės hipokampe in vitro skirtingais mechanizmais. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopheris J. Edge'as1,2 ir Robertas Dickinsonas3,4,*

1 Londono imperatoriškojo koledžo Gyvybės mokslų katedra, Londonas, JK,

2 Anestezijos skyrius, Karališkoji Berkšyro ligoninė NHS Foundation Trust, Redingas, JK,

3 Anestetikai, skausmo medicinos ir intensyviosios terapijos skyrius, Chirurgijos ir vėžio skyrius, Londonas, JK ir

4 Karališkasis britų legionas sprogimo sužalojimų studijų centras, Bioinžinerijos katedra, Londono imperatoriškasis koledžas, Londonas, JK