Mažos Rab ir Arf šeimų GTPazės: pagrindiniai tarpląstelinės prekybos neurodegeneracijos reguliatoriaiⅡ

2. Rab GTPazės neurodegeneracijoje

Mažos Rab šeimos GTPazės yra atsakingos už vezikulinio transportavimo ir prekybos membranomis kontrolę. Jie reguliuoja visus šio transporto etapus; nešiotojų biogenezę, jų judėjimą per citoskeletą ir pririšimą tikslinėse membranose [38,39]. Kaip ir kitų Ras superšeimos narių, Rab GTPazių veiklą reguliuoja GEF, GAP ir GDI. Aprašytos dvi pagrindinės RabGEF šeimos. Pirmasis yra DENN domeną turinti GEF šeima, kuri gali suaktyvinti skirtingas Rab GTPazes [40]. DENN yra katalizinis domenas, kuris tiesiogiai sąveikauja su Rab GTPazėmis [40]. Antrasis yra Vps9 domeną turinti GEF šeima, kuri būdinga Rab5 GTPazėms [41].

   spustelėkite nefrito cistanche Alzheimerio ir Parkinsono ligai gydyti

Be šių dviejų šeimų, buvo įrodyta, kad kiti baltymai veikia kaip GEF Rab GTPazėms, tokie kaip TRAPP I ir Mon1 / Ccz1 kompleksai, kurie yra atitinkamai Rab1 ir Rab7 GEF [41]. Kita vertus, nors GEF turi mažą sekų homologiją, Rab GAP yra klasifikuojami į unikalią šeimą, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) domeno GAP. Žmonėms yra vienas GAP, kuriame nėra šio TBC domeno, Rab3GAP kompleksas [41]. Deja, kelių Rab GTPazių GEF ir GAP dar nebuvo aprašyti [41, 42]. Be to, kad Rab GTPazės reguliuoja jų aktyvavimo būsena (susijusios su BVP / su GTP), jos gali būti tiek aktyvios, tiek neaktyvios citozolyje arba membranose.

Šią lokalizaciją kontroliuoja C-galo cisteino liekanų prenilinimas. Pasibaigus vezikuliniam transportavimui, Rab GTPazės turi būti perdirbtos ir perkeltos iš membranų atgal į citozolį. GDI prisijungia prie prenilintų ir neaktyvių (su BVP surištų) Rab GTPazių, o tada GTPazės pašalinamos iš membranos. Taigi, Rab GTPazių perdirbimas pasiekiamas tik tada, kai baigiasi vezikulinis pernešimas ir GTPazę inaktyvuoja GAP [41]. Nepaisant to, prenilinimas nėra unikali potransliacinė modifikacija, reguliuojanti Rab GTPazes. Kai kuriuos rabus gali fosforilinti kinazės, tokios kaip p34cdc2 arba su PD susijusi kinazė LRRK2 [41, 43]. Patogeniniai LRRK2 variantai, susiję su PD, padidina tokį fosforilinimą. Šis potransliacinis modifikavimas įvyksta jungiklio II domene, kuris yra labai svarbus GTPazės sąveikai su jos reguliatoriais. Konkrečiai, fosforilinimas sumažina GTPazės sąveiką su jos reguliatoriais [43, 44].

Kaip minėta anksčiau, Rab GTPazės kontroliuoja visus pagrindinius vezikulinio transportavimo ir judėjimo membranomis etapus dėl jų gebėjimo sąveikauti su skirtingomis efektorinėmis molekulėmis [45]. Krovinio parinkimui, pumpurų atsiradimui ir kailio formavimuisi Rab GTPazės sąveikauja su baltymais, tokiais kaip TIP47 arba retromeras. Pavyzdžiui, Rab9-GTP sąveikauja su TIP47 vėlyvosiose endosomose, padidindamas TIP47 afinitetą kroviniui, kurį reikia gabenti [46]. TIP47 atpažįsta manozės 6- fosfato receptorių (MPR) citoplazminius domenus, suaktyvindamas transportavimą iš endosomų į Golgi kompleksą [46]. Kitas pavyzdys yra Rab7 sąveika su retromero kompleksu, siekiant tarpininkauti endosomų-Golgi komplekso transportavimui [47]. Kalbant apie vezikulinio transporto reguliavimą, Rab GTPazės sąveikauja su motoriniais baltymais, tokiais kaip kinezinai ir dyneinai. Kinezinai ir dineinai yra ATPazės, kurios naudoja ATP hidrolizę, kad sukeltų konformacinius pokyčius, kurie generuoja varomąją jėgą, kad krovinys būtų nukreiptas atitinkamai link mikrotubulų pliuso ir minuso galo [48].

Rab GTPazės, tokios kaip Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A ir 39B, sąveikauja su V tipo miozinu, kad per aktino gijas perneštų organelius ir pūsleles [49]. Pavyzdžiui, Rab27A sąveikauja su V tipo miozinu ir melanofilinu, sudarydamas trijų komponentų kompleksą, pernešantį melanosomas link aktino gijų [50]. Kad būtų galima kontroliuoti pūslelių dengimą ir pririšimą, Rab GTPazės asocijuojasi su baltymais, tokiais kaip TRAPP, Exocyst arba p115/Golgins. Vienas iš pavyzdžių yra Rab1 sąveika su p115, kuris yra pririšamasis baltymas, skatinantis SNARE komplekso susidarymą ir skatinantis COP I dengtų pūslelių prijungimą prie Golgi membranų [51]. Be to, Rab1 taip pat sąveikauja su kitais pririšimo veiksniais, tokiais kaip GM130 ir GRASP65, kad palengvintų Golgi membranų pūslelių susiliejimą [52].

Tada GM130 yra atsakingas už Golgi struktūros priežiūrą [52]. Yra žinoma, kad Rab GTPazės sąveikauja su baltymais, tokiais kaip Sro7 ir Rabenosyn-5 [45]. Pavyzdžiui, Rab8 sąveikauja su Sro7, reguliuodamas SNARE baltymo funkcijas suliejant pūsleles su ląstelių membranomis, o Rabenosyn -5 veikia kaip ryšys tarp Rab ir hVPS45 [53,54], sujungdamas Rab4 ir (arba) Rab5 ir hVPS45-susijęs su Rabenosyn-5, kuris tada suriša SNARE. Apibendrinant galima pasakyti, kad Rab GTPazės yra pagrindiniai krovinių atrankos, formavimo, transportavimo, prijungimo ir pūslelių susiliejimo su tikslinėmis membranomis reguliatoriai. Atsižvelgiant į membranos judėjimo nervų sistemoje svarbą, neuronai sukūrė specifinius mechanizmus, skirtus kontroliuoti baltymų, organelių ir receptorių transportavimą dideliais atstumais aksonuose ir dendrituose. Rab GTPazės reguliuoja sinapsinių pūslelių perdirbimą, egzocitozę ir endocitozę; neurotransmiterių išlaisvinimas; receptorių srautas; ir anterogradinis bei retrogradinis aksoninis transportas [15].

Be to, jie taip pat dalyvauja dendritų išsišakojimui ir morfogenezei, neuritų augimui ir neuronų migracijai vystymosi metu. Atsižvelgiant į tokių procesų svarbą, Rab GTPazių reguliavimo sutrikimas buvo susijęs su įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip AD, PD, amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) ir Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8, 15]. Sergant AD, įvairios Rab GTPazės dalyvauja pernešant su patologija susijusius baltymus, tokius kaip Tau, APP, BACE1, -sekretazė, -sekretazė ir A peptidai. Be to, šių GTPazių ekspresija pakinta pomirtinėse AD smegenyse [55]. Kalbant apie PD, šios GTPazės kontroliuoja -syn transportavimą [56]. Be to, Rab GTPazės gali tarpininkauti LRRK2 kinazės sukeltam toksiškumui sergant PD [57]. Kaip minėta pirmiau, kai kurios Rab GTPazės yra LRRK2 substratai ir aprašyta, kad šio fosforilinimo disreguliacija sukelia neurotoksiškumą ir dopaminerginių neuronų degeneraciją in vivo [57, 58]. Toliau aprašome specifinius pagrindinių Rab GTPazių vaidmenis AD ir PD pradžioje ir progresavime (2 pav.).

2.1. Rab1

Rab1 GTPazės kontroliuoja dvikryptį transportavimą tarp endoplazminio tinklo (ER) ir GA, taip pat Golgi membranų susidarymą, vientisumą ir perdirbimą [38, 59]. Rab1 šeimą sudaro dvi izoformos: Rab1A ir Rab1B. Abiejų izoformų GEF yra TRAPP I. TRAPP I yra baltymų kompleksas, kuris aktyvuoja Rab1 ir dalyvauja ER–Golgi transporte [41,60]. Kita vertus, už Rab1 inaktyvavimą atsakinga molekulė yra TBC1D20 GAP [41,61]. Daugelis tyrimų pabrėžia Rab1, taip pat jo reguliatorių, svarbą palaikant Golgi membranų vientisumą.

Per didelis dominuojančių neigiamų Rab1A ir Rab1B formų ekspresija, abiejų GTPazių išeikvojimas ir per didelė TBC1D20 GAP ekspresija sukelia GA susiskaidymą [38]. 2.1.1. Rab1 ir ER–Golgi Traffic Rab1 kontroliuoja transportavimą tarp ER ir GA, nes gali sąveikauti su p115 ir GM{12}}GRASP65, kad būtų skatinamas ER pūslelių susiliejimas GA [62–64]. Sąveikaudama su šiomis efektorinėmis molekulėmis, Rab1 reguliuoja GA membranų susidarymą, vientisumą ir perdirbimą. Viena vertus, Rab1 sąveikauja su p115 baltymu, kuris yra pūslelių pririšimo faktorius, kad kontroliuotų šį ER-GA srautą [65]. Kita vertus, kai Rab1 susieja su GM130-GRASP65 kompleksu GA, jis reguliuoja GA ir pūslelių surišimą [66, 67].

GM130 yra atsakingas už Golgi membranų vientisumą [52]. Be to, manoma, kad p115 gali sąveikauti su GM130-GRASP65 dėl ER-vezikulės suliejimo GA [62,64]. Be to, Rab1 taip pat kontroliuoja atgalinį transportavimą tarp GA ir ER. Norėdami tai padaryti, GTPazė sąveikauja su GBF1, GEF, skirta Arf1 GTPazei, kuri dalyvauja COP I pūslelių biogenezėje [68, 69]. Nors Rab1 vaidmuo ER-GA sraute AD patogenezėje dar nėra aiškus, buvo aprašyta, kad ši GTPazė gali užkirsti kelią dopaminerginių neuronų praradimui sergant PD [19]. Sergant PD, vienas iš galimų mechanizmų, kuriuo -syn gali sukelti neurodegeneraciją, yra ER-GA srauto slopinimas [19].

Buvo aprašyta, kad laukinio tipo (WT) -syn, taip pat mutantas -synA53T, sukeliantis ankstyvą PD, blokuoja ER-GA srautą, nors -synA53T inicijuoja šį blokavimą greičiau nei WT. Cooperis ir bendradarbiai įrodė, kad esant Rab1, šis -sin sukeltas toksiškumas išvengiamas [19]. Tiesą sakant, Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) ir pirminėse žiurkių neuronų kultūrose, ekspresuojančiose WT-syn arba -synA53T, Rab1 ekspresija išgelbėjo nuo dopaminerginių neuronų praradimo [19]. Šie duomenys rodo, kad Rab1 gali atlikti apsauginį vaidmenį kontroliuojant ER-GA srautą ir todėl gali užkirsti kelią PD neurodegeneracijai. Rab1 ir jo funkcija valdant ER-GA srautą taip pat yra susijusi su ALS. SOD1, TDP-43 arba FUS baltymų mutacijos, sukeliančios šią neurodegeneracinę ligą, sukelia klaidingą Rab1 lokalizaciją, taip pat pablogina ER-GA transportavimą ir padidina ER stresą [8]. Priešingai, per didelė Rab1 ekspresija atlieka apsauginį vaidmenį nuo šio streso [8, 21].

2.1.2. Rab1 ir GA vientisumas

Be klasikinių AD ir PD patologijų požymių, buvo aprašyta, kad abiem atvejais neuronai turi fragmentuotą GA [70]. Šis suskaidymas buvo siejamas su įvairiomis priežastimis, tokiomis kaip baltymų agregatų buvimas citoplazmoje, citoskeleto pakitimai arba tarpląstelinės prekybos sutrikimas. Šiuo atžvilgiu Martínez-Menárguez ir kt. teigia, kad pagrindinė GA suskaidymo priežastis sergant neurodegeneracinėmis ligomis yra intracelulinio transporto pokyčiai [70]. Keletas tyrimų parodė, kad sergant neurodegeneracinėmis patologijomis, Rab1- sukeltas eismo reguliavimo sutrikimas sukelia GA suskaidymą [16,17,70]. AD atveju tie GA pokyčiai buvo susieti su pTau lygiais [71, 72].

2014 m. Jiang ir bendradarbių tyrimas atskleidė, kad GA suskaidymas įvyko prieš Tau hiperfosforilinimą [71]. Anot jų, GA fragmentacija skatina Tau fosforilinimą aktyvinant nuo ciklino priklausomą kinazę -5 (cdk5) ir ERK. Be to, AD sergantiems pacientams neuronai, veikiami NFT, turi didesnių Golgi defektų, palyginti su neuronais be NFT [72]. Neuronai, kurie sukaupė tarpinius žaidimo lygius prieš NFT susidarymą, parodė tarpinius GA defektus [72]. Tai patvirtina, kad laipsniškas žaidimo kaupimasis yra susijęs su struktūriniais GA pokyčiais. Pasak Antón-Fernández ir bendradarbių, šie pokyčiai gali turėti įtakos baltymų apdorojimui ir prekybai jais, todėl jie gali prisidėti prie neuronų disfunkcijos sergant AD [72]. Be to, per didelė Rab1A ekspresija HeLa ląstelėse, ekspresuojančiose žmogaus Tau ir pirminius žiurkės žievės neuronus, užkirto kelią GA suskaidymui, o GTPazės nutildymas siRNR sukėlė jos suskaidymą [16, 17].

Jie pastebėjo, kad Rab1A lokalizuojasi kartu su GM130 pirminėse žiurkių žievės neuronų kultūrose [16]. Kitas Rab1A nutildymo poveikis buvo padidėjęs Tau sekrecijos reguliavimas. Taigi autoriai pasiūlė, kad Rab1 galėtų būti terapinis taikinys, moduliuojantis Golgi dinamiką ir Tau sekreciją sergant AD [16]. Apibendrinant galima pasakyti, kad GA frakcionavimas yra susijęs su Tau fosforilinimu [71], pTau kaupimu NFT [72] ir Tau sekrecija [16]. Taigi Rab1 GTPazės reguliavimas gali moduliuoti tokius neurodegeneracinius procesus. Kalbant apie PD, dopaminerginiai neuronai taip pat rodo GA suskaidymą. Tiksliau, dopaminerginiai neuronai iš substantia nigra par compacta, kurie per daug ekspresuoja žmogaus sin, turi GA fragmentaciją, kuri sumažėja, kai per daug ekspresuojama Rab1A [17].

Be to, be GA fragmentacijos gelbėjimo, Rab1A per didelė ekspresija dopaminerginiuose neuronuose pagerino motorines funkcijas. Ir atvirkščiai, pernelyg didelė nespausdinamo Rab1A (Rab1A-∆CC) ekspresija negalėjo išgelbėti GA nuo suskaidymo. Tai parodė Rab1A svarbą palaikant GA vientisumą, taigi ir kontroliuojant motorines funkcijas [17]. Šie duomenys rodo, kad per didelė Rab1A GTPazės ekspresija gali būti šios patologijos terapinis metodas. Neseniai atliktame tyrime buvo išanalizuoti dopaminerginiai neuronai iš juodosios PD sergančių žmonių, sergančių PD, ir jie parodė, kad GA yra suskaidyta ir kad išlikę neuronai rodo didelę Rab1 GTPazės ekspresiją [18].

Autoriai teigia, kad ši per didelė Rab1 ekspresija gali sukelti GA susiskaidymą dviem pasiūlytais teoriniais mechanizmais: (1) pernelyg išreikštas Rab1 gali pakeisti ER–Golgi transportą, todėl gali sutrikti GA pusiausvyra; (2) Rab1 gali sąveikauti su Golginu-84, o tai sukeltų susiskaidymą [18]. Apskritai, yra neatitikimų dėl Rab1 vaidmens skatinant arba užkertant kelią GA suskaidymui PD. Be AD ir PD, ALS yra dar viena neurodegeneracinė liga, pasireiškianti GA suskaidymu. Atrodo, kad pagrindinė to priežastis yra nuo Rab1 priklausomo sekrecijos kelio sutrikimai [70]. Taigi, Rab1 ir jo vaidmuo palaikant GA vientisumą yra susijęs su skirtingomis neurodegeneracinėmis ligomis.

2.1.3. Rab1 ir autofagosomos kontrolė

Rab1 GTPazė kartu su kitomis Rab GTPazėmis, tokiomis kaip Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 ir Rab33B, dalyvauja formuojant autofagosomą [73] jos pradžioje, įdarbindama su autofagija susijusį baltymą 9 (Atg9), transmembraninis baltymas, atsakingas už membranų pernešimą į fagoforą, kuris yra struktūra prieš susiformuojant autofagosomai [74,75]. Kaip minėta anksčiau, per didelė -syn ekspresija sukelia GA suskaidymą. Dėl to sutrinka autofagijos reguliavimas SKNSH žmogaus neuroblastomos ląstelių linijoje, HeLa, HEK293 ir M7- -syn pelėse [20]. Winslow ir kolegos aprašė, kad -syn keičia Rab1A / Atg9 ašies veiklą. Nutildant Rab1A ir per daug ekspresuojant -syn, Atg9 baltymas nustojo lokalizuotis perinuklearinėje padėtyje ir perėjo į difuzinį pasiskirstymą, todėl sumažėjo autofagosomų susidarymas [20]. Taigi, Rab1A aktyvumo padidėjimas gali paskatinti autofagiją ir todėl sumažinti ligos sunkumą, nes šis mechanizmas gali būti naudojamas baltymų agregatams perdirbti ir pašalinti.

2.2. Rab5

Rab5 vaidina svarbų vaidmenį endocitozėje, nes yra atsakingas už endocitinių pūslelių, ateinančių iš plazmos membranos, susiliejimą, kad susidarytų ankstyvos endosomos. Šiuo mechanizmu Rab5 reguliuoja membraninių receptorių internalizavimą ir prekybą [76]. Du Rab5 aprašyti GEF yra Ras / Rab Interactor 3 (RIN3) ir Rabex5. RIN3 yra GEF RIN šeimos narys kartu su RIN1 ir RIN2. Visi trys turi Vps9 domeną, kuris yra Rab{11}}specifinis GEF katalizinis domenas [77]. Kalbant apie „Rabex5“, tai yra geriausiai suprantamas Vps9 domeną turinčių GEF narys. Be katalizinio domeno, Rabex5 turi Rabaptin5 surišimo vietą, kuri yra Rab5 efektoriaus molekulė. Taigi Rabex5 glaudžiai jungiasi su Rab{21}}reguliuojamu Rabaptin5, kuris savo ruožtu reguliuoja Rabex5 GEF aktyvumą, sudarydamas grįžtamojo ryšio kilpą [78]. Rab5 įdarbina Rabaptin5 ankstyvosiose endosomose, pastaroji yra atsakinga už membranų prijungimą ir suliejimą [79].

Suaktyvintas Rabex5 / Rab5 / Rabaptin5 kompleksas yra lokalizuotas endocitinėse pūslelėse ir ankstyvosiose endosomose [79–81]. Trys molekulės stabilizuoja aktyvųjį Rab5, kai jis pasiekia tikslinę lokalizaciją, sudarydamos teigiamą grįžtamojo ryšio kilpą, kuri sustiprina šį kelią [38]. Kaip aprašyta aukščiau, Rab5 signalizacija į Rabaptin5 [79], Rab5 gali signalizuoti per PI3K hVPS34-p150 kompleksą, kuris padidina PI3P lygį ankstyvosiose endosomose [25,82,83]. Šis PI3P leidžia įdarbinti EEA1, kitą Rab5 efektoriaus molekulę, kuri reguliuoja endocitinių pūslelių susijungimą prieš jų susiliejimą su ankstyvosiomis endosomomis [84]. Be to, hVPS34-p150 gali suaktyvinti neigiamą grįžtamojo ryšio kilpą, suaktyvindamas TBC1D2 GAP, todėl Rab5 GTPazė inaktyvuojama [85].

TBC domeną turintys GAP TBC1D3, RUTBC3 ir USP6NL buvo apibūdinti kaip Rab5 GAP [12,41]. Rab5 vaidmuo neurodegeneracinėse ligose buvo apribotas endosomų prekyba. Šiuo atžvilgiu įvairiais tyrimais buvo nustatytas Rab5 aktyvumo padidėjimas sergant AD [12, 22, 86–91], taip pat pelių PD modeliuose [12, 92, 93]. Sergant Hantingtono liga (HD), Rab5 taip pat kontroliuoja ankstyvųjų endosomų judrumą. HD sukelia mutacijos huntingtino (Htt) baltyme, esančiame ant GA ir pūslelių. Htt sudaro kompleksą su Htt susijusiu baltymu 40 (HAP40) ir tarnauja kaip Rab5 efektorinė molekulė [94]. HD režimu HAP40 reguliuojamas aukštyn ir Htt-HAP40 kompleksas yra sutrikdytas. Dėl to sumažėja ankstyvųjų endosomų judrumas [94]. Taigi, Rab5 gali būti terapinis tikslas pagerinti endosominį judrumą HD.

2.2.1. Rab5 ir APP Processing

Endocitinės prekybos anomalijos yra viena iš pagrindinių AD savybių, ir, pasak Cataldo ir bendradarbių, jos yra prieš A nuosėdas [95]. Vėlesnis tyrimas parodė, kad per didelė Rab5 ekspresija gali atkurti tokias endocitines anomalijas, padidindama labai aktyvų APP apdorojimą endosomose [22]. Pernelyg didelė Rab5 ekspresija pelių ląstelėse sukėlė endocitinius pokyčius, susijusius su AD, pvz., didelių endosomų, panašių į pastebėtas AD smegenų neuronuose, buvimą [22]. Be to, per didelė Rab5 ekspresija padidino A 1-40 ir A 1-42 sekrecijos lygį 2,5 karto [22].

Autoriai taip pat pastebėjo CTF lygio padidėjimą. Šie CTF kolokalizuojasi su ankstyvomis endosomomis, o tai rodo tiesioginį ryšį tarp endosominio kelio, CTF generavimo ir A gamybos. Todėl AD pastebėtos endosominės anomalijos gali būti susijusios su APP proteolizės defektais [22]. Tai rodo, kad Rab5 gali būti terapinis taikinys dėl jo svarbos kontroliuojant APP apdorojimą ir atitinkamai A 1-40 ir A 1-42 kartose. Taip pat buvo aprašytas CTF vaidmuo įdarbinant plekstrino homologiją ir fosfotiroziną surišantį domeną ir leucino užtrauktuko motyvą turintį adapterio baltymą (APPL1) [91]. Endosomose APPL1 stabilizuoja aktyvų Rab5-GTP, sukeldama patologinę nereguliuojamą endocitozę [91].

Atsižvelgdami į Rab5 vaidmenį endosominiame kelyje, Grbovic ir bendradarbiai teigia, kad dėl endosomų reguliavimo sutrikimų padidėja CTF [22], o Kim ir bendradarbiai gina, kad CTF sukelia tuos endosominius disreguliacijos sutrikimus [91]. Be to, BACE1 shRNR nutildymas grąžino endocitinius defektus, o tai rodo, kad APP proteolizė gali būti endocitinių defektų priežastis [96]. Apibendrinant, šie tyrimai rodo teigiamą grįžtamojo ryšio kilpą, kurioje APP apdorojimas gali sukelti endosominio kelio disreguliavimą, o endocitinio kelio defektai savo ruožtu gali padidinti APP apdorojimą.

2.2.2. Rab5 ir Axonal

Transportas Normaliuose baziniuose priekinių smegenų cholinerginiuose neuronuose (BFCN) nervų augimo faktorius (NGF) jungiasi ir aktyvina TrkA receptorių aksoniniuose galuose. Tada NGF-TrkA kompleksas yra internalizuojamas endocitoze, kurią tarpininkauja Rab5. Endosomos retrogradine kryptimi per mikrotubulus pernešamos į ląstelės kūną, kur augimo ir diferenciacijos signalai plinta į branduolį [12]. Patologinėmis sąlygomis BFCN neuronuose yra pernelyg aktyvus Rab5, dėl kurio atsiranda didesnės ankstyvos endosomos. Šios endosomos trukdo NGF signalų retrogradiniam aksoniniam transportavimui. Be to, Rab5 aktyvumo padidėjimas taip pat gali paveikti motorinius baltymus, keisti aksonų transportą, o trofinių signalų pernešimo į ląstelės kūną defektai sukelia neuronų atrofiją [12].

Šiuo atžvilgiu GEF RIN3 buvo susijęs su pernelyg dideliu Rab5 aktyvavimu perduodant trofinius signalus [77, 97]. Be to, genomo masto asociacijos tyrimai (GWAS) susiejo RIN3 su rizika susirgti AD [12,98–100]. Tačiau vis dar reikia išsiaiškinti, ar RIN3 funkcija ir ekspresija yra pakitusi sergant AD ir ar kiti Rab5 GEF yra Rab5 per didelio aktyvavimo AD [12]. Nepaisant to, yra dar vienas galimas mechanizmas, galintis paaiškinti Rab5 pernelyg aktyvavimą. Kaip minėta anksčiau, CTF į endosomas įtraukia APPL1, o tai stabilizuoja Rab{16}}GTP. Šis kompleksas sukelia nereguliuojamus endocitinius kelius, taip pat pakitusį aksonų transportą [12,91]. Kalbant apie PD, pelių modeliai, iš esmės išreiškiantys žmogaus -syn, parodė nuo -syn priklausomą Rab5 aktyvavimą, dėl kurio sutriko Rab5 ir dyneino komplekso reguliavimas, dėl kurio atsiranda endosomų disfunkcija. Tai galėtų būti pagrindinis mechanizmas, paaiškinantis retrogradinio aksoninio transporto reguliavimo sutrikimą ir dėl to atsirandančią neuronų atrofiją sergant PD [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPazė reguliuoja vezikulinį transportą, ypač vėlyvąjį endocitinį kelią [101]. Jis atlieka esminį vaidmenį endosomų brendime, endosomų ir lizosomų pernešime, vėlyvųjų endosomų ir lizosomų sintezėje ir lizosomų biogenezėje [26,101,102]. Rab7 taip pat dalyvauja autofagosomų sraute [103]. Atsižvelgiant į visų šių procesų svarbą, Rab7 buvo pasiūlytas kaip vėžio [26] ir neurodegeneracijos terapinis taikinys [104]. Rab7 aktyvinimas yra tarpininkaujamas GEF Mon{11}}Ccz1 [27,105,106]. Mechanizmas, kuriuo Mon1-Ccz1 tarpininkauja aktyvinant Rab7, susideda iš jo gebėjimo būti Rab5 efektorine molekule ir sąveikauti su PI3P ankstyvosiose endosomose [102,107].

Tokiu būdu vyksta mainai tarp Rab5 ir Rab7, o endosoma pereina iš ankstyvosios endosomos į vėlyvąją [105, 107]. Kita vertus, Rab7 aprašytos GAP yra TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 ir EVI{11}}L [41]. Rab7-GTP vėlyvose endosomose ir lizosomose per savo efektorinę molekulę gali signalizuoti apie Rab sąveikaujantį lizosominį baltymą (RILP) [108]. RILP įdarbina dyneino ir dinaktino motorinius kompleksus, todėl endosomos yra transportuojamos link minusinio mikrotubulių galo [109]. FYVE ir coiled coil domeną turintis baltymas 1 (FYCO1) yra dar viena Rab7 efektorinė molekulė, kuri tarpininkauja vezikuliniam transportavimui link pliusinio mikrotubulių galo [110]. Be to, FYCO1 sudaro kompleksą su Rab7 ir LC3 baltymu, kuris yra atsakingas už autofagosomos brendimą [111].

Susidarius šiam kompleksui, autofaginės pūslelės pernešamos link pliuso mikrotubulo galo [110]. Kalbant apie nervų sistemą, tiek autofagija, tiek endolizosominis srautas, reguliuojamas Rab7, buvo susiję su tokiomis patologijomis kaip AD, PD, HD arba Charcot – Marie – Tooth 2B tipas (CMT2B) [104, 112]. Rab7 dalyvauja toksiškų peptidų, tokių kaip A pūslelės [23] arba Tau sekrecija sergant AD [29], ir -syn klirensas sergant PD [30], sraute.

2.3.1. Rab7 ir Tratoksinių peptidų pasisavinimas

Sergant AD, A kaupimasis gali būti APP apdorojimo disreguliacijos pasekmė, taip pat toksinių oligomerų pašalinimo defektas [113]. Todėl Rab5 ir Rab{2}}valdomas endolizosominis srautas yra svarbus toksiškų peptidų, tokių kaip A, klirensas. Šiuo atžvilgiu tyrimai su N2a neuroblastomos pelių ląstelių linija, taip pat su pelių pirminėmis neuronų kultūromis parodė, kad A 1-42 yra internalizuotas Rab5-teigiamose ankstyvosiose endosomose pradinėse būsenose ir vėliau, Rab{6}}teigiamose vėlyvosiose endosomose [23]. Šie duomenys rodo, kad endocitinis kelias aktyviai dalyvauja pašalinant ir (arba) pašalinant A.

Per didelis dominuojančių neigiamų Rab5 ir Rab7 formų, nesugebančių susieti ir perduoti signalo per savo efektorines molekules, ekspresija slopino šių GTPazių kolokalizaciją su A 1-42 monomerais ir oligomerais endosomose [23]. Tai patvirtina šių GTPazių ir endocitozės įsitraukimą į A klirensą. Kai kurie tyrimai rodo, kad Rab{5}} ir Rab7- tarpininkaujamas nereguliuojamas endolizosominis kelias turi toksinį poveikį [24,87,88]. Postmortem AD smegenyse nustatytas padidėjęs Rab5 ir Rab7 baltymų kiekis [87,88]. Be to, pirminių neuronų iš žiurkės žievės tyrimas parodė, kad Rab5- ir Rab7-tarpininkaujama aktyvi A 1-42 internalizacija sukelia neuronų mirtį [24] ir pridūrė, kad Bendrasis endocitozės inhibitorius fenilarzino oksidas (PAO) sumažino toksiškumą.

Šie rezultatai rodo, kad Rab{0}} ir Rab7-sukeliamos endocitozės blokavimas galėtų būti terapinė strategija siekiant išvengti neuronų mirties sergant AD [24]. Kalbant apie Tau, pacientų, sergančių greitai progresuojančiu AD ir 5XFAD pelių smegenyse, buvo padidėjęs Rab7A baltymų kiekis, kolokalizuotas su pTau [28]. Be to, per didelė Rab7A ekspresija pirminiuose žievės neuronuose ir HeLa ląstelėse sukėlė Tau sekreciją [29]. Ir atvirkščiai, Rab7A nutildymas, taip pat jo dominuojančios neigiamos formos per didelė ekspresija iš dalies blokavo Tau sekreciją [29]. Visi šie duomenys gali reikšti, kad Rab7 disreguliacija gali prisidėti prie Tau kaupimosi, taip pat prie jo toksinio poveikio plitimo sergant AD [114].

2.3.2. Rab7 ir endolizosominė prekyba membranos receptors

Endolisosominio kelio disfunkcija buvo susijusi su PD, o šiame kelyje dalyvaujantys genai buvo susiję su šia patogeneze [115]. Lrrk, D. melanogaster LRRK2 kinazės homologas, sąveikauja su Rab7 vėlyvųjų endosomų ir lizosomų membranose ir, kaip buvo įrodyta, slopina Rab7- priklausomą perinuklearinę lizosomų lokalizaciją [116]. Priešingai, mutantinė Lrrk forma, analogiška patogeniniam LRRK2G2019S, skatina perinuklearinį lizosomų grupavimą. Taigi, Rab7 ir LRRK2G2019S gali būti disfunkcinio endolizosominio kelio PD pagrindas [116].

Buvo aprašyta, kad LRRK2 reguliuoja epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) priklausomą nuo Rab{1}} endocitinį srautą [31]. Mutanto LRRK2G2019S ekspresija sukėlė ankstyvo ir vėlyvojo endosominio EGFR judėjimo vėlavimą ir dėl to vėlavo EGFR skaidymas. Šie defektai buvo grąžinti per daug ekspresuojant konstituciškai aktyvią Rab7 formą [31]. Rab7 gebėjimas reguliuoti prekybą receptoriais jau buvo panaudotas išsėtinės sklerozės (IS) gydymo metoduose [33]. Pernelyg didelė Rab7 ekspresija gali reguliuoti į Toll panašių receptorių (TLR) buvimą ir taip kontroliuoti uždegiminį atsaką [33]. Tačiau Rab7 nėra vienintelė Rab GTPazė, reguliuojanti receptorių prekybą.

Pavyzdžiui, Rab11 kontroliuoja TLR prekybą per endosomas [117]. Šiuo atžvilgiu specifinių vieno nukleotido polimorfizmų (SNP) buvimas Evi5, Rab11GAP, buvo susijęs su didesniu jautrumu vystytis MS [118]. Tai rodo, kad Rab11 gali perdirbti TLR receptorius, paveikdamas įgimtą imunitetą. Visai neseniai Evi5 buvo siejamas su IS [119] ir buvo naudojamas kaip ligos žymuo [120]. Šie duomenys skatina ištirti Rab GTPazių signalizacijos reguliavimą kaip metodą, skatinantį neurodegeneracinių ligų receptorių perdirbimą.

2.3.3. Parkin / Rab7/RILP

Parkinas yra ubikvitino E3 ligazė, susijusi su PD, nes šio fermento mutacijos yra antras pagal dažnumą genetinis ligos vystymosi rizikos veiksnys [121]. Rab7 K38 liekanų ubikvitinacija palaiko Rab7 aktyvioje formoje ir todėl veikia endocitinį srautą [32]. Eksperimentai su pirminėmis fibroblastų kultūromis iš PD pacientų, kuriems trūksta funkcinio Parkino, ir ląstelėse, kurios per daug ekspresuoja Rab7K38R mutantą, kurio negalima ubikvitinuoti, parodė, kad tokiose situacijose Rab7 gebėjimas prisijungti prie savo efektorinės molekulės Rab{9}}sąveikaujantis lizosominis baltymas (RILP) yra sumažėjęs [32]. RILP yra Rab7 efektoriaus molekulė, dalyvaujanti perduodant Parkin / Rab7 ašies signalizaciją.

Konkrečiai, RILP įdarbina dyneino ir dinaktino motorinius kompleksus, kad pūsleles būtų galima transportuoti link minusinio mikrotubulių galo [108, 109]. Pasak Song ir bendradarbių, Rab7 disreguliacija gali būti pagrindinė Parkin-/- ląstelių endocitinių pokyčių priežastis. Be to, šie Parkin / Rab7 / endocitozės ašies sutrikimai gali prisidėti prie PD patologijos progresavimo [32].

2.3.4. Rab7 ir Autofagija

Rab7 savo aktyvia forma gali reguliuoti autofagosomos susidarymą, taip pat jos brendimą ir transportavimą link mikrotubulių [104]. Rab7 ir jo vaidmens autofagijoje tyrimas galėtų palengvinti neurodegeneracinių ligų gydymo strategijų kūrimą [104]. Rab7 yra susijęs su autofagija sergant CMT2B neurodegeneracine liga. Šią patologiją sukelia skirtingos Rab7 missense mutacijos, dėl kurių sumažėja Rab7 lokalizacija į autofaginius skyrius ir sumažėja autofagija [8, 34]. Aprašyta, kad CMT2B yra tiesioginė Rab7 disfunkcijos pasekmė, nors dar reikia išsiaiškinti, ar patologija yra autofaginio kelio sumažėjimo dėl Rab7 funkcijos praradimo pasekmė [8].

Kalbant apie PD, tyrimai su HEK293 ir D. melanogaster -synA53T parodė, kad Rab7 per didelė ekspresija skatina -syn agregatų klirensą [30]. Be to, autoriai nustatė, kad Rab7 lokalizuotas žmogaus juodosios medžiagos neuromelanino granulėse [30]. Rab7 / neuromelanino granulės yra į autofagosomas panašios apsauginės organelės. Rab7 dalyvauja šių granulių biogenezėje ir -syn agregatų pašalinime [30]. Be to, per didelė Rab7 ekspresija D. melanogaster išgelbėjo fenotipą ir pagerino lokomotorinius trūkumus [30]. Nepaisant to, Rab7 nėra vienintelė aprašyta Rab GTPazė, kontroliuojanti -syn klirensą per autofagiją. Neseniai buvo įrodyta, kad Rab27b kontroliuoja endolizosominį srautą ir taip -syn sekreciją bei klirensą per autofagiją [122].

Atitinkamai, Rab27b nutildymas shRNR padidino tarpląstelinį netirpios -syn lygį. Be to, PD pacientų pomirtinėse smegenyse nustatytas padidėjęs Rab27b baltymų kiekis [122]. Nors jos nėra susijusios su autofaginiais procesais, kitos Rab GTPazės taip pat dalyvauja -syn homeostazėje; kai kurie iš jų teikia pirmenybę agregatų pašalinimui, kiti – jų formavimui. Pavyzdžiui, Rab39B klasikiniu būdu reguliuoja transportavimą tarp GA ir postsinapsinės membranos. Sergant PD, Rab39B mutacijos lėmė GTPazės funkcijos praradimą ir, atitinkamai, -syn homeostazės disreguliaciją [123,124].

Priešingai, PD sergantiems pacientams nustatytas padidėjęs Rab35 kiekis, kuris skatina padidėjusį -synA53T agregaciją ir sekreciją [125]. Be to, pirminės ląstelių kultūros ir in vivo eksperimentai parodė, kad LRRK2-tarpininkaujama Rab5 disreguliacija sukėlė stiprų neurotoksiškumą ir dopaminerginių neuronų praradimą [57,58].

kodėl valgant cistanche galima išvengti Alzheimerio ir Parkinsono ligos

Cistanche yra keletas aktyvių junginių, kurie, kaip įrodyta, turi neuroprotekcinį poveikį, kuris gali padėti užkirsti kelią Alzheimerio ir Parkinsono ligai arba sulėtinti jų progresavimą. Šie junginiai apima echinakozidą, akteozidą ir verbaskozidą, kurie, kaip nustatyta, turi priešuždegiminių ir antioksidacinių savybių, galinčių apsaugoti neuronus nuo pažeidimų ir sumažinti uždegimą smegenyse. Be to, buvo įrodyta, kad cistanche padidina acetilcholino, neuromediatoriaus, svarbaus mokymuisi ir atminčiai, kiekį, kuris gali būti sumažintas sergant Alzheimerio liga. Nors reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima visiškai suprasti galimą cistanche naudą šių ligų prevencijai, šios pradinės išvados yra daug žadančios.

Nuoroda

19. Cooperis, AA; Gitleris, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Kalnas, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; ir kt. Alfa-sinukleinas blokuoja ER-Golgi srautą, o Rab1 gelbsti neuronų praradimą Parkinsono modeliuose. Mokslas 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordonas, DE; Pedenas, AA; Lichtenbergas, M.; Menzies, FM; Ravikumaras, B.; Imarisio, S.; ir kt. -Sinukleinas pažeidžia makroautofagiją: poveikis Parkinsono ligai. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloranas, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakas, S.; Totas, RP; Sautamas, KA; McLean, CA; Lock, P.; Karalius, A.; Fargas, MA; ir kt. Rab1-priklausoma ER-Golgi transportavimo disfunkcija yra dažnas SOD1, TDP-43 ir su FUS susijusių ALS patogeninis mechanizmas. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovičius, OM; Mathewsas, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakaras, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Niksonas, RA; Cataldo, AM Rab5-stimuliuojamas endocitinio kelio reguliavimas padidina viduląstelinį beta skaidomo amiloido pirmtako baltymo karboksigalinio fragmento kiekį ir Abeta gamybą. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Skirtingas amiloido endocitinio judėjimo ir lizosomų skaidymo apolipoproteino E izoformomis reguliavimas. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Daina, MS; Baker, GB; Todas, KG; Kar, S. -amiloido 1-42 internalizacijos slopinimas sumažina neuronų mirtį stabilizuodamas endosominę-lizosominę sistemą žiurkių žievės kultūriniuose neuronuose. Neuroscience 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, didžėjus; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidilinozitolio 3-fosfatas randamas ankstyvųjų endosomų mikrodomenuose. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. RAB7 baltymo vaidmuo naviko progresavime ir cisplatinos atsparumui chemorezistencijai. Vėžiai 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perzas, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1 kompleksas yra vėlyvojo endosominio Rab7 homologo Ypt7 GEF. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafaras, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Rab7a ir Tau specifinis pakitęs reguliavimo atsakas į Creutzfeldt-Jakob ligą ir Alzheimerio ligą. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamedas, N.; Desjardins, A.; Lippė, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A reguliuoja tau sekreciją. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippoldas, M.; Slyva, S.; Diederichs, L.; Komnigas, D.; Fenskis, L.; May, C.; Markas, K.; Voigtas, A.; ir kt. Rab7 skatina -sinukleino agregatų klirensą. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 atitolina degraduojančių receptorių judėjimą, trukdydamas vėlyvam endosominiam pumpuravimuisi dėl mažėjančio Rab7 aktyvumo. Hum. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Daina, P.; Trajkovičius, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin moduliuoja endosominę organizaciją ir endolizosominio kelio funkciją. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

34. Klaveris, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laanas, LC; Kringelis, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraalas, G.; van Die, I. Trichuris suis tirpūs produktai sukelia Rab7b ekspresiją ir riboja TLR4 atsakus žmogaus dendritinėse ląstelėse. Genų imunitetas. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Autofagijos pokyčiai sergant 2B tipo Charcot-Marie-Tooth periferine neuropatija. Autofagija, 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Kalnas, K.; Li, Y.; Benetas, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Šernas, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 sąveikaujantys baltymai: nuo ADP ribozilinimo faktoriaus priklausomi apvalkalo baltymai, reguliuojantys -Alzheimerio pirmtako baltymo srautą. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kiršneris, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kokosų aliejus mažina amiloido pirmtako baltymo (APP) ekspresiją ir amiloidinių peptidų sekreciją slopindamas ADP-ribosilinimo faktorių 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Grifas, EF; Janas, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Skirtingi funkciniai Vps{1}}tarpininkaujamos neuroprotekcijos vaidmenys Alzheimerio ir Parkinsono ligų neurodegeneracijos modeliuose. Hum. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goudas, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab baltymai kaip pagrindiniai Golgi komplekso struktūros determinantai. Mažos GTPazės 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab mažų GTPazių šeima: atnaujintas jų reguliavimo ir funkcijų vaizdas. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Maratas, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN domeno baltymai: Rab GTPazių reguliatoriai. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Miuleris, parlamento narys; Goody, RS Molekulinė Rab aktyvumo kontrolė naudojant GEF, GAP ir GDI. Mažosios GTPazės 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Kochas, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimlingas, N.; Friese, T.; Brockmeyeris, A.; Janning, P.; Goudas, B.; Itzen, A.; Miuleris, parlamento narys; ir kt. Išskleidžiamoji procedūra, skirta mažoms GTPazėms nustatyti nežinomus GEF. Mažosios GTPazės 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Štegeris, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Daviesas, P.; Trostas, M.; Veteris, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilsonas, S.; ir kt. Fosfoproteomika atskleidžia, kad Parkinsono ligos kinazė LRRK2 reguliuoja Rab GTPazių pogrupį. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernándezas, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestaelis, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; ir kt. Su Parkinsono liga susijusios mutacijos LRRK2 sukelia centrosomų defektus per Rab8a fosforilinimą. Mol. Neurodegeneras. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Rab ​​GTPazių vaidmuo membranų sraute ir ląstelių fiziologijoje. Physiol. Rev. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Kerolis, KS; Hanna, J.; Simonas, I.; Krisė, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Rab9 GTPazės vaidmuo palengvinant receptorių įdarbinimą TIP47. Mokslas 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomezas, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPazės reguliavimas retromerų sukelto krovinio eksporto endosomų brendimo metu. Mol. Biol. Ląstelė 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horganas, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPazės ir mikrotubuliniai varikliai. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horganas, CP; Chanas, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Daugelio naujų Rab-miozino Va sąveikų identifikavimas ir apibūdinimas. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagašima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanofilinas tiesiogiai susieja Rab27a ir mioziną Va per atskirus suvyniotos ritės regionus. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Pūslelių prijungimo baltymo p115 surišimas su GTPaze Rab1b reguliuoja COPI pūslelių apvalkalo membranos pritraukimą. Ląstelė. Logistas. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Atsirandantys nauji GM130, cis-Golgi matricos baltymo, vaidmenys aukštesnės eilės ląstelių funkcijose. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Utenveileris-Joseph, S.; Miačinska, M.; Dewitte, F.; Vilmas, M.; Hoflackas, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, naujas Rab5 efektorius, yra kompleksuojamas su hVPS45 ir įtraukiamas į endosomas per FYVE piršto domeną. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Kaplanas, S.; Naslavsky, N. Bendri ir skirtingi surišimo partnerių Rabenosyn-5 ir Vps45 vaidmenys reguliuojant endocitinę prekybą žinduolių ląstelėmis. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Zhang, X; Huangas, Tailandas; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Rab GTPazių vaidmuo Alzheimerio ligoje. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Ši, M.; Ši, C.; Xu, Y. Rab GTPazės: pagrindiniai Parkinsono ligos molekulinio kelio dalyviai. Priekyje. Ląstelė. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawsonas, VL; ir kt. LRRK2 sureguliuotas Rab GTPazių fosforilinimas sukelia neurodegeneraciją. Mol. Neurodegeneras. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Štegeris, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinezas, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; ir kt. Sisteminė proteominė LRRK2-tarpininkaujamo rab GTPazės fosforilinimo analizė nustato ryšį su ciliogeneze. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Kaip Rab baltymai lemia Golgi struktūrą. Tarpt. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Išida, M.; Ogučis, ME; Fukuda, M. Įvairūs guanino nukleotidų mainų faktorių (GEF) tipai Rab mažoms GTPazėms. Ląstelių struktūra. Funkcija. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC baltymai: GAP žinduolių mažoms GTPazės Rab? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

63. Štul, E.; Lupashin, V. Pririšimo faktorių vaidmuo sekrecinės membranos sraute. Esu. J. Physiol. Ląstelių fiziol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

64. Štul, E.; Lupashin, V. Pūslelių pririšimo faktorių vaidmuo ER-Golgi membranų sraute. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortizas, D.; Novick, P. Rabs ir jų efektoriai: Specifiškumo pasiekimas membranų sraute. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabskis, R.; Hay, J.; Sztul, E. Pririšimo faktorius P115: naujas pririšimo ir SNARE sąveikos modelis. Bioarchitektūra 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Ši, X.; Li, B.; Huangas, X.; Morelli, X.; Shi, N. Struktūrinis pagrindas sąveikai tarp Golgi pakartotinio surinkimo baltymo GRASP65 ir Golgi matricos baltymo GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X; Wang, Y. GRASPs Golgi struktūroje ir funkcijoje. Priekyje. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandonas, E.; Sztul, E. COPI įdarbinimą moduliuoja nuo Rab1b priklausomas mechanizmas. Mol. Biol. Ląstelė 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavinas, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b sąveikauja su GBF1 ir moduliuoja tiek ARF1 dinamiką, tiek COPI asociaciją. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomas, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Neurodegeneracinių ligų susiskaidymas: ar yra bendra priežastis? Cells 2019, 8, 748. [CrossRef]

bus tęsiamas

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4* ir José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, UPV/EHU mokslo parkas, 48940 Leioa, Ispanija; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetikos, fizinės antropologijos ir gyvūnų fiziologijos katedra, Baskų krašto universitetas UPV/EHU, 48940 Leioa, Ispanija

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madridas, Ispanija 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Ispanija * Korespondencija: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)