Natrio gliukozės kotransporteris{0}} inhibitoriai: dėmesio centre teigiamas poveikis klinikiniams rezultatams, išskyrus diabetą Ⅱ

3. Kūno svorio mažinimas

Pirmieji gliflozinų veiksmingumo ir saugumo tyrimai paprastai taip pat pranešė akūno svorio netekimas[38–41], net jei ne visi [42]. Gliflozinai stimuliuojalipolizė,lipidų oksidacija, irketogenezė, kuris padeda sumažinti kūno riebalus [43]. Žarnyno mikrobiotos pokyčiai iš dalies gali sumažinti kūno svorį. Tai buvo įrodyta pelėms [44], bet ne žmonėms [45].Gliukozės praradimassumažinakalorijųprieinamas organizmui. Tai gali sukeltihiperfagijakompensuoti, kaip nurodyta [18] nuorodoje. Tačiau ne kiekvienas eksperimentas su tuo sutampa. Sawada ir kt. nepranešė apie hiperfagiją, palyginti su negydytomis žiurkėmis, kai žiurkės buvo šeriamos riebia dieta. Jų eksperimento metu lėtesnį kūno svorio padidėjimą paaiškino kepenų-smegenų-riebalų nervų ašis. Tofogliflozinas sumažino riebalų masę nepažeistoms pelėms, tačiau šį poveikį susilpnino kepenų vagotomija [46]. Kanagliflozino sukeliamas SGLT2 slopinimas skatino riebalų termogenezę, mitochondrijų biogenezę ir lipolizę per -adrenoreceptorių-ciklinį adenozino30 5 0 -monofosfato-baltymo kinazės A kelią [47]. Be to, SGLT 2 inhibitoriai sukelia baltojo riebalinio audinio lipolizę. Šis poveikis nėra labai pageidautinas, nes gali sukelti diabetinę ketoacidozę [48], tačiau gali užkirsti kelią insulino skatinamam riebalų kaupimuisi. Kadangi tiek Amerikos, tiek Europos rekomendacijose rekomenduojama gydyti 2 tipo cukriniu diabetu (T2D) sergančių asmenų nutukimą [49], kūno svorio mažinimas gali būti dar vienas būdas pasiekti geresnių gydomų pacientų rezultatų.

KIEK TRUNKA, KAD CISTANCHE VEIKTI INKSTU LIGOS LIGOMS?

4. Kraujospūdžio mažinimas

SGLT2 inhibitoriai mažina kraujospūdį, kaip buvo nustatyta ankstesniuose tyrimuose [40, 41] ir sukauptais duomenimis [50], ir patvirtinta naujausiose metaanalizėse [51, 52]. Tačiau tikrasis sumažėjimas yra tik keli mmHg, palyginti su įprasta priežiūra. Kanagliflozinas sukėlė natriurezę, bet ne šlapimo išsiskyrimą, todėl osmosinės diurezės nepastebėta [53]. Tačiau, esant ūminiam širdies nepakankamumui, nustatyta osmosinė diurezė, tačiau dalinis natrio išsiskyrimas nepadidėjo [54]. Nustatyta, kad dapagliflozinas sumažina numatomą plazmos tūrį maždaug 10%, o tai gali padėti sumažinti kraujospūdį [55]. Po empagliflozino taip pat sumažėjo tarpląstelinis ir plazmos tūris [56]. Natrio kiekis odoje sumažėjo po 6 savaičių dapagliflozino vartojimo [57]. Mažesnis plazmos tūris ir natrio kiekis organizme tikriausiai yra pagrindiniai kraujospūdį mažinantys mechanizmai. Gyvūnams naktinį panardinimą taip pat gali atkurti gliflozinai; žmonėms šis modelis išliko [58]. Šis poveikis sustiprėja kartu su RAAS inhibitoriais. Taip pat buvo nustatyta nauda derinant su beta adrenoblokatoriais arba kalcio kanalų blokatoriais [59], tačiau tiazidiniai diuretikai ar furosemidas jos nesustiprėjo, tikriausiai todėl, kad gliflozinai žymiai padidina renino ir aldosterono kiekį plazmoje [29]. Tačiau ne kiekviename tyrime nustatyta koreliacija su kitais antihipertenziniais vaistais [60]. Inkstų skatinamo simpatinės veiklos sumažėjimas gali būti vienas iš pagrindinių mechanizmų, dėl kurių sumažėja širdies nepakankamumo dažnis, kaip apibendrinta neseniai paskelbtoje apžvalgoje [61]. Mūsų nuomone,inkstų apsaugaNegalima paaiškinti tik kraujospūdžio poveikiu, nes empagliflozinas susilpnino glomerulų ir intersticinę fibrozę bei uždegiminius infiltratus, o žiurkių nuo angiotenzino II priklausomos hipertenzijos atveju kraujospūdžiui nebuvo jokio poveikio [62]. Remiantis turimais įrodymais, klinikinėse rekomendacijose rekomenduojama gydyti hipertenziją ir palaikyti normalų kraujospūdį tiek diabetu sergantiems, tiek nesergantiems žmonėms.išvengti širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų[63–66]. SGLT2 inhibitorių indėlis į kraujospūdžio mažinimą gali būti dar vienas pranašumas, lemiantis geresnius rezultatus.

5. Kraujagyslių poveikis ir uždegimas

Širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmes, taip pat pirmiau minėtus inkstų rezultatus, gali lemti kraujagyslių, uždegiminiai ir tarpląsteliniai pokyčiai. Iš tiesų, šis vaistas turėjo įtakos uždegimui, angiogenezei, aterosklerozei ir arterijų standumui.

NLR šeimos aktyvinimas, pirino domeną turinčios 3 (NLRP3) uždegimas ir vėlesnis interleukino (IL) -1 išsiskyrimas sukelia aterosklerozę ir širdies nepakankamumą [67]. Pacientai, sergantys T2D ir didele kardiovaskuline rizika, 30 dienų vartojo SGLT2 inhibitorių empaglifloziną arba sulfonilkarbamidą, o NLRP3 uždegimo aktyvacija buvo analizuojama makrofaguose. Nors SGLT2 inhibitoriaus gebėjimas sumažinti gliukozės kiekį yra panašus į sulfonilkarbamido darinį, jis parodė didesnį IL-1 sekrecijos sumažėjimą, palyginti su sulfonilkarbamidu, kartu su padidėjusiu hidroksibutirato kiekiu serume ir sumažėjusiu insulino kiekiu [67].

Kanagliflozinas sumažino leptino kiekį, padidino adiponektino kiekį ir sumažino priešuždegiminį IL-6. Šio tyrimo metu taip pat nustatytas tam tikras auglio nekrozės faktoriaus (TNF) alfa padidėjimas; tačiau to priežastis ir reikšmė nežinoma [68].

Kanagliflozinas sumažino diabetu sergančių pelių angiogenezę [69]. Tačiau tai yra dviašmenis kardas. Tai gali sumažinti atsistatymą po išemijos, kaip nurodyta minėtame tyrime. CANVAS tyrimas taip pat pranešė apie didesnį amputacijų dažnį žmonėms, net jei tai nebuvo patvirtinta kituose tyrimuose. Kita vertus, angiogenezės slopinimas gali lemti lėtesnį diabetinės retinopatijos progresavimą [70]. Antrajame tyrime buvo naudojamas tas pats diabetinių pelių modelis, bet kitoks vaistas – tofogliflozinas. Abu vaistai sumažino kraujagyslių endotelio augimo faktorių. Bandomasis tyrimas su žmonėmis taip pat rodo teigiamą poveikį retinopatijai [71].

Kitas įprastas būdas pasiekti geresnių rezultatų gali būti pagerėjusi mitochondrijų funkcija [72,73]. Eksperimentiniais tyrimais nustatyta pagerėjusi energijos gamyba ir mitochondrijų biogenezė [74].

Šiuo metu nėra atlikta jokių ilgalaikių aterosklerozės vystymosi tyrimų su žmonėmis. Gliflozinai turi įtakos aterosklerozės rizikos veiksniams, tokiems kaip gliukozės metabolizmas, šlapimo rūgšties koncentracija, kraujospūdžio normalizavimas ir kūno svorio sumažėjimas. Taip pat išsamiau ištirti lipidų profilio pokyčiai, kraujagyslių standumo ir endotelio funkcijos parametrai. Įrodyta, kad dapagliflozinas sumažina aterosklerozės vystymąsi ir endotelio disfunkciją pelėms, kurioms diabetas yra apo-E [75]. Pagal kitą modelį empagliflozinas paspartino aterosklerozės regresiją [76]. Sumažėjęs trigliceridų kiekis ir padidėjęs DTL cholesterolio kiekis taip pat buvo nustatytas hipertriglicerideminėms pelėms [77]. Neseniai atlikta metaanalizė parodė, kad SGLT2 inhibitoriai padidina bendro cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio kiekį. Gliflozinas taip pat sumažino trigliceridų koncentraciją, o tai atitinka tyrimus su gyvūnais [28]. Padidėjęs MTL cholesterolio kiekis nėra nepageidaujamas poveikis. Tačiau dapagliflozino tyrimas parodė, kad padidėja mažiau aterogeninio, didelio plūduriuojančio MTL cholesterolio kiekis ir sumažėja aterogeninio, mažo tankaus MTL cholesterolio kiekis [27], o tai rodo palankesnį profilį. Kraujagyslių parametrai taip pat buvo tiriami žmonėms. Arterijų standumas yra nustatytas širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnys. Atlikus III fazės tyrimo su em pagliflozinu post hoc analizę, ambulatorinio arterijų standumo indeksas rodė mažėjimo tendenciją, o pulso spaudimas ir dvigubas produktas (sistolinis AKS * širdies susitraukimų dažnis) buvo žymiai mažesni [50]. Atlikus jungtinę penkių atsitiktinių imčių kanagliflozino tyrimų analizę, pulso slėgis ir dvigubas produktas taip pat sumažėjo [78]. Tačiau dvigubas produktas nėra labai naudingas širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmių prognozuotojas [79]. Ūminis dapagliflozino vartojimas sumažino nuo peties arterijos ir endotelio priklausomą ir nepriklausomą vazodilataciją bei pulso bangos greitį [80]. Srauto sukeltas išsiplėtimas taip pat buvo pagerintas kitame tyrime [81]. Geresnė kraujagyslių sveikata ir mažesnis uždegimas gali būti dar vienas SGLT2 inhibitorių pranašumas. Tačiau ilgalaikių žmonių tyrimų vis dar trūksta.

6. Kitos medžiagų apykaitos ir kraujo sudėties pasekmės

Kaip minėta anksčiau, gliflozinai taip pat turi reikšmingą poveikį parametrams, kurie nėra tiesiogiai susiję su jų pagrindiniu antidiabetiniu vaidmeniu [82,83]. Kai kurie iš jų gali sustiprinti teigiamą gliflozinų poveikį. Kiti gali tarpininkauti dėl nepageidaujamų reiškinių, susijusių su šiuo vaistu. Glikozurija padidina šlapimo rūgšties išsiskyrimą [84]. Greičiausiai tai nėra tarpininkaujama SGLT2, nes SGLT2 neperneša fruktozės, o fruktozurija turi tokį patį urikozurinį poveikį pelėms [85]. Jungiamasis transporteris gali būti 9 tipo gliukozės transporteris (GLUT9), pernešantis ir heksozes, ir šlapimo rūgštį priešinga kryptimi. Jei spindyje yra daug gliukozės, šlapimo rūgšties išskyrimas padidėja tiek proksimaliniame kanalėlyje, tiek surinkimo latake, kur yra skirtingos GLUT 9 izoformos [86]. Tačiau neseniai atliktame tyrime su pelėmis, uratų pernešėjas URAT1, o ne GLUT9, buvo būtinas kanagliflozino urikozuriniam poveikiui [87]. EMPA-Reg tyrimo antrinėje analizėje pradinė šlapimo rūgšties koncentracija buvo susijusi su blogesniais rezultatais, o empagliflozinas pagerino šiuos rezultatus [88]. Apibendrinus keturių kanagliflozino tyrimų duomenis, nustatyta, kad šlapimo rūgšties koncentracija sumažėjo 13 % [25]. Neseniai atlikta tinklo metaanalizė [26] patvirtino šias išvadas. Urikozurija yra klasės efektas; tačiau šiame tyrime atskiri junginiai nebuvo lygūs. Japonijoje atlikta trijų tyrimų su luseogliflozinu analizė parodė, kad po 12 savaičių sumažėjo ir padidėjo šlapimo rūgšties kiekis, o šis poveikis priklausė nuo pradinės šlapimo rūgšties koncentracijos, glikozilinto hemoglobino ir glomerulų filtracijos [89]. Taigi, reikia daugiau tyrimų, išaiškinančių šiuos skirtumus.

Magnio trūkumas didina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, o diabetikams dažnai pasireiškia hipomagnezemija [90]. Gydymas gliflozinu padidina magnio kiekį plazmoje [22]. Apibendrinus 10 tyrimų duomenis, nustatyta, kad dapagliflozinas koreguoja hipomagnezemiją [23].

Hiperkalemija dažnai pasireiškia pacientams, kuriems yra sumažėjusi glomerulų filtracija ir diabetas. Vaistai, slopinantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą, labai padidina šią riziką. Kita vertus, hipokalemija taip pat yra rizika, daugiausia širdies nepakankamumu sergantiems pacientams. Padidėjęs distalinis nefrono srautas padidina kalio nuostolius. CREDENCE tyrimo post-hoc analizė parodė, kad hiperkalemijos arba kalio rišamųjų medžiagų vartojimo pradžios dažnis yra mažesnis [20]. Remiantis Fillipatos ir kt. apžvalga, kai kuriuose tyrimuose buvo pranešta apie labai nedidelį kalio koncentracijos padidėjimą, tačiau reikšmingų pokyčių nenustatyta [21].

SGLT2 inhibitoriai padidina hematokritą, o šis poveikis šiek tiek priklauso nuo dozės [30]. Tai iš dalies gali būti siejama su plazmos tūrio sumažėjimu, kaip minėta anksčiau. Tačiau, analizuojant EMPA-REG tyrimą, taip pat buvo pastebėtas laikinas retikulocitų padidėjimas, o tai rodo padidėjusią eritrocitų gamybą [91]. Padidėjusi eritrocitų gamyba taip pat nustatyta kitame empagliflozino tyrime: buvo padidėjęs transferinas, sumažėjo feritino, bendros geležies ir transferino įsotinimas. Pastebėta tam tikra eritropoetino kiekio padidėjimo tendencija [92].

Kaulų metabolizmo pokyčių įrodymai yra šiek tiek prieštaringi. Kai kuriuose nedideliuose tyrimuose kaulų formavimosi ar rezorbcijos parametrų pokyčių nenustatyta [39,93]. Kita vertus, kryžminio tyrimo metu sveikiems savanoriams kanagliflozinas padidino fosfatą, fibroblastų augimo faktorių 23 (FGF-23) ir parathormoną (PTH) ir sumažino 1,25-OH vitamino D, ir labai panašių rezultatų buvo įrodyta po gydymo dapagliflozinu [22,24]. Atlikus IMPROVE tyrimo post hoc analizę, dapagliflozinas padidino fosfatų, PTH ir FGF- 23 kiekį serume ir turėjo tendenciją sumažinti 1,25-OH vitamino D, be jokios koreliacijos su apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio pokyčiais. (eGFR) ir albuminurija [24].

Kai kurie laboratorinių parametrų pokyčiai buvo susiję su geresniais rezultatais, o kai kurie – su padidėjusia komplikacijų rizika, kaip minėta pirmiau. Tačiau, kadangi jie gali būti mišrūs atskiriems pacientams, sunku prognozuoti rezultatą tik remiantis šiuo pagrindu.

7. Inkstų apsauga

Kadangi SGLT 2 randamas inkstuose, pirmasis teigiamas organo poveikis turėtų pasireikšti būtent ten. Tiesą sakant, hemodinamikos, glomerulų ir tubulointersticiniai mechanizmai veikia kartu ir visi jie prisideda prie teigiamo poveikio, įrodyto kaip lėtesnis glomerulų filtracijos pablogėjimas [94] ir geresnis inkstų išgyvenamumas klinikinių tyrimų metu, kartu su sumažėjusia albuminurija [3, 95]. Pacientai, nesergantys cukriniu diabetu, gavo tiek pat naudos, kaip ir pacientai, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi [96]. Šio poveikio nesumažino žymiai mažesnė pradinė glomerulų filtracija, o 4 laipsnio LIL sergantiems pacientams nauda buvo tokia pati kaip ir kitiems pacientams, sergantiems DAPA-CKD [97]. Atlikus EMPA-REG rezultatų post hoc analizę, nustatyta, kad visose KDIGO rizikos kategorijose sumažėjo inkstų rezultatas [98].

Širdies nepakankamumu sergantiems cukriniu diabetu nesergantiems pacientams per 16 gydymo mėnesių taip pat buvo mažiau inkstų pasekmių [9].

Glomerulinė apsauga yra pagrindinis kelias į geresnius rezultatus. Jau buvo minėtas mažesnis sisteminis kraujospūdis ir hiperfiltracijos sumažėjimas. Tačiau gydymo pradžioje pastebimas glomerulų filtracijos greičio sumažėjimas, kurio tikriausiai nėra asmenims, kurių glomerulų filtracijos greitis yra normalus [99], ir jis nėra ilgalaikis. Esant vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui, gydymo pradžioje sumažėjo glomerulų filtracija, tačiau buvo nustatyta, kad nutraukus vaisto vartojimą po 24 gydymo savaičių tai buvo grįžtama [100]. DECLARE-TIMI tyrime sumažėjimas buvo didesnis po vienerių metų, toks pat po 2 metų ir mažesnis nei kontrolinių asmenų po 3 ar 4 metų [3], o tai rodo geresnį inkstų funkcijos išsaugojimą po gydymo dapagliflozinu. CREDENCE tyrime buvo nustatyti ir kanagliflozino vartojimo rezultatai. Šis poveikis išliko žemesnės GFR grupėse [101,102].

Albumino ir kreatinino santykio sumažėjimas tiems, kurie prasideda albuminurija, yra pastebimas ir, skirtingai nei glomerulų filtracijos sumažėjimas, jis paprastai išlieka pastovus [96, 103]. Pro proteinurija / albuminurija yra pakaitinis žymuo, o jos sumažėjimas negali pakeisti sunkių rezultatų. Tačiau CREDENCE tyrimo metu kanagliflozino sukeltas albuminurijos sumažėjimas buvo nepriklausomai susijęs su mažesnepirminis inkstų rezultatas, dideli širdies ir kraujagyslių reiškiniai ir hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo ar mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Liekamoji albuminurija po 26 savaičių buvo nepriklausomas inkstų ir širdies ir kraujagyslių reiškinių rizikos veiksnys [101]. Nesergantiems cukriniu diabetu albuminurijos sumažėjimas yra mažesnis, palyginti su diabetu, tačiau poveikis rezultatams yra panašus [104].

Sumažėjusi natrio absorbcija proksimaliniuose kanalėliuose padidina natrio patekimą į makula densa. Tubuloglomerulinis grįžtamasis ryšys padidina aferentinį arteriolių kraujagyslių tonusą ir sumažina glomerulų filtraciją, panaikindama hiperfiltraciją, sukeliančią albuminuriją ir glomerulų pažeidimą, kuris taip pat buvo nustatytas 1 tipo diabetu (T1D) sergantiems pacientams [105]. Tačiau 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo nustatyta postglomerulinė, o ne preglomerulinė vazodilatacija [106].

Vamzdinės ląstelės taip pat yra apsaugotos SGLT2 slopinimu. Gilbertas savo laiške redaktoriui [107] pasiūlė pagrindinį to mechanizmą: natrio ir gliukozės reabsorbcija proksimaliniuose kanalėliuose reikalauja energijos ir deguonies. Jei šis transportas yra užblokuotas, sumažėjęs darbo krūvis ir deguonies poreikis sumažina tubulointersticinį pažeidimą. Tačiau atliekant tyrimą su žmonėmis, žievės ar meduliarinio deguonies kiekio skirtumo nenustatyta. Proksimalinė natrio reabsorbcija sumažėjo, bet po 1 mėnesio atsistatė dėl renino ir aldosterono padidėjimo [29].

Eksperimento metu buvo nustatyta podocitų apsauga, atkuriant autofagiją po gydymo empagliflozinu [108]. Autofagija yra ląstelių perdirbimo procesas, apimantis savaiminį skaidymą ir pažeistų organelių bei baltymų atkūrimą. Šis procesas yra gyvybiškai svarbus podocitams [109]. Dapagliflozinas sumažino mezangialo išsiplėtimą, tubulointersticinę fibrozę inkstų kolageno ir fibronektino kaupimąsi. Jis taip pat moduliuoja kanalėlių ląstelių atsaką į hipoksiją sergant streptozotocino sukeltu diabetu žiurkėms [110].

SGLT2 slopinimas sumažina O-susietą megalino N-acetilgliukozamino acilinimą, todėl pagreitėja internalizacija. Tai sumažino proksimalinių kanalėlių ląstelių baltymų perteklių, mitochondrijų morfologinius anomalijas, inkstų oksidacinį stresą ir tubulointersticinę fibrozę [111]. Kanaliuose SGLT2 slopinimas sumažino apoptozę ir lipidų lašelių nusėdimą kanalėlių ląstelėse [112].

Inkstuose yra papildomų audinių ir ląstelių poveikio. Li ir kt. parodė, kad sumažėjęs mitochondrijų deacetilazės sirtuino 3 prieinamumas diabetu sergančių pelių proksimalinėse kanalėlių ląstelėse [113]. Tai sukelia nenormalų gliukozės metabolizmą ir padidėjusį endotelio-memenchiminį perėjimą gretimuose kraujagyslėse, o tai padidina intersticinės fibrozės kiekį. Empagliflozinas, bet ne insulinas, sugebėjo atkurti šiuos pokyčius ir tuo pačiu pagerino glomerulų pažeidimą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad gydymas SGLT2 pagerina inkstų funkcinius ir struktūrinius parametrus keliais mechanizmais, o tai buvo patvirtinta tiek eksperimentuose, tiek žmonėms. Funkciniai pokyčiai, daugiausia hiperfiltracijos sumažėjimas ir kanalėlių baltymų perteklius, atsiranda greitai ir gali būti pagrindinė trumpalaikių rezultatų priežastis. Tikimasi, kad struktūriniai patobulinimai ateityje turės ilgalaikį poveikį žmonėms.

8. Širdies ir širdies ir kraujagyslių sistemos apsauga

Gydymas gliflozinu sumažino diabetu sergančių pacientų širdies nepakankamumo riziką, kaip įrodyta daugiau klinikinių tyrimų ir patvirtinta metaanalizėje [114]. Gydymas taip pat buvo naudingas pacientams, kuriems nustatytas širdies nepakankamumas ir sumažėjusi išstūmimo frakcija, kaip parodė daugelis tyrimų: EMPA-HEART diabetikams [115], Define-HF diabetu sergantiems ir nesergantiems žmonėms [116] arba DAPA-HF. [4,117]. Išvados buvo nuoseklios atliekant didelį tyrimą, kuriame dalyvavo realūs pacientai registruose [6]. DAPA-HF rezultatai rodo, kad palankūs rezultatai išlieka vyresnio amžiaus kategorijose [118]. Empagliflozinas ne tik sumažino pablogėjimo riziką, bet ir buvo susijęs su geresniu širdies ir kvėpavimo sistemos tinkamumu [119]. EMPA-HEART tyrime reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio masė, indeksuota pagal kūno paviršiaus plotą [115]. Tačiau REFORM tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys cukriniu diabetu ir širdies nepakankamumu su sumažėjusia išstūmimo frakcija (HFrEF), nebuvo galima pastebėti jokio reikšmingo kairiojo skilvelio rekonstrukcijos. Tačiau tyrime dalyvavo tik 56 pacientai ir dauguma jų turėjo Niujorko širdies asociacijos (NYHA) I–II klasės, todėl tikriausiai tai buvo nepakankamas tyrimas. Priešingai, į ATRU-4 tyrimą buvo įtraukti pacientai, nesergantys cukriniu diabetu, turintys II–III HFrEF NYHA klasės. Po 6 mėnesių stebėjimo jie galėjo parodyti reikšmingą širdies remodeliavimą. Sumažėjo galutinis sistolinis ir galutinis diastolinis tūris, sumažėjo tarpląstelinė matrica ir epikardo riebalinio audinio kiekis, sumažėjo arterijų standumas [120]. Taip pat buvo įrodyta didelė klinikinė nauda ir pagerėjusi gyvenimo kokybė [121]. Tyrime, kuriame dalyvavo 244 pacientai, vartoję 12 savaičių dapagliflozino, sumažėjo širdies išeiga ir kraujagyslių standumas bei vidutinis kraujospūdis. Sisteminiai pokyčiai nekoreliavo su inkstų hemodinamikos pokyčiais. [122]

Atskiruose tyrimuose nepastebėta B tipo N-galinio natriuretinio propeptido (NT proBNP) pokyčių pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu ir sumažėjusia išstūmimo frakcija [116]. Tačiau ūminio širdies nepakankamumo klinikinės baigtys pagerėjo [123]. CANVAS programos dalyvių analizė po 1 metų ir 6 metų parodė nuoseklų NT-BNP sumažėjimą pacientams, sergantiems kanagliflozinu, palyginti su tais, kurie kanagliflozino nevartoja [124]. EMPEROR-REDUCED tyrimas taip pat parodė, kad diabetu nesergantiems asmenims sumažėja širdies ir inkstų nepageidaujamų pasekmių [9]. Atliekant nedidelį tyrimą su empagliflozinu, pagerėjo diastolinė, o ne sistolinė funkcija [125]. Tačiau kitame tyrime su tuo pačiu vaistu taip pat nustatyta, kad pacientams, sergantiems HFrEF, pagerėjo sistolinė funkcija ir sumažėjo kairiojo skilvelio masė po 6 gydymo mėnesių [126]. Empagliflozinas sumažina tarpląstelinį širdies tūrį, taip pagerindamas aktyvaus audinio tūrį [127]. Dvylika savaičių gydymo dapagliflozinu taip pat sumažėjo plaučių skysčio tūris [128]. Tačiau po 13 savaičių empagliflozino vartojimo miokardo tėkmės rezervas nepagerėjo [129].

Šio poveikio mechanizmai nebuvo iki galo ištirti. Sumažėjęs energijos poreikis ir pagerėjęs mitochondrijų metabolizmas bei ketoninių kūnų panaudojimas yra turbūt labiausiai tikėtinas to paaiškinimas [130, 131]. Eksperimentuose su gyvūnais taip pat nustatyta, kad dapagliflozinas apsaugo nuo išemijos ir reperfuzijos pažeidimų [132]. Luseogliflozinas mažina perikardo riebalų ir raumenų masę [133]. Apibendrinant galima pasakyti, kad SGLT2 inhibitoriai pagerina širdies funkcines ir struktūrines charakteristikas bei energijos poreikį ir panaudojimą. Be struktūrinių pokyčių, visi kiti gali būti naudingi trumpuoju laikotarpiu ir gali paaiškinti trumpalaikę naudą širdies ir kraujagyslių sistemai.

9. Kepenų steatozė

Tyrimų metu dažnai nustatomas kepenų fermentų koncentracijos pagerėjimas. Remiantis naujausiomis metaanalizėmis, gliflozinai mažina alanino aminotransferazės (ALT) ir gama-glutamiltransferazės (GGT) koncentraciją ir mažina kepenų riebalų kiekį [134]. Atliekant kitą metaanalizę, rezultatai buvo panašūs, tačiau aspartato aminotransferazės (AST) rodiklis taip pat buvo žymiai mažesnis [135]. Šis poveikis tikriausiai priklauso ne tik nuo svorio metimo [135]. Indijoje atliktas nedidelis tyrimas parodė, kad po 20 savaičių empagliflozino vartojimo sumažėjo kepenų riebalų kiekis magnetinio rezonanso tomografijoje [136], o panašus poveikis buvo nustatytas ir Europos gyventojams [137]. Tačiau nėra klinikinių tyrimų, kurie apimtų kepenų histologiją; todėl kepenų struktūros pokyčiai nėra tiesiogiai dokumentuojami.

Yra ir daugiau eksperimentinių duomenų įrodymų. Nustatyta, kad empagliflozinas sumažina kepenų steatozę panašiai kaip metforminas ir keičia kepenų transkriptą žiurkės T2D modelyje [138]. Eksperimentų su graužikais metu nealkoholinis steatohepatitas (NASH) taip pat palengvėjo, bet palyginti su metforminu [139]. Kitame eksperimente buvo naudojamas nenutukęs ikidiabetinis paveldimų hipertriglicerideminių žiurkių modelis ir gydymas empagliflozinu. Po gydymo sumažėjo hepatokinų fibroblastų augimo faktorius 21 (FGF21) ir fetuinas-A. Taip pat reikšmingai sumažėjo glikogeno kiekis kepenyse [140]. Kadangi nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga (kurios NASH yra sunkiausia stadija) yra širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių rizikos veiksnys [141], kepenų funkcijos ir struktūros pagerėjimas gali lemti geresnius rezultatus po SGLT2 slopinimo.

Pagalbinė Wecistanche tarnyba

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop