Sinukleino fibrilo polimorfizmo struktūrinės ir funkcinės įžvalgos, 1 dalis

Santrauka:

Nenormalus agreguoto -sinukleino (-Syn) kaupimasis pastebimas sergant įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis, įskaitant Parkinsono ligą (PD), dauginę sisteminę atrofiją (MSA), demenciją su Lewy kūnu (DLB), Parkinsono ligos demenciją (PDD) ir net pogrupius. Alzheimerio liga (AD), kuriai būdinga Lewy kūno patologija.

Sinukleinas yra labai svarbus baltymas, vaidinantis gyvybiškai svarbų vaidmenį žmogaus smegenyse. Tyrimai parodė glaudų ryšį tarp sinukleino ir atminties.

Sinukleinas, kaip neuronų citoplazminis endoskeleto baltymas, daugiausia randamas nugaros ir smegenų neuronuose. Jis atlieka svarbias struktūrines ir biologines funkcijas ir gali palaikyti bei pagerinti sinapsinius ryšius. Jutimo įvestis gali sukelti sinukleino sintezę neuronuose, taip padidindama sinaptinių ryšių plastiškumą ir skatindama mokymosi bei atminties procesus.

Naujausi tyrimai rodo, kad sinukleino lygio slopinimas gali turėti įtakos atminties formavimuisi ir išsaugojimui. Sumažėjęs sinukleino kiekis yra susijęs su atminties pablogėjimu ir gali sukelti neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga, atsiradimą.

Todėl galime daryti išvadą, kad sinukleinas atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį žmogaus smegenyse ir kad tarp jo ir mokymosi bei atminties yra glaudus ryšys. Turėtume atkreipti dėmesį į sinukleino sintezės skatinimą mūsų smegenyse, kad geriau išsaugotume ir pagerintume atmintį. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė joje esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Šių sinukleinopatijų klinikiniai ir patologiniai vaizdiniai skiriasi, primenantys prionų sutrikimus. Nauji įrodymai rodo, kad -Syn savaime susirenka ir polimerizuojasi į įvairius konformacinius polimorfus in vitro ir in vivo, panašiai kaip prionai.

Šie -Syn polimorfai, atsirandantys iš to paties pirmtako baltymo, gali pasižymėti specifinėmis kamieno biocheminėmis savybėmis ir gebėjimu sukelti skirtingus patologinius fenotipus, kai jie pasėjami gyvūnų modeliuose. Šioje apžvalgoje aptariame klinikinį ir patologinį sinukleinopatijų kintamumą ir keletą -Syn fibrilių polimorfizmo aspektų, įskaitant didelės skiriamosios gebos molekulinių struktūrų ir smegenų kilmės padermių egzistavimą.

Dabartinė apžvalga atskleidžia naujausius pasiekimus nustatant struktūrą – patogeninį -Syn ryšį ir kaip įvairūs -Syn molekuliniai polimorfai prisideda prie esamo klinikinio sinukleinopatijų heterogeniškumo.

Raktažodžiai: -sinukleinas; amiloido; polimorfai; sinukleinopatijos.

1. Įvadas

Klaidingas -sinukleino (-Syn) susilankstymas ir agregacija vaidina lemiamą vaidmenį progresuojant neurodegeneracinėms ligoms, tokioms kaip Parkinsono liga (PD), demencija su Lewy kūneliais (DLB), Parkinsono ligos demencija (PDD) ir daugialypės sistemos atrofija (MSA). , bendrai vadinamos sinukleinopatijomis [1].

Dėl baltymų agregacijos laikui bėgant smegenyse atsiranda neuropatologinių pokyčių, o paveiktuose smegenų regionuose atsiranda -Syn imunopozityvių inkliuzinių kūnų [2,3].

Šie inkliuziniai kūnai apibūdina sinukleinopatijų charakteristikas ir yra vadinami Lewy kūnais (LB) ir Lewy neuritais (LN) PD, DLB ir PDD, o gliuliniais citoplazminiais inkliuzais (GCI) MSA [1, 4].

Taip pat įrodyta, kad LB formavimasis yra pagrindinis neurodegeneracijos veiksnys [5]. Tai apima virpėjimo, sąveikos su membraniniais ląstelės komponentais ir posttransliacinių modifikacijų (PTM) sąveiką [5–7].

Nors inkliuziniai kūnai, sergantys sinukleinopatijomis, skiriasi savo dydžiu, forma, struktūra ir vieta smegenyse [1], bendras bruožas yra siūlinių -Syn baltymo agregatų buvimas. Šios -Syn gijos yra labai tvarkingos kryžminės- -skardos struktūros, susidarančios agreguojant baltymą [8]. Daugybė tyrimų in vitro parodė, kad -Syn vyksta struktūrinis perėjimas iš netvarkingos būsenos į kryžminį - -lapą. turtingos fibrilės [9–11], kurios yra panašios į sinamiloidus, randamus inkliuziniuose kūnuose sergančių pacientų smegenyse [12–16].

Tačiau -Syn agregavimas nėra vienos būsenos konvertavimo procesas; Vietoj to, tai apima kelių konformacinių būsenų tarpusavio konversiją ir oligomerinių tarpinių produktų susidarymą [17].

Šie oligomeriniai tarpiniai produktai yra labai nevienalyčiai, trumpalaikiai ir metastabilūs, todėl manoma, kad jie yra labiausiai toksiškos rūšys fibriliacijos metu [17]. Tačiau dėl trumpalaikio ir labai nevienalyčio šių oligomerinių rūšių pobūdžio sunku paaiškinti jų struktūros ir toksiškumo ryšį [17]. ].

Priešingai, amiloidinės fibrilės, susidarančios kaip galutinis agregacijos proceso produktas, pirmiausia dalyvauja prionų pavidalo agregatų plitime ir labai prisideda prie ligos patologijos plitimo [18–23].

Nepaisant to, buvo atlikti tyrimai, kurių metu buvo sunku sukelti pelėms -Syn patologiją po fibrilių įvedimo į smegenis [24], galbūt dėl ​​viso ilgio subrendusių fibrilių dydžio ir matmenų. Vietoj to, kelios grupės teigė, kad nefibrilinės arba oligomerinės rūšys yra susijusios su -Syn patologijos plitimu [25–27].

Tačiau, atsižvelgiant į toksišką oligomerų pobūdį, sunku nustatyti ryšį tarp toksiškumo ir oligomerų plitimo. Todėl reikia gerai suprasti molekulinį mechanizmą, reguliuojantį oligomerų ir fibrilių sąveiką.

Be to, amiloidinių fibrilių polimorfinis pobūdis suteikė dar vieną lauko sudėtingumą. Išsamūs amiloidinių fibrilių ir agregacijos tarpinių produktų struktūriniai modeliai atskleidė, kad amiloidinės fibrilės pasižymi polimorfizmu molekuliniu lygmeniu, ty vienas peptidas arba baltymas gali sudaryti daugybę skirtingų, savaime plintančių fibrilinių mazgų [28].

Naujausi biocheminių ir struktūrinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ląstelių linijos, gyvūnų modeliai ir žmogaus smegenų ekstraktai, išvados suteikė pradinių įrodymų, kad inamiloidinių fibrilių struktūriniai pokyčiai gali būti atsakingi už pastebėtus ligos pokyčius [29–35].

Fibrilgo augimo sąlygos, tokios kaip buferio sudėtis, druskos, temperatūra ir kt., turi didelę įtaką in vitro susidariusių -Syn fibrilių morfologijai ir biologiniam aktyvumui [29,31,33,36–38].

Tai rodo, kad tirpalo sąlygų pokyčiai keičia molekulinę sąveiką tarp polipeptidinių grandinių, todėl susidaro skirtingi fibrilių tipai. Polimorfizmą taip pat galima pastebėti dėl sąveikos tarp arba tarp likučių modelio, aminorūgščių liekanų, sudarančių protofilamentus, skaičiaus, jų pakuotės ir orientacijos [39–41].

Keletas kitų veiksnių taip pat yra atsakingi už amiloidų polimorfiškumą; tačiau mūsų supratimas apie tai, kaip tam tikra tirpalo sąlyga lemia skirtingų fibrilių struktūrų susidarymą, yra ribotas. Polimorfų buvimas buvo susijęs su prionų padermės reiškiniu, kai skirtingos PrP baltymo padermės yra susijusios su įvairiais klinikiniais fenotipais, stebimais sergant prionų ligomis. [42–44].

In vitro prionų štamai pasižymi atsparumu proteazėms, glikozilinimo profiliui, elektroforeziniam mobilumui, sėjimo gebėjimui ir kt. In vivo jos išskiriamos pagal klinikinius požymius ir simptomus, pažeidimo profilį, ligos pradžią ir inkubacinį laikotarpį [45–47 ].

Vis daugiau įrodymų rodo, kad -Syn taip pat pasižymi į prionus panašiais štamų reiškiniais, o tai paaiškina jo ryšį su įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis, turinčiomis skirtingus klinikinius ir patologinius fenotipus [35, 48–50]. Lee ir bendradarbiai parodė sintetinių padermių susidarymą. -Syn pirmą kartą gali diferencijuoti kryžminį tau [30].

Šis tyrimas buvo pagrindas vėlesniems tyrimams, kuriuose dalyvavo -Syn padermės [29,32,33,36,49,51–54]. Naujausi kietojo kūno BMR (ssNMR) spektroskopijos ir krioelektroninės mikroskopijos (krio-EM) pažanga dar labiau padėjo suprasti -Syn fibrilių molekulinio lygio polimorfizmą [55–59]. Šiuos fibrilių polimorfus galima atskirti pagal fibrilę. skersmuo, posūkių buvimas, protofilamentų skaičius ir pakavimas, šoninių grandinių sąveika, antrinės ir tretinės struktūros išdėstymas ir kt. [41,57,60,61].

Laukinio tipo (WT) -Syn fibrilių krio-EM struktūros ir jo mutaciniai variantai taip pat suteikė naujų įžvalgų apie tai, kaip su liga susiję taškiniai -Syn mutantai keičia WT baltymo fibrilių struktūrą, o tai rodo mutantų polimorfizmą. Be to, iš pacientų gautų padermių struktūros apibūdinimas ir išsprendimas gali suteikti tiesioginį įrodymą, kad egzistuoja -Syn padermės, atsakingos už ligos nevienalytiškumą sinukleinopatijose.

Apskritai, įvairūs ankstesni tyrimai parodė, kad skirtingos -Syn padermės yra atsakingos už klinikinius sinukleinopatijų pokyčius ir galbūt paaiškina -Syn agregatų ryšį su ligos heterogeniškumu [32–35, 52, 53].

Tačiau kyla klausimų apie polimorfizmo kilmę in vivo, specifinių fibrilių savybių plitimą ir veiksnius, lemiančius padermių susidarymą, į kuriuos reikia atkreipti dėmesį.

Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas -Syn polimorfiniam pobūdžiui ir aprašomas jo vaidmuo PD ir susijusių sutrikimų ligos patogenezėje. Jame aptariami įrodymai, rodantys, kad -Syn gali susiburti į atskiras fibrilių padermes ir gali būti pagrindinės ligos heterogeniškumo priežastys sinukleinopatijose.

2. Sinukleinopatijų klinikiniai ir patologiniai ypatumai

-Syn baltymo agregacija yra susijusi su PD ir kitais neurodegeneraciniais sutrikimais, bendrai vadinamais sinukleinopatijomis. Tai apima MSA, DLB, PDD ir neapibūdintas neuroaksonines distrofijas [4, 48].

PD yra labiausiai paplitęs tarp visų sinukleinopatijų ir buvo pagrindinis per dešimtmečius atliktų -Syn tyrimų dėmesys. -Syn susilanksto ir kaupiasi fibrilinių inkliuzinių kūnų insinukleinopatijų pavidalu. Tačiau šių inkliuzinių kūnų išvaizda ir vieta skiriasi dėl abejingų sinukleinopatijų [62].

Pavyzdžiui, neuronų inkliuzai yra PD, PDD ir DLB, o glialiniai inkliuzai susidaro MSA [4] ir mažiau apibūdinti aksoniniai sferoidai neuroaksoninėse distrofijose [4]. Įvairių klinikinių ir patologinių sinukleinopatijų profilių egzistavimas kelia esminį klausimą, kaip vieno baltymo agregacija sukelia skirtingas ligas.

2.1. Parkinsono liga (PD)

PD yra antras labiausiai paplitęs ir sudėtingiausias neurologinis sutrikimas po Alzheimerio ligos (AD) [63]. Tai paplitęs, lėtinis ir progresuojantis neurodegeneracinis sutrikimas, pasireiškiantis maždaug 1–4 % vyresnių nei 60 ir 80 metų gyventojų [64–66].

Tai apima eozinofilinių, apvalių, citoplazminių LB ir LN kaupimąsi, kartu su dopaminerginių neuronų degeneracija vidurinių smegenų substantia nigra parscompacta (SNpc) srityje [3,67].

Dėl dopaminerginių neuronų praradimo sumažėja neurotransmiterio dopamino kiekis [68], dėl kurio atsiranda nenormalus smegenų funkcionavimas ir motorinės funkcijos sutrikimas, dėl kurio atsiranda PD simptomai. Klinikinėje PD diagnozėje atsižvelgiama į keturkardinius simptomus, tokius kaip bradikinezija, drebulys ramybėje, laikysenos nestabilumas ir rigidiškumas [67].

Be šių motorinių simptomų, PD sergantiems pacientams taip pat stebimi nemotoriniai simptomai, tokie kaip nemiga, vidurių užkietėjimas, kognityvinės funkcijos sutrikimas, autonominis nepakankamumas ir depresija [67]. Keletas tyrimų teigia, kad šie nemotoriniai simptomai ir daugelis virškinimo trakto (GI) problemų [69–73] pacientams yra susiję su enterine nervų sistema (ENS), kuri buvo pažeista ankstyvose PD stadijose.

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad klaidingai sulankstytas -Syn plinta prioniškai iš ENS į CNS per klajoklio nervo (DMV) nugaros motorinio branduolio inervaciją [74–76]. Tačiau veiksniai, dėl kurių -Syn susilanksto ir kaupiasi ENS, nėra visiškai žinomi. Vienas iš nurodytų veiksnių yra didelis Enterobacteriaceae paplitimas virškinimo trakte, kuris gamina ekstraląstelinius amiloidus, vadinamus garbanos skaidulomis [77].

Šie garbanotieji amiloidai naudojami šeimininko pritvirtinimui, audinių invazijai ir bakterijų biofilmų gamybai. Nepaisant funkcinių garbanų skaidulų vaidmenų, garbanas gaminanti Escherichia coli sukelia GI disfunkciją ir motorikos sutrikimus pelėms, kurios per daug ekspresuoja -Syn [78].

Garbanos fibrilių (CsgA) amiloidogeninis subvienetas sąveikauja ir pagreitina -Syn agregaciją, o garbanos išraiška iš tiesų reikalinga, kad sukeltų su -Syn susijusius elgesio trūkumus [78]. Tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant iššifruoti bakterinių amiloidų vaidmenį skatinant -Syn agregaciją ir atsekant PD kilmę išilgai žarnyno ir smegenų ašies. Per pastaruosius kelerius metus PD genetika buvo labai ištirta.

SNCA genas buvo nustatytas kaip vienas iš pagrindinių genų, susijusių su sporadiniu ir šeiminiu PD [63, 79]. Parkino ir LRRK2 mutacijos yra kiti įprasti genai, atitinkamai susiję su recesyviniu ir dominuojančiu paveldimu PD [63, 79]. SNCA geno, geno, koduojančio -Syn, dubliavimas [80] ir triplikacija [81] sukelia ankstyvą parkinsonizmo atsiradimą.

Kartu su SNCA geno dauginimu [82], vieno taško mutacijos taip pat yra susijusios su šeiminiu autosominiu parkinsonizmu. Iki šiol žinomos septynios missense mutacijos, susijusios su šeiminiu PD: A30P [83], E46K [84], H50Q [85, 86], G51D [87], A53T [88], A53E [89], ir naujai atrastas A53V [90]. Šių šeiminių mutantų agregacija ir amiloido susidarymas buvo plačiai ištirtas in vitro [12,16,91–101].

A30P, A53E ir G51D sulėtina WT -Syn kaupimąsi, o E46K, A53T, H50Q ir A53V pagreitina taip pat [10,91–95,99,101,102]. Tačiau jų agregacijos greitis in vitro nekoreliuoja su ligos pradžia, o tai rodo oligomerizacijos ir virpėjimo sąveiką in vivo, o tai lemia ligos progresavimą ir pradžią šeiminėse PD formose [103].

Be genetinių veiksnių, ~ 95% PD atvejų yra atsitiktiniai [63 104] ir yra susiję su ląstelių ir aplinkos rizikos veiksniais. Tai apima poliaminus, chaperonus, glikozaminoglikanus, membranas, metalo jonus, pesticidų ir sunkiųjų metalų poveikį ir kt. [6,105–114]. Šie rizikos veiksniai vienareikšmiškai moduliuoja su PD patogeneze susijusį klaidingą -Syn susilankstymą ir agregaciją [94,115].

2.2. Daugiasisteminė atrofija (MSA)

MSA yra reta sporadinė neurodegeneracinė liga, kuri tampa laipsniškai lėtinė su autonominiu nepakankamumu kartu su parkinsonizmo ar smegenėlių ataksijos simptomais [116 117]. Ligos paplitimas yra 2,4–4,9 atvejo 100 000 gyventojų [117].

MSA vienodai paveikia abi lytis, o sergamumas labiau paplitęs vyresniems nei 60 metų žmonėms [118 119]. MSA yra labiau niokojantis ir agresyvesnis neurologinis sutrikimas nei kitos sinukleinopatijos dėl greitesnio klinikinio progresavimo ir daug trumpesnės ligos trukmės (6–9 metai) nei PD (~12 metų) [117,119]. Daugeliui pacientų, kuriems diagnozuota PDare, po skrodimo nustatyta MSA [120].

Ši klaidinga MSA diagnozė atsiranda dėl persidengiančių dviejų sutrikimų simptomų, o tai rodo, kad MSA paplitimas yra didesnis nei įvertinta [117]. Anksčiau MSA apibūdino trys klinikiniai sindromai: striatonigrinė degeneracija, olivopontocerebellinė atrofija ir Shy-Dragers sindromas, kurie anksčiau buvo laikomi atskirais sutrikimais [121, 122].

Vėliau buvo nustatyta, kad šie sindromai dažnai kliniškai ir patologiškai egzistuoja kartu ir sukuria įspūdį apie bendrą pagrindinę ligą, kuri buvo vadinama MSA. Klinikiniu požiūriu MSA sergantiems pacientams pasireiškia daugybė simptomų, tokių kaip parkinsonizmas, smegenėlių ataksija, progresuojantis autonominis nepakankamumas ir piramidiniai požymiai, derinių.

Remiantis tuo, jie skirstomi į du pagrindinius klinikinius potipius: (i) parkinsonizmo potipis (MSA-P), kurio dominuojantis požymis yra parkinsonizmas, ir (ii) smegenėlių potipis (MSA-C), kurio pagrindinis bruožas yra smegenėlių ataksija. 123–125]. MSA-P ir MSA-C dažnis svyruoja atitinkamai nuo 2:1 iki 4:1 [126–128].

Tačiau MSA-C potipis daugiausia randamas ir vyrauja Japonijos populiacijoje [118]. Histopatologinis MSA požymis yra smegenų oligodendrocituose susidariusių GCI, kurios pasižymi stipriu imunoreaktyvumu su -Syn [129]. Dėl to jis patologiškai skiriasi nuo kitų sinukleinopatijų, nes rodo nenormalų -Syn baltymo kaupimąsi oligodendrocituose, skirtingai nei PD ir DLB, kur -sininkliuzai randami neuronuose [130].

Nors kai kurie MSA pacientai parodė, kad neuronų branduolyje ir citoplazmoje yra -Syn agregatų [131], šie neuronų inkliuzai yra mažiau paplitę nei GCI MSA. Be to, neaiškus -Syn kaupimosi glijos ląstelėse mechanizmas, nes subrendusių oligodendrocitų -Synin ekspresija nėra arba ji yra minimali [132–135].

Kai kuriose ataskaitose buvo pasiūlyta -Syn perdavimo / perkėlimo iš neuronų į oligodendrocitus galimybė [136, 137]. Tačiau šis mechanizmas nėra visiškai žinomas, o tiksli -Syn inkliuzų inoligodendrocitų kilmė lieka neaiški.

2.3. Demencija su Lewy kūnais (DLB)

DLB yra antra pagal dažnumą -sinukleinopatija po PD [138–140]. DLB dažnis ir paplitimo rodikliai nėra tikslūs, nes simptomai sutampa su AD, PDD, kraujagysline demencija ir kitomis sinukleinopatijomis.

Apskaičiuota, kad jos paplitimas yra maždaug 0,4 %, ty 400 žmonių 100,000 senyvo amžiaus žmonių [141], o tai sudaro 5 % visų demencijos atvejų ir 1–4 žmones vienam. 1000 gyventojų [142]. Iš pradžių DLB buvo nustatytas kaip demencijos sindromas [143]. Vėliau buvo nustatyta, kad DLB pacientų inkliuziniai kūnai yra labai imunoreaktyvūs -Syn [3]. Po to ji buvo priskirta vienai iš pagrindinių sinukleinopatijų tipų.

Nors PD būdingas motorinių gebėjimų sumažėjimas, DLB daugiausia būdinga demencija. Vietoj to, DLB pacientas gali sirgti parkinsonizmu arba ne [144]. Skirtingai nuo PD, DLB pacientų LB daugiausia lokalizuojasi ir pasiskirsto sergančių smegenų žievės neuronų citoplazmoje [145]. Žievės LB yra eozinofiliniai, suapvalinti ir paprastai neturi klasikinių LB aureolės struktūros.

Kliniškai jai būdinga demencija, atminties sutrikimas, parkinsonizmas, elgesio, miego ir autonominių kūno bei pažinimo funkcijų pokyčiai [143]. Daugeliui DLB pacientų taip pat pastebimas reikšmingas A nusėdimas žievės srityje, taip pat LB formavimasis [146,147]. . Keletas įtikinamų įrodymų patvirtina sinerginį ryšį tarp A ir -Syn [148–154].

In vitro tyrimai parodė, kad -Syn ir A gali kryžmiškai pasėti, sudaryti heterooligomerus ir skatinti vienas kito agregaciją [148,151,152,154]. Todėl pacientams, sergantiems AD patologija ir demencija, buvo pastebėta trumpesnė ligos trukmė ir greitesnis nuosmukis [155, 156].

Neseniai atliktas tyrimas pateikė tiesioginių eksperimentinių kopatologijos poveikio įrodymų, kai A plokštelės skatino -Syn sėją ir plitimą pelėse, turinčiose gausią A patologiją [157]. Vis dėlto klinikiniai ir patologiniai tyrimai rodo, kad DLB labiau sutampa su PDD nei AD [158]. Apskritai, sinukleinopatijos yra susijusios su nenormaliu -Syn nusėdimu, tačiau skiriasi klinikiniai ir patologiniai fenotipai.

Nepaisant kelių tyrimų, šio klinikopatologinio skirtumo priežastis tebėra galvosūkis.3. Neteisingas -SynMonomerinis susilankstymas ir agregacija -Syn yra iš esmės netvarkingas baltymas ir linkęs priimti daugybę konformacinių būsenų, kurias veikia tirpalo sąlygos, pvz., pH, temperatūra, jonų stiprumas, klampumas ir kt. [9].

Pavyzdžiui, alkoholių (etanolio) arba fluoroalkoholių (TFE arba HFiP) buvimas skatina lakštinių arba spiralių iš dalies sulankstytų -Syn struktūrų susidarymą, atsižvelgiant į naudojamo alkoholio koncentraciją ir rūšį [9]. -Syn pirmą kartą buvo išskirtas iš antiserumo, sukurto prieš cholinerginę pūslelę iš Torpedo californica, elektrinio spindulio [159].

Dėl savo vietos branduolio apvalkale ir presinapsiniame gale jis buvo pavadintas sinukleinu [159, 160]. -Syn baltymą koduoja SNCA genas, susietas su žmogaus 4q21 chromosoma.3-q22 [160]. -Syn taip pat atrado Ueda ir kt. [161] tiriant amiloidines plokšteles iš Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų, kurių metu jie aptiko plokštelėse ne amiloidinį komponentą (NAC), kuris buvo gautas iš pirmtako baltymo NACP [161]. Jis buvo aptiktas visuose audiniuose, išskyrus kepenis, o didžiausia koncentracija buvo nustatyta smegenyse [161].

Vėliau buvo nustatyta, kad NACP yra natūraliai nestruktūrizuotas ir žmogaus homologas -Syn [162–164]. Išsamus biofizinis ir struktūrinis apibūdinimas atskleidė, kad -Syn yra 140 aminorūgščių baltymas, kurio molekulinė masė yra ~14,4 kDa ir pKa 4,7 [165].

Yra žinoma, kad jis yra susijęs su neurotransmiterių išsiskyrimu, vezikulų judėjimu ir SNARE komplekso surinkimu smegenyse, nors tikslus jo fiziologinis vaidmuo vis dar neaiškus [160, 165]. -Syn susideda iš trijų domenų, N-galo, NAC ir C-galo domenų (1A pav.).

-Syn N galas (1–60 liekanos) yra amfipatinis, turtingas lizino ir lipidus surišantis domenas, kuris sąveikauja su membranomis [109]. Jame yra 11 aa pakartojimų, įskaitant konservuotus KTKEGV heksamerinius motyvus [109]. Šie pasikartojimai yra išsaugoti visose rūšyse ir tarp trijų sinukleino narių. Nors -Syn vandeniniame tirpale lieka nesutvarkytas, jis įgyja spiralinę struktūrą, apimančią N galą, susijungęs su neigiamą krūvį turinčiomis mažomis vienasluoksnėmis pūslelėmis arba ploviklio micelėmis [109,166,167].

Įdomu tai, kad visos šeiminės Syn mutacijos taip pat atsiranda N-galo srityje [83–90] (1B pav.). NAC domenas -Syn (61–95 liekanos) sudaro baltymo hidrofobinę šerdį ir yra linkęs į agregaciją. Šis domenas yra atsakingas už -Syn pavertimą iš netvarkingos būsenos į -lapų turtingas fibriles [168,169]. NAC taip pat yra baltymo membraną surišančio domeno dalis [167].

-Syn monomero konformacinis ansamblis iš tikrųjų susideda iš struktūrų, panašių į su membrana susietą -Syn būseną [170]. Juose yra iš dalies sulankstytos spiralės, apimančios N-galus ir NAC domenus, panašius į 1XQ8 modelį [170], o tai rodo, kad tokio tipo sulankstymas taip pat gali būti ankstyvosiose agregacijos stadijose.

C-galo domenas (95–140 liekanos) yra lankstus ir daugiausia susideda iš neigiamai įkrautų aminorūgščių [165]. Netvarkinga karboksigalinė dalis taip pat dalyvauja branduolinėje -Syn baltymo lokalizacijoje ir jo sąveikoje su metalu, mažomis molekulėmis ir baltymais [171–175].

For more information:1950477648nn@gmail.com