Taikymas energijos keliams sergant inkstų liga: Sirtuinų, AMPK ir PGC1 vaidmenys, 2 dalis
Apr 18, 2023
PGC1 ir inkstų fibrozė
Remiantis atitinkamais tyrimais,cistancheyra tradicinė kinų žolelė, šimtmečius naudojama įvairioms ligoms gydyti. Moksliškai įrodyta, kad jis turipriešuždegiminis, anti-senėjimo, irantioksidantassavybių. Tyrimai parodė, kad cistanche yra naudinga pacientams, sergantiemsinkstų liga. Aktyvios cistanche medžiagos yra žinomossumažinti uždegimą,pagerinti inkstų funkcijąir atkurtisutrikusios inkstų ląstelės. Taigi cistanche įtraukimas į inkstų ligos gydymo planą gali suteikti daug naudos pacientams, valdant jų būklę. Cistanche padeda sumažinti proteinuriją, mažina BUN ir kreatinino kiekį bei sumažina tolesnioinkstų pažeidimas. Be to, cistanche taip pat padeda sumažinti cholesterolio ir trigliceridų kiekį, kuris gali būti pavojingas pacientams, sergantiems inkstų liga.
Cistanche antioksidacinės ir senėjimą stabdančios savybės padedaapsaugoti inkstusnuo oksidacijos ir laisvųjų radikalų sukeltos žalos. Taigerina inkstų sveikatąir sumažina komplikacijų išsivystymo riziką. Cistanche taip pat padedastiprinti imuninę sistemą,kuris yra būtinas kovojant su inkstų infekcijomis ir gerinant inkstų sveikatą. Derindami tradicinę kinų žolelių mediciną ir šiuolaikinę Vakarų mediciną, sergantieji inkstų ligomis gali turėti visapusiškesnį požiūrį į ligos gydymą ir gyvenimo kokybės gerinimą. Cistanche turėtų būti naudojamas kaip gydymo plano dalis, tačiau jis neturėtų būti naudojamas kaip alternatyva įprastiniam gydymui.
Spustelėkite Kuris Cistanche yra geriausias
Daugiau informacijos:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 ir jo aktyvatoriai taip pat buvo susiję su fibrozinės inkstų ligos progresavimu. Žmogaus ir pelių inkstų audinių su fibroze ir be jos transkriptominė analizė atskleidė, kad fibroziniame audinyje buvo mažesnė PGC1 ir oksidacijos fermentų ekspresija bei didesnis lipidų kiekis nei kontrolinės grupės.15 Tolesnis tyrimas parodė, kad profibrotinis citokinas TGF 1 slopino PGC1.15 Kitas tyrimas ištyrus diabetu sergančių pacientų, sergančių DKD ir be jo, inkstų biopsijos mėginius, nustatyta, kad TLR4 ir NFκ buvo labai išreikšti sergančiuose inkstuose ir buvo susiję su PGC1 slopinimu. TLR4 arba NFκ slopinimas atkūrė PGC1 ir pagerino fibrozinį fenotipą db/db cukriniu diabetu sergančioms pelėms.121 Dar kitame tyrime nustatyta padidėjusi fosfodiesterazės 4 (PDE4) ekspresija fibroziniame inkstų audinyje, atsiradusia dėl pelės šlapimtakių obstrukcijos modelio, kaip PGC1 slopinimo variklis per cAMP signalus. parodė, kad PDE4 slopinimas siRNR arba selektyviu PDE4 inhibitoriumi rolipramu susilpnino fibrozę.122 Galiausiai, įrodyta, kad ilgalaikis signalizavimas apie vystymosi kelius, tokius kaip Notch, skatina fibrozę, slopindamas PGC1 ir kitus genus, dalyvaujančius riebalų rūgščių oksidacijoje. Per didelis Notch signalizacijos ekspresija sukėlė sunkią fibrozę pelių modeliuose, o per didelė PGC1 ekspresija sumažino Notch sukeltą fibrozę.123
Nepriklausomai nuo išorinio slopinimo, PGC1 trūkumas išmuštose pelėse sukėlė spontanišką tubulointersticinį uždegimą su padidėjusia uždegiminių citokinų ir receptorių, tokių kaip IL-6 ir TNF, ekspresija, kurie yra nepriklausomai susiję su fibrozės vystymusi.99 Taip pat genetinė per didelė PGC1 ekspresija, farmakologinis AMPK aktyvinimas ir farmakologinis PGC1 taikinių, PPAR arba PPAR agonizmas, apsaugotas nuo fibrozės progresavimo.15, 91, 124, 125 Mažai žinoma apie PGC1 naudojamus fibrozės progresavimo slopinimo mechanizmus. Kultivuojamose ląstelėse PGC1 per didelė ekspresija slopino TGF 1/Smad signalizaciją, pagrindinį kelią, susijusį su fibrozės progresavimu.126 Pažymėtina, kad pats TGF 1 slopina PGC1 , greičiausiai sukurdamas stiprinančią grįžtamojo ryšio kilpą normaliai sveikatai, kuri persijungia reaguodama į profibrotinius dirgiklius. .127 Nors diskutuojama, epitelio-mezenchiminis perėjimas (EMT) gali turėti įtakos inkstų fibrozės patogenezei. EMT buvo siejamas su plataus masto mitochondrijų disfunkcija, įskaitant padidėjusį ląstelių oksidacinį stresą, mitochondrijų membranos potencialo praradimą, sumažėjusią mitochondrijų DNR ir sumažėjusią ETC kompleksų ekspresiją – visas funkcijas, kurias reguliuoja PGC1. užkirto kelią EMT aldosteronu gydomose ląstelėse.128
Yra optimizmo, kad su PGC1 susiję keliai gali būti kliniškai naudingi inkstų fibrozės prevencijos tikslai. Tačiau mažiau tikėtina, kad fibrozinės ligos bus išspręstos taikant ūminį gydymą, ir šiuo metu yra labai mažai duomenų, tiriančių ilgalaikes PGC 1 -susijusių mitochondrijų metabolizmo pokyčių pasekmes. Tai turės būti išspręsta prieš pradedant kurti lėtinį gydymą, skirtą fibrozei, skirtą klinikiniam naudojimui.
PGC1 ir NAD plius Metabolizmas
PGC1 reguliuoja NAD plius biosintezę. Kaip redokso kofaktorius, NAD plus dalyvauja daugelyje pagrindinių energijos apykaitos būdų, įskaitant glikolizę, citrinos rūgšties ciklą, riebalų rūgščių oksidaciją ir ETC. NAD plus taip pat vaidina svarbų vaidmenį kaip substratas fermentams, kurie atlieka baltymų modifikacijas po transliacijos. NAD plus gali būti biosintetinamas trimis būdais. Dauguma NAD plus yra sukuriami per gelbėjimo kelią, kuris perdirba NAD plus per niacinamidą (NAM), tačiau NAD plus taip pat sintetinamas iš niacino per Preiss-Handler kelią arba iš triptofano per de novo biosintezės kelią. Metabolizmo analizė ištyrė, kurių metabolitų gausu išeminiuose inkstuose ir PGC1 išmuštuose inkstuose. Tiek išeminiams inkstams, tiek PGC1 išmuštiems inkstams trūko NAM ir NAD plus. Priešingai, pelėms, kurioms būdinga specifinė PGC1 ekspresija, padidėjo NAM. Be to, papildant NAM PGC1 išmuštoms pelėms pakako normaliam NAD plius lygiui atkurti, užkirsti kelią išeminiam AKI ir normalizuoti su AKI susijusį inkstų riebalų kaupimąsi.10 Atlikus RNR seką, lyginant PGC1 per daug ekspresuojančius inkstus su pažeistais po išeminiais inkstais ir PGC1 išmuštais PGC1 inkstais, paaiškėjo, kad ekspresija buvo susijusi su padidėjusiu beveik visų fermentų transkripto lygiu de novo NAD ir biosintezės kelyje, o tie fermentai buvo slopinami pažeistuose inkstuose ir PGC1 išmuštuose inkstuose.10 Žmogaus AKI mėginių šlapimo metabolominiai mėginiai vėliau parodė de novo NAD ir biosintezės sutrikimą. su specifiniu chinolinato fosforiboziltransferazės (QPRT) slopinimu. 82 Pelės QPRT numušimai buvo NAD plius trūkumai ir po IRI patyrė sunkesnį inkstų pažeidimą. NAD plius lygių papildymas NAM per gelbėjimo kelią ir taip apeinant slopinamąjį kelią, sumažino AKI tiek pelėms, kurioms trūko QPRT, tiek nedidelio bandomojo atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo tyrimo su žmonėmis, kuriems buvo atlikta širdies operacija.
Be biosintetinio sutrikimo, NAD plius AKI metu greičiausiai suvartojamas didesniu greičiu, o tai prisideda prie NAD plius išeikvojimo. Poli ADP-ribozės polimerazės (PARP) reaguoja į stresą kaip DNR atkūrimo mechanizmas ir skaido NAD plus . PARP buvo padidintas triušio septinio AKI modelyje ir buvo susijęs su sumažėjusiu ATP ir NAD plus . PARP slopinimas pagerino NAD plius ir ATP lygius ir sumažino AKI.129 Taip pat sirtuinai suvartoja NAD plus – ryšį, kuris gali paaiškinti daugelį panašių atradimų tarp NAD plus padidinimo ir sirtuino aktyvinimo, skatinančio ilgaamžiškumą eksperimentinėse sistemose. Sirtuinai aktyvuoja PGC1 , o tai savo ruožtu stimuliuoja NAD plius biosintezę, taip sukurdami subtilią vartojimo ir gamybos pusiausvyrą, kuri griežtai reguliuoja NAD plius lygius (5 pav.).
Nors aišku, kad NAD plius lygiai yra svarbūs ląstelių sveikatai ir atsparumui inkstų pažeidimams ir kad PGC1 vaidina lemiamą vaidmenį tame reguliavime, vis dar reikia daug sužinoti apie NAD plius metabolizmą ir reguliavimą. Evoliucinis NAD ir biosintezės kelių perteklius rodo, kad šis kofaktorius turi būti gaminamas tvirtai, bet taip pat turi būti tiksliai suderinamas. Įdomu tai, kad de novo NAD plius biosintetinis kelias sudaro tik maždaug 10 procentų visos NAD plius gamybos, 130 tačiau AKI šis kelias yra specialiai sumažintas iki kliniškai reikšmingo laipsnio. Taip pat šio, šiaip nežymaus kelio, mutacijos buvo susietos su inkstų vystymosi anomalijomis131–133, o nikotinamido mononukleotido adenililtransferazės 1 (NMNAT1) mutacijos nėra susijusios su inkstų anomalijomis, nepaisant to, kad šis kelias yra svarbesnis į NAD ir atsargas. kitų klinikinių radinių tiems pacientams, kurie atitinka NAD ir trūkumą.134 Norint suprasti visas PGC1 pasiekiamumas.
Farmakologinis AMPK / Sirtuin / PGC1 kelio taikymas
Kaip aptarta aukščiau, daugelis farmakologinių agentų veikia PGC1 prieš srovę arba pasroviui. AICAR ir resveratrolis yra du plačiau ištirti agentai, kurie stimuliuoja PGC1 aktyvatorius. AICAR, AMPK agonistas, padidina PGC1 ekspresiją ir, kaip įrodyta, sumažina cisplatinos sukeltą AKI, 44 IRI, 103 fibrozinio miofibroblastų aktyvavimo124 ir su hiperglikemija susijusią autofagijos disfunkciją.92 Resveratrolis yra puikus natūralus produktas, aktyvuojantis sirtuinus. Inkstų ligos modeliuose resveratrolis padidino AMPK ir PGC1 ekspresiją ir sumažino diabetinę nefropatiją. 107, 111, 112 Panašiai resveratrolis sumažino profibrotinį signalizavimą47 ir inkstų randus pelės folio rūgšties modelyje.64 AKI modelyje resveratrolis sumažino toksinio sužalojimo arba IRI101, 102, 135 sunkumą ir atkūrė mitochondrijų kvėpavimo pajėgumą po hemoraginio šoko. 136
NAD plius papildymas taip pat buvo įrodytas kaip būdas pasiekti PGC{0}}kaip renoprotection, sustiprinant pasroviui taikomus efektus. NAD plius kiekis sumažėja dėl inkstų pažeidimo dėl sutrikusios biosintezės ir padidėjusio NAD plius vartojimo. Gydymas NAM ne tik atkūrė NAD plius lygį pelėms po išeminio pažeidimo, bet ir sumažino inkstų riebalų kaupimąsi ir inkstų nepakankamumą, susijusį su išeminiu ir cisplatinos pažeidimu.10 Nedidelio placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo metu geriamasis NAM sustiprino NAD ir biosintezę bei sumažino. AKI po širdies operacijos.82 Kitas NAD plius pirmtakas, nikotinamido mononukleotidas (NMN), apsaugojo pelių inkstus nuo su amžiumi susijusio AKI jautrumo, atkurdamas SIRT1 aktyvumą60, o NAM apsaugojo peles nuo su šlapimtakių obstrukcija susijusios fibrozės ir sumažino fibrozinių baltymų ekspresiją TGF stimuliuojamos ląstelės.137
Įrodyta, kad daugelis kitų agentų veikia PGC1 aktyvumą per ne tokius aiškius mechanizmus. Salidrozidas, aktyvus Rhodiola rosea augalo komponentas, ir glicirizo rūgštis, gaunama iš saldymedžio šaknų, padidino SIRT1 ir PGC1 ir apsaugojo peles nuo diabetinės nefropatijos.138, 139 Kitas tyrimas parodė, kad melatoninas taip pat gali stimuliuoti AMPK aktyvumą ir PGC1 ekspresiją, kad apsaugotų. pelėms nuo diabetinio inkstų pažeidimo.140 Nustatyta, kad 5HT1F serotonino receptorių agonistai padidina mitochondrijų baltymų kiekį, padidina PGC1 ir pagreitina inkstų atsigavimą po IRI.141 Žaliosios arbatos ekstraktai taip pat padidino PGC1 ir apsaugojo peles nuo ciklosporino sukelto inkstų pažeidimo.142
Tačiau, nepaisant daugybės galimų ir daug žadančių šių energijos būdų moduliavimo galimybių, siekiant apsisaugoti nuo ūminės ir lėtinės inkstų ligos, joks gydymas nepažengė į klinikinę praktiką. Daugeliui iš aukščiau paminėtų metodų trūksta reikiamo specifiškumo PGC1 moduliavimui. Be to, yra tik nedaug duomenų apie ilgalaikį PGC1 aktyvavimo poveikį. Inkstai yra puikus šio iššūkio pavyzdys. Inkstų kanalėlių ląstelės gerai reaguoja į pernelyg didelę PGC1 ekspresiją ir yra ūmios apsaugos nuo sužalojimų, o podocitai tame pačiame organe patiria žalingą hiperproliferaciją, reaguodami į PGC1 per didelę ekspresiją. Tačiau atrodo, kad tie patys podocitai, kurie blogai reaguoja į PGC1 per didelę ekspresiją, gerai reaguoja į prieš srovę esančius PCG1 aktyvatorius arba PPAR agonizmą. Iššūkiai, susiję su PGC1 nukreipimu inkstuose, taip pat apima ir kitus organus. Pavyzdžiui, per didelė širdies PGC1 ekspresija kai kuriuose tyrimuose sumažina patologinį senstančių širdžių remodeliavimą143, o kituose tai sukėlė išsiplėtusią kardiomiopatiją144 ir sumažino toleranciją širdies išemijai145. Taigi ilgalaikis sistemiškai vartojamo PGC1 aktyvatoriaus, nukreipto į inkstų ligą, poveikis širdžiai gali trukdyti klinikiniam vystymuisi. Šie pavyzdžiai pabrėžia, kaip svarbu ir toliau nustatyti AMPK-Sirtuin-PGC1 ašies pagrindus.
Išvados
Atlikus gausius tyrimus, buvo nustatytas aiškus ryšys tarp mitochondrijų sveikatos ir inkstų atsparumo AKI, glomerulų ligai ir fibrozei. Pagrindiniai mitochondrijų baseino sveikatos reguliatoriai, būtent AMPK, sirtuinai ir PGC1, tampa perspektyviais terapiniais tikslais. Kliūtis, kurią dabar reikia įveikti, yra saugiai perkelti šias įžvalgas nuo suolo iki lovos. Norėdami tai padaryti, sudėtingas tinklas, jungiantis visus šiuos reguliatorius, turi ir toliau būti išvyniotas. Galbūt, užuot nukreipę į pagrindinius reguliatorius, tokius kaip AMPK ir PGC1 , saugesnės terapijos gali atsirasti geriau supratus paskesnius efektorius. Taip pat labai reikia suprasti šių efektorių specifinius organų ir ląstelių vaidmenis, nes atskiri audiniai skirtingai reaguoja į medžiagų apykaitos terapiją, atsižvelgiant į jų įgimtus poreikius degalų ir energijos gamybai. Apskritai, tikslas paskirti metabolinę reabilitaciją kaip inkstų terapijos formą, besisukančią aplink PGC1 ir jo reguliatorius, yra daug žadantis.
Energijos keliai ir atsirandantys inkstų vaistai: SGLT2 inhibitoriai ir HIF stabilizatoriai
Nors dar neabejotinai susietos su AMPK-Sirtuin-PGC1 ašimi, dvi besiformuojančios vaistų klasės gali teigiamai paveikti inkstų metabolizmą. Natrio-gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) inhibitoriai dabar plačiai naudojami 2 tipo diabetui gydyti, nes slopina gliukozės reabsorbciją inkstuose. Įrodyta, kad SGLT2 inhibitoriai sumažina AKI, progresavimą iki galutinės inkstų ligos stadijos ir mirtį.146 Be geresnės glikemijos kontrolės, inkstų apsaugą gali suteikti metaboliniai inkstų kanalėlių ląstelių pokyčiai. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad diabetas sukėlė mTOR komplekso 1 hiperaktyvavimą, dėl kurio ATP gamyba proksimaliniuose kanalėliuose perėjo nuo lipolizės į ketozę. SGLT2 inhibitoriai padidino ketonų kūnų kiekį, o tai palengvino su diabetu susijusį inkstų ATP sumažėjimą ir pelių nefropatiją.147 Kitame tyrime buvo naudojama vaizdo masės spektrometrija, siekiant parodyti, kad Krebso ciklo metabolitai nenormaliai kaupiasi diabetu sergančių pelių inkstų žievėje, o tai rodo padidėjusį šio kelio panaudojimą. metabolizuoti gliukozės perteklių. SGLT2 slopinimas metabolitų profilį pavertė atgal į laukinio tipo santykius, kuriuose didžiausios metabolitų frakcijos buvo iš glikolizės.148 Galiausiai, inkstų kanalėlių ląstelių duomenys parodė, kad insulinas ir gliukozės reabsorbcija slopino gliukoneogenezę, sumažindami SIRT{17}}tarpininkaujamą PGC1. aktyvacija ir SGLT2 slopinimas panaikino šį poveikį.149
Šiuo metu mažiau plačiai naudojami, bet atsirandantys kaip galinga vaistų klasė su CKD susijusiai anemijai gydyti, hipoksijos sukeliamo faktoriaus (HIF) prolilhidroksilazės inhibitoriai, vadinami HIF stabilizatoriais, taip pat daro metabolinį poveikį inkstuose. Inkstų kanalėlių ląstelių kultūroje ir streptozotocinu gydytų žiurkių inkstuose HIF stabilizatoriai sumažino Krebso ciklo srautą ir padidino bazinę glikolizę.150 Funkciškai įrodyta, kad HIF stabilizatoriai sumažina albuminuriją diabetu sergančių graužikų modeliuose ir sumažina lipidų peroksidacijos produktų kaupimąsi.150 , 151
Taikymas inkstų kanalėlių ląstelių energijos keliams gali būti naudingas gydant daugybę inkstų ligų. Būsimi SGLT2 inhibitorių ir HIF stabilizatorių tyrimai gali nustatyti naujus ryšius su AMPK-SIRT-PGC ašimi. Nepaisant to, šių dviejų vaistų klasių atsiradimas rodo pažadą pritaikyti įžvalgas nuo energijos apykaitos iki inkstų farmakologijos.
Finansinė parama:
AJC remia NIH dotacija K12-HD000850. SMP laboratorija remiama Nacionalinių sveikatos institutų subsidijomis: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; ir R01-HL125275
Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501