Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos taikymas siekiant užkirsti kelią hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2ir You-Lin Tain^3,4,*

Santrauka:

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) yra susijusi su hipertenzija ir inkstų ligomis. Besivystantis inkstas gali būti užprogramuotas įvairiais ankstyvojo gyvenimo įžeidimais vadinamuoju inkstų programavimu, dėl kurio suaugusiesiems išsivysto hipertenzija ir inkstų liga. Ši teorija žinoma kaip sveikatos ir ligų vystymosi ištakos (DOHaD). Ir atvirkščiai, ankstyvos RAAS pagrįstos intervencijos gali pakeisti programos procesus, kad būtų išvengta ligos atsiradimo vadinamuoju perprogramavimu. Šioje apžvalgoje mes daugiausia apibendriname (1) dabartines žinias apie RAAS, susijusias su inkstų programavimu; (2) dabartiniai įrodymai, patvirtinantys ryšį tarp nenormalios RAAS ir kitų inkstų programavimo mechanizmų, tokių kaip oksidacinis stresas, azoto oksido trūkumas, epigenetinis reguliavimas ir žarnyno mikrobiotos disbiozė; ir (3) apžvalga, kaip RAAS pagrįstos perprogramavimo intervencijos gali užkirsti kelią hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms. Norint paspartinti RAAS pagrįstų intervencijų, skirtų hipertenzijos ir inkstų ligų prevencijai, perėjimą, reikia plačiau suprasti RAAS, susijusią su inkstų programavimu, taip pat daugiau dėmesio skirti tolesniam klinikiniam vertimui.

Raktiniai žodžiai:lėtinė inkstų liga; hipertenzija; renino-angiotenzino-aldosterono sistema; azoto oksidas; sveikatos ir ligų vystymosi kilmė (DOHaD); oksidacinis stresas; angiotenziną konvertuojantis fermentas; nefronas

Cistanche deserticola apsaugo nuo inkstų ligų

1. Įvadas

Hipertenzija ir lėtinė inkstų liga (CKD) yra labai paplitusios ligos visame pasaulyje. PSO nurodo, kad vienas iš keturių vyrų ir kas penkta moteris serga hipertenzija [1]. CKD serga iki dešimties procentų pasaulio gyventojų [2]. Hipertenzija ir ŠKL yra glaudžiai tarpusavyje susiję [3], todėl ŠKL yra viena iš dažniausiai pasitaikančių antrinės hipertenzijos priežasčių, o hipertenzija yra svarbus veiksnys, susijęs su ŠKL progresavimu. Žinomiausias pavyzdys yra inkstų arterijų stenozė, kuriai būdinga ir hipertenzija, ir laipsniškas inkstų funkcijos praradimas [4]. Jis buvo pripažintas nuo angiotenzino priklausomos hipertenzijos prototipu, prisidėjęs prie renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) atradimo [5].

Vis daugiau įrodymų rodo, kad tiek hipertenzija, tiek inkstų liga gali atsirasti ankstyvame amžiuje [6–8]. Vystantis inkstams neoptimalios intrauterinės aplinkos poveikis visą gyvenimą daro neigiamą įtaką inkstų struktūrai ir funkcijai, taip pat inkstų kompensaciniams mechanizmams vadinamuoju inkstų programavimu [9,10]. Besivystantis inkstas gali būti užprogramuotas įvairiais ankstyvo gyvenimo įžeidimais, dėl kurių suaugus gali išsivystyti hipertenzija ir inkstų liga. Koncepcija, kad nepalankios sąlygos organogenezės metu padidina pažeidžiamumą suaugusiųjų ligų vystymuisi, vadinama vaisiaus kilmės hipoteze [11], neseniai pavadinta "Sveikatos ir ligų vystymosi kilme" (DOHaD) [12]. Kita vertus, ši koncepcija lemia teorinį terapinio požiūrio perėjimą nuo suaugusiojo gyvenimo į ankstesnį etapą, ty perprogramavimą, kad būtų galima pakeisti ligos procesus, kol klinikinė liga tampa akivaizdi [13, 14].

Kraujospūdį (BP) griežtai kontroliuoja labai sudėtingi tinklai, įskaitant RAAS, endotelio funkciją, simpatinę nervų sistemą, natriuretinius peptidus, uždegimą ir imuninę sistemą [15–17]. RAAS atlieka priešreguliacinį vaidmenį hipertenzijos patogenezėje ir vystyme [17]. Buvo išnagrinėti keli galimi molekuliniai mechanizmai, susiję su hipertenzijos ir inkstų ligų vystymosi programavimu, įskaitant nenormalų RAAS, oksidacinį stresą, azoto oksido (NO) trūkumą, žarnyno mikrobiotos disbiozę, nereguliuojamus maistinių medžiagų jutimo signalus, epigenetinį reguliavimą ir sumažėjusį nefronų skaičių. 6–9,13,14,18–20]. Tarp jų, RAAS ne tik atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį reguliuojant BP, bet ir glaudžiai sąveikauja su kitais mechanizmais. RAAS yra pagrindinė hormonų kaskada, sudaryta iš skirtingų angiotenzino peptidų, turinčių įvairias biologines funkcijas, kurias tarpininkauja skirtingi receptoriai [21]. Yra du pagrindiniai RAAS keliai: klasikiniai ir neklasikiniai. Klasikinis RAAS daugiausia sudarytas iš angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF), angiotenzino (ANG) II ir angiotenzino II 1 tipo receptorių (AT1R). Esant patofiziologinėms sąlygoms, klasikinis RAAS gali būti aktyvuotas, kad sukeltų vazokonstrikciją ir uždegimą, taip skatinant hipertenziją ir inkstų pažeidimą [22]. Ir atvirkščiai, neklasikinis RAAS, sudarytas iš ACE2-ANG-(1-7)-MAS receptorių ašies, atsveria žalingą ANG II signalizacijos poveikį.

Pažymėtina, kad abi RAAS ašys buvo susietos su vaisiaus programavimu [23, 24]. Nors klasikinio RAAS blokada yra dabartinių antihipertenzinių ir renoprotekcinių terapijų pagrindimas [25], duomenų apie tai, ar ankstyvas RAAS taikymas gali užkirsti kelią hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms, yra nedaug.

Todėl apžvalgoje pristatome šiuolaikišką RAAS atnaujinimą, paaiškindami jo vaidmenį hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms bei pabrėždami jos sąsajas su kitais mechanizmais. Taip pat pabrėžiame galimas perprogramavimo intervencijas, skirtas RAAS, siekiant užkirsti kelią hipertenzijos ir inkstų ligų vystymosi programavimui. Gavome susijusią literatūrą iš visų straipsnių, indeksuotų PubMed / MEDLINE. Naudojome šiuos raktinius žodžius ir jų derinius: „reninas“, „angiotenzinas“, „lėtinė inkstų liga“, „vystymo programavimas“, „DOHaD“, „palikuonys“, „motina“, „nefrogenezė“, „nefronas“, „proreninas“. receptorius“, „aldosteronas“, „mineralokortikoidų receptorius“, „nėštumas“, „palikuonis“, „perprogramavimas“, „angiotenzinogenas“, „angiotenziną konvertuojantis fermentas“ ir „hipertenzija“. Tada buvo atrinkti ir įvertinti papildomi tyrimai, remiantis atitinkamomis nuorodomis tinkamuose dokumentuose. Paskutinė paieška atlikta 2021 m. sausio 30 d.

cistanche tubolosa ekstrakto nauda:gydant inkstų ligas

2. RAAS ir užprogramuotas inkstas

2.1. Intrarenalinis RAAS

Inkstai yra pagrindinis įvairių RAAS komponentų taikinys, įskaitant proreniną / reniną, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9) ir aldosteronas [26]. Reninas pradeda įvykių kaskadą RAAS. Inkstai yra vienintelis žinomas organas, kuriame proreninas virsta reninu [27]. RAS substratas, angiotenzinogenas (AGT) išsiskiria iš kepenų ir yra skaidomas renino, kad susidarytų ANG I. AKF yra plačiai paplitęs daugelyje ląstelių tipų ir audinių/organų. AKF pirmiausia žinomas dėl savo gebėjimo suskaidyti ANG I į ANG II, o skaldo ne tik ANG I, bet ir daugelį kitų substratų, įskaitant bradikininą [28]. ANG II stimuliuoja AT1R, kad padidintų natrio reabsorbciją ir padidintų BP [29]. Ir atvirkščiai, ANG II 2 tipo receptoriai (AT2R) yra kito tipo ANG II receptoriai, kurie tarpininkauja vazodilatacijai. Antinksčių žievėje ANG II sukelia aldosterono išsiskyrimą. Aldosteronas skatina natrio susilaikymą, stimuliuodamas natrio transporterį distaliniuose inkstų kanalėliuose ir todėl padidina BP. Pažymėtina, kad inkstų RAAS būdinga didžiausia ANG II koncentracija audiniuose [30]. Inkstuose ANG II taip pat gali būti metabolizuojamas į ANG III (ANG-(2–8)), veikiant aminopeptidazei A (APA). Savo ruožtu aminopeptidazė N (APN) ANG III paverčia ANG IV (ANG-(3–8)) [30].

Kita vertus, ACE2, ACE homologas, paverčia ANG II į ANG- (1–7) arba paverčia ANG I į ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) sukelia natriurezinį ir diuretinį poveikį, skatina vazodilataciją tarpininkaujant MAS receptoriams [24]. ANG I taip pat gali paversti ANG-(1–7) endopeptidazės neprilizinu (NEP) [30]. Savo ruožtu ANG-(1–7) APA gali apdoroti į (ANG-(2–7)), o toliau metabolizuoti APN, kad susidarytų ANG-(3–7) [30]. Nors dauguma RAS tyrimų daugiausia buvo skirti ANG II, kitiems peptidų fragmentams Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) ir ANG-(3–7) buvo nustatyti kaip potencialiai bioaktyvūs [30]. Kadangi skirtingi RAAS peptidai gali veikti kartu arba priešingai, o dėl farmakologinių RAAS pakitimų tuo pačiu metu keičiasi skirtingi ANG peptidai ir kompensuoja dalyvaujančių RAAS fermentų gausa / aktyvumas, reikia atlikti išsamesnius tyrimus. suprasti RAAS peptidų tinklo sudėtingumą ir kaip ši tinklo sistema veikia inkstų programavimą. Įvairių ANG peptidų apdorojimas RAAS inkstuose parodytas 1 paveiksle

2.2. Užprogramuoti inkstai: suaugusiųjų hipertenzijos ir inkstų ligų priežastis?

Žmogaus inkstus sudaro nefronai, kurių viename inkste yra nuo 250 000 iki 1,1 mln. [32]. Nefronas yra funkcinis inksto vienetas, tačiau yra labai įvairus ir 10-karto individualus skirtumas [32]. Žmogaus nefronų formavimasis, ty nefrogenezė, prasideda 9-ą ir tęsiasi iki 36-osios nėštumo savaitės [33]. Inkstų vystymasis įvyksta, kai šlapimtakio pumpurų atauga iš nefrinio latako įsiveržia į mezenchiminių ląstelių grupę, esančią nefrinio laido uodeginiame gale. Šlapimtakio pumpuro formavimasis yra žinomas kaip šakojimosi morfogenezė [34], dėl kurios susidaro nefronai ir kaupiasi šlapimas.

sistema. Pagrindinis pirminio šlapimtakio pumpurų augimo ir šakojimosi reguliatorius yra glijos ląstelių kilmės neurotrofinis faktorius (GDNF) [35]. Nefrono pirmtakai epitelizuojasi, sudarydami inkstų pūslelę, kuri pailgėja iki S formos kūno, kol visiškai išsivysto į nefroną. Eksponentiškai padidėja nefronų skaičius nuo 18 iki 32 savaičių. Trečiąjį trimestrą nefrono vystymasis baigiasi 32–36 nėštumo savaitę [32]. Atitinkamai, nefrogenezė paprastai būna baigta. Taigi neišnešiotiems kūdikiams gimimo metu gali būti sumažėjęs nefronų kiekis. Tačiau neišnešiotų kūdikių nefronų skaičius priklauso ne tik nuo nėštumo amžiaus, bet ir nuo gimdos aplinkos bei perinatalinės priežiūros. Sutrikusi išsišakojusi morfogenezė gali sukelti mažą nefrono aprūpinimą ir platų inkstų nepakankamumo spektrą, būtent įgimtas inkstų ir šlapimo takų anomalijas (CAKUT).

Svarbią paramą inkstų programavimui suteikė Nyderlandų bado gimimo kohortos tyrimas, kuris atskleidė, kad netinkama mityba nėštumo metu turi ilgalaikių pasekmių suaugusiųjų sveikatai, įskaitant hipertenziją ir inkstų ligas [36, 37]. Keli epidemiologiniai tyrimai siejo neišnešiotumą ir mažą gimimo svorį kaip inkstų ligų ir hipertenzijos rizikos veiksnius vėlesniame amžiuje [38–40]. Mažas gimimo svoris gali atsirasti dėl intrauterinio augimo apribojimo (IUGR) arba priešlaikinio gimdymo, susijusio su mažu nefronų skaičiumi [32, 33, 41]. Sumažėjęs nefronų skaičius sukelia kompensacinę glomerulų hiperfiltraciją ir glomerulų hipertenziją. Taip prasideda užburtas ratas, su tolesniu nefrono praradimu, dėl kurio didėja AKS, pablogėja inkstų funkcija ir gali baigtis lėtine inkstų liga.

Nepaisant to, gyvų žmonių nefronų skaičius negali būti nustatytas. Nors feritino pagrindu pagamintų nanodalelių naudojimas kaip tikslinio magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) kontrastinės medžiagos nefronų skaičiui žmogaus inkstuose matuoti padarė tam tikrą pažangą [42], neinvazinio nefronų kiekio įvertinimo in vivo metodo patvirtinimas nusipelno didesnio dėmesio. .

2.3. RAAS įtaka inkstų programavimui

Besivystančiame inkste RAAS sudedamosios dalys yra labai išreikštos ir atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant tinkamai inkstų morfologijai ir fiziologinei funkcijai [43, 44]. Žiurkių embrioniniuose inkstuose nuo 12 iki 17 nėštumo dienų galima aptikti visus RAAS komponentus, o žiurkių vaisiams ir naujagimiams jų yra daugiau nei suaugusių žiurkių [44]. Nėščioms moterims dėl AKFI/ARB fetopatijos ir inkstų nepakankamumo buvo išvengta vaistų, trukdančių RAAS (pvz., AKF inhibitorių [AKFI] arba angiotenzino receptorių blokatorių [ARB]). Neišnešiotumas buvo susijęs su padidėjusiu renino ir ANG II kiekiu plazmoje, taip pat su AKF aktyvumu [46]. Gyvūnams, kuriems trūksta RAAS genų, išsivysto labai nenormalūs inkstai [47, 48]. Kita vertus, gyvūnai, transgeniški RAS genams, turi hipertenziją [49]. RAAS blokada ARB losartanu 1–12 žiurkės postnatalinio gyvenimo dienomis (nefrogenezės stadijoje) sukelia nefronų skaičiaus sumažėjimą ir hipertenziją suaugus [50].

Kai kurie hipertenzijos ir inkstų ligų išsivystymo rizikos veiksniai buvo įvertinti atliekant tyrimus su žmonėmis. Nepaisant to, šie stebėjimo tyrimai per se negali tiesiogiai nustatyti priežastinio ryšio tarp ankstyvo gyvenimo įžeidimų ir suaugusiųjų ligų. Be to, šie tyrimai su žmonėmis neapšviečia molekulinių mechanizmų, kuriais sukuriama hipertenzija ir inkstų liga, ir pateikia perprogramavimo strategiją. Dėl etinių sumetimų, susijusių su tyrimais su žmonėmis, gyvūnų modeliai yra labai svarbūs. Atsižvelgiant į tai, kad tyrimai su žmonėmis turi daug apribojimų, buvo sukurti gyvūnų modeliai, siekiant ištirti įžeidimų, skatinančių inkstų programavimą, tipus, galimus inkstų programavimo mechanizmus, pažeidžiamus inkstų vystymosi laikotarpius ir galimas perprogramavimo strategijas.

cistanche tubolosa ekstraktas: gydo inkstų ligas

3. Inkstų programavimo gyvūnų modeliai: RAAS poveikis

3.1. Su RAAS susijęs inkstų programavimas gyvūnų modeliuose

Šiuo metu kuriama vis daugiau gyvūnų modelių, skirtų hipertenzijai ir vystymosi programavimo inkstų ligoms tirti. Kaip apžvelgta kitur [6–10, 13, 14, 18–20], kai kurie aplinkos poveikiai ankstyvame gyvenime, galintys užprogramuoti inkstus, sukeliančius hipertenziją ir inkstų ligą vėlesniame gyvenime, pvz., netinkama motinos mityba, motinos ligos, motinos rūkymas ir vaistų ar aplinkos toksinų poveikis. 1 lentelėje apibendrinti tyrimai su gyvūnais, parodantys ryšį tarp nenormalios RAAS, ankstyvo gyvenimo įžeidimų ir vėlesnės hipertenzijos bei inkstų ligų suaugusiems palikuonims [51–88]. Ši apžvalga apsiriboja tik aplinkos įžeidimais, vykstančiais nefrogenezės metu, daugiausia dėmesio skiriant su RAAS susijusiam inkstų programavimui.

Šioje apžvalgoje gyvūnų rūšys yra įvairios: žiurkės [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], pelės [61,72,78,81], triušiai [ 70], ir avis [64,88]. Žiurkės ir pelės buvo dominuojančios gyvūnų rūšys, naudojamos hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms tirti. Skirtingai nei žmogaus nefrogenezė, kuri baigiasi gimdoje, graužikų inkstų vystymasis tęsiasi iki 2 savaičių po gimimo [89]. Atitinkamai, aplinkos veiksniai ne tik nėštumo metu, bet ir ankstyvuoju laktacijos laikotarpiu gali sutrikdyti graužikų inkstų vystymąsi, o tai gali sukelti inkstų programavimą ir suaugusiųjų inkstų ligas. 1 lentelėje parodyti rezultatai, įvertinti žiurkėms nuo 4 iki 90 savaičių amžiaus. Kadangi vieneri žmogaus metai prilygsta dviem žiurkės savaitėms suaugus [90], dauguma įvertintų rezultatų yra lygūs žmogaus amžiui nuo kūdikystės iki vidutinio pilnametystės. Nepaisant to, iš esmės nėra jokios informacijos apie didelius gyvūnus, kad būtų galima ištirti RAAS poveikį hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms.

1 lentelėje nurodyta, kad motinos netinkama mityba yra labiausiai paplitęs veiksnys, susijęs su inkstų liga ir vystymosi kilmės hipertenzija. Įvairūs mitybos pažeidimai gali sukelti inkstų programavimą, įskaitant didelį sacharozės suvartojimą [51], daug fruktozės turinčią dietą [52, 53], baltymų apribojimą [58–63], kalorijų ribojimą [64], riebią dietą [65, 66]. ], daug druskos turinti dieta [67] ir mažai druskos vartojama [68]. Antra, motinos liga taip pat trukdo inkstų programavimui. Šios sveikatos būklės nėštumo metu yra hipertenzija [69, 70], CKD [71], diabetas [72, 73], chrono sutrikimas [74], preeklampsija [75], infekcija [76], placentos nepakankamumas [77] ir hipoksija. [78]. Kitas veiksnys, sutrikdantis inkstų programavimą, yra aplinkos cheminių medžiagų arba toksinų, tokių kaip rūkymas [79,80], kofeinas [81] ir 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioksinas (TCDD) [82], poveikis. . Be to, inkstų programavimą gali sukelti vaistai, tokie kaip pirolidino ditiokarbamatas [83] arba gliukokortikoidas [84–88].

Dažniausias tiriamas nepageidaujamas inkstų programavimo rezultatas yra hipertenzija [51–65, 67–88]. Albuminurija buvo įrodyta palikuonims, gimusiems iš patelių, kurių baltymų kiekis buvo ribotas [58], diabetas [72] arba hipoksija [78]. Buvo pranešta, kad glomerulų filtracijos greitis (GFR), inkstų funkcijos indeksas, sumažėjęs [66,76], nepakitęs [54,55,59,60] arba net padidėjęs [58] skirtinguose inkstų programavimo modeliuose. Be to, sumažėjęs nefronų skaičius [57,76,78,79], inkstų hipertrofija [71], glomerulų hipertrofija [78] ir tubulointersticinis pažeidimas [66,78] yra pagrindiniai morfologiniai trūkumai, apie kuriuos pranešta. Šie stebėjimai rodo, kad inkstų programavimas nesiremia vienu konkrečiu veiksniu ir rodo platų fenotipų spektrą.

3.2. Reninas, (pro)reninas ir jų receptoriai inkstų programavime

Nepageidaujamos pasekmės inkstams yra susijusios su padidėjusia renino [53,74,75,78,81,83,85,86] ir (arba) PRR [74,85] ekspresija daugumoje, bet ne visuose gyvūnų modeliuose (žr. 1 lentelę). ). Reniną daugiausia sintetina jukstaglomerulinės ląstelės, esančios aferentinėse inkstų arteriolėse kaip preproreninas [91]. Signalinis peptidas pernešamas ir generuoja proreniną. Skaldant 43-aminorūgšties N-galo fragmentą, proreninas paverčiamas aktyviu reninu. Inkstai į kraujotaką išskiria ir reniną, ir proreniną. Be AGT skaidymo, kad susidarytų ANG I, reninas suriša PRR. Šis receptorius taip pat suriša proreniną. PRR baltymas yra užkoduotas Atp6ap2 (ATPazės 6 papildomas baltymas 2). PRR baltymas yra trijų formų: (1) pilno ilgio 35-39 kDa forma, susidedanti iš 3 domenų, (2) 28 kDa tirpi forma ir (3) sutrumpinta forma [91].

Kadangi RAAS kaskada prasideda nuo renino, kyla klausimas, ar galima blokuoti RAAS jo aktyvavimo taške (ty reniną), kad būtų išvengta inkstų programavimo? Pirmasis selektyvus renino inhibitorius aliskirenas yra ne prastesnis nei AKFI ir ARB kraujospūdžio mažinimui ir buvo įvertintas kaip veiksmingas antihipertenzinis vaistas [92]. Aliskirenas slopina reniną, prisijungdamas prie jo katalizinės vietos, taip slopindamas renino ir prorenino aktyvumą, blokuodamas RAS. Tačiau renino ir prorenino lygiai išlieka aukšti, o tai gali sukelti PRR signalizaciją nepriklausomai nuo ANG II.

Šiuo metu PRR buvo nustatytas dėl jo daugiafunkcinių aspektų, įskaitant (1) PRR sustiprina RAAS, katalizuodamas ANG I gamybą, (2) PRR sukelia mitogenų aktyvuotų proteinkinazių (MAPK) signalo kelią, (3) PRR reikalingas kaip V-ATPazės subvienetas, pernešantis protonus per plazmos membraną, ir (4) PRR sąveikauja tiek su kanoniniais Wnt/-katenino, tiek su nekanoniniais Wnt/plokštuminių ląstelių poliškumo (PCP) keliais, kurie yra būtini embriono vystymuisi [91] ,93,94].

Daugelis pranešimų parodė, kad PRR signalo kelias gali sukelti nuo ANG II priklausomą hipertenziją [91]. Gyvūnams, kuriems buvo per didelė prorenino ekspresija, pasireiškė sunki hipertenzija [95]. Skirtingai nuo kitų RAS komponentų, PRR išmuštos pelės yra mirtinos arba net specifinės audinių ypatybės ir jų gyvenimo trukmė yra trumpa [96], o tai rodo, kad PRR yra labai svarbi, nepriklausoma nuo (pro)renino. Tačiau šiuo metu yra mažai įrodymų apie nuo ANG II nepriklausomo PRR signalo perdavimo kelio vaidmenį užprogramuotai hipertenzijai.

Ankstesnė ataskaita parodė, kad antnatalinis deksametazono (DEX) vartojimas padidino renino (karto pokytis=2,41) ir PRR (karto pokytis=2,37) mRNR ekspresiją nefrogenezės stadijoje [85]. Renino ekspresijos padidėjimas išliko iki 4 mėnesių amžiaus ir buvo susijęs su padidėjusiu BP, o tai rodo PRR poveikį DEX sukeltai užprogramuotai hipertenzijai. Toliau pastebėjome, kad motinos didelė fruktozės koncentracija padidino inkstų renino ekspresiją nuo 1 dienos (pokytis=3,05 karto) iki 3 mėnesių (pokytis=3,38 karto kartų) [97]. Šios išvados atitinka ankstesnius tyrimus, rodančius plazmos renino aktyvumo padidėjimą palikuoniuose, naudojant įvairius programavimo modelius [62, 63, 68]. Šiuo metu yra mažai patikimos informacijos apie PRR baltymą ir jo signalą pasroviui inkstų programavimo gyvūnų modeliuose. Ar sumažėjusi PRR ekspresija gali paaiškinti nuo PRR priklausomo poveikio nebuvimą RAS slopinimo metu, dar reikia išsiaiškinti [94]. Be to, mes pastebėjome, kad pasroviui esantys PRR, MAPK ir Wnt signalų keliai buvo identifikuoti kaip reikšmingi Kioto genų ir genomų enciklopedijos (KEGG) keliai palikuonių inkstuose, naudojant naujos kartos RNR sekos nustatymą NO slopinimo modelyje. 98]. Visos šios išvados rodo, kad PRR kelias gali būti terapinis užprogramuotos hipertenzijos taikinys.

Reguliavimo būdai, susiję su PRR skirtinguose programavimo modeliuose, pavaizduoti 2 paveiksle.

3.3. Klasikinė RAAS ašis inkstų programavime

Egzistuoja prieštaringi rezultatai, susiję su klasikinių RAAS komponentų reguliavimu aukštyn ir žemyn (1 lentelė), daugiausia dėl plataus amžiaus intervalo, kuriame buvo vertinami palikuonys. Daugumoje tyrimų suaugusiems palikuonims išsivystė hipertenzija ir inkstų liga, kuri sutapo su padidėjusia AKF [64–66,72,74,76,82,86] ir AT1R [51,54,55,59]. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] ir AKF aktyvumą [73,77,88].

Labai nedaugelis tyrimų ištyrė RAAS, susijusį su inkstų programavimu skirtinguose vystymosi etapuose. Motinos mažai baltymų turinčios žiurkės modelyje [56] inkstų AT1R ekspresija buvo slopinama gimus, o jos ekspresija buvo padidinta 4 savaičių amžiaus. Pagal kitą inkstų programavimo modelį, kurį sukėlė placentos nepakankamumas Sprague Dawley žiurkėms, suaugusiems palikuonims išsivystė hipertenzija kartu su padidėjusiu renino ir AGT mRNR, taip pat padidėjusiu AKF aktyvumu 16 savaičių amžiaus [77]. Ir atvirkščiai, renino ir AGT mRNR ekspresija sumažėjo gimus [77]. Apibendrinant, šie inkstų programavimo modelių rezultatai rodo laikiną dvifazę reakciją su klasikinių RAAS komponentų reguliavimu naujagimio stadijoje, kuri normalizuojasi su amžiumi. Įvairūs ankstyvojo gyvenimo įžeidimai gali sutrikdyti šį normalizavimą suaugusiems, kad klasikinė RAS ašis yra netinkamai suaktyvinta, todėl suaugusiems palikuonims padidėja AKS ir išsivysto inkstų liga. Be to, nenormalus naujagimių intrarenalinio RAAS slopinimas prisideda prie inkstų morfologijos pokyčių [9], o tai atitinka tyrimus, kuriuose teigiama, kad RAAS blokuoja AKFI arba ARB [45].

Pažymėtina, kad nenormalus RAAS aktyvinimas gali būti kartotinis. Taikant motinos daug fruktozės turinčios dietos modelį [99], kraujospūdžio padidėjimas buvo pastebėtas pirmosios ir antrosios kartos palikuonims, o trečios kartos palikuonių renino, ANG II ir aldosterono kiekis kraujyje buvo didžiausias. Be to, motinos suvartojimas daug fruktozės padidino AKF ir AT1R inkstų mRNR ekspresiją per kelias palikuonių kartas iki trečiosios. Didės poreikis geriau suprasti, ar transgeneracinis RAAS aktyvinimas gali turėti įtakos kitiems inkstų programavimo modeliams.

3.4. Neklasikinė RAAS ašis inkstų programavime

Kadangi neklasikinė RAAS ašis paprastai prieštarauja klasikinės RAAS ašies veiksmams, manoma, kad sumažėjęs ACE2-ANG-(1-7)-MAS receptorių sistemos tonas taip pat prisideda prie šių patologijų. . Kaip ir klasikinė RAAS ašis, neklasikinė RAAS ašis taip pat buvo susieta su vaisiaus programavimu [24]. 1 lentelėje parodyta, kad suaugusiems palikuonims išsivystė hipertenzija ir inkstų liga, kuri sutampa su sumažintu neklasikiniu RAAS keliu keliuose inkstų programavimo modeliuose, įskaitant motinos mažai baltymų turinčią dietą [61], motinos CKD [71], motinos diabetą [72] ir gliukokortikoidų poveikio modelį. [87,88]. Tačiau ataskaitos prieštaravo padidėjusiai ACE2 ekspresijai nepertraukiamo šviesos poveikio modelyje [74].

3.5. Aldosteronas inkstų programavimo srityje

Aldosteronas yra pagrindinis natrio homeostazės reguliatorius. Serumo ir gliukokortikoidų reguliuojama kinazės izoforma 1 (SGK1) yra pagrindinis aldosterono veikimo distaliniame nefrone tarpininkas, reguliuojantis beveik visus natrio transporterius [100]. Palyginti su kitais RAAS komponentais, mažiau dėmesio buvo skiriama aldosterono poveikiui įvertinti inkstų programavimo gyvūnų modelius. Kaip parodyta 1 lentelėje, tik viena ataskaita parodė, kad cirkuliuojančio aldosterono lygis buvo padidėjęs 8-savaičių amžiaus palikuonims, kurių motinos buvo laikomos mažai baltymų turinčios dietos [57]. Tačiau inkstų natrio transporteriai buvo tiriami taikant kelis inkstų programavimo modelius, tokius kaip gliukokortikoidų vartojimas prieš gimdymą [84 101], mažai baltymų turinti dieta [58 102], nuolatinio šviesos poveikio modelis [74] ir kombinuota dieta, kurioje daug fruktozės ir daug druskos [103]. ]. Įvairūs ankstyvojo gyvenimo įžeidimai parodė, kad inkstų programavimas yra susijęs su padidėjusiu mRNR kiekiu ir baltymų gausa keliuose natrio transporteriuose, tokiuose kaip 3 tipo natrio vandenilio keitiklis (NHE3), Na-K-2Cl kotransporteris (NKCC2), Na plius / K ir ATPazės a1 subvienetas (NaKATPazė) ir Na plius /Cl-kotransporteris (NCC). Pažymėtina, kad SGK1 gali aktyvuoti gliukokortikoidai ir druska, išskyrus aldosteroną [104]. Todėl, jei aukščiau paminėtuose gyvūnų inkstų programavimo modeliuose nukrypstantys natrio transporteriai yra tiesiogiai reguliuojami aldosterono arba nelaukia tolesnio paaiškinimo. Be to, atsirandantys įrodymai rodo, kad fruktozės sukelta hipertenzija yra susijusi su natrio transporterio NHE3 ir chlorido pernešėjo tariamo anijonų transporterio 1 (PAT1) reguliavimu, kad būtų skatinama natrio ir chlorido absorbcija [105]. Kadangi daugelis ankstesnių darbų, tiriančių RAAS veiksmus, tiesiogiai ištyrė natrio transporterius, reikės geriau suprasti RAAS ir chlorido transporterio sąveiką hipertenzijoje.

desertliving cistanche

4. Pagrindinis RAAS vaidmuo tarpininkaujant bendriems pagrindiniams mechanizmamsInkstų programavimas

Atsižvelgiant į įvairius ankstyvojo gyvenimo įžeidimus, kurie sukelia panašius inkstų rezultatus suaugusiems palikuonims, gali būti keletas bendrų inkstų programavimo patogenezės mechanizmų. Iki šiol buvo nustatyti keli specifiniai mechanizmai, paaiškinantys inkstų programavimą. Šie mechanizmai apima nenormalų RAAS, oksidacinį stresą, azoto oksido (NO) trūkumą, žarnyno mikrobiotos disbiozę, nereguliuojamus maistinių medžiagų jutimo signalus, epigenetinį reguliavimą ir sumažėjusį nefronų skaičių [6–10, 13, 18–20]. Svarbu pažymėti, kad tarp šių siūlomų mechanizmų RAAS yra glaudžiai susijęs su kitais kaip centras nustatant inkstų programavimo procesus. Sąveika tarp RAAS ir kitų siūlomų mechanizmų, kuriais grindžiamas inkstų programavimas, reaguojant į nepageidaujamus ankstyvojo gyvenimo įžeidimus, parodyta 3 paveiksle. Kiekvienas mechanizmas bus aptariamas paeiliui.

4.1. Oksidacinis stresas

Kaip apžvelgta kitur [106, 107], pagrindinį oksidacinio streso, susijusio su hipertenzija ir vystymosi kilmės inkstų ligomis, vaidmenį patvirtina daugelis klinikinių ir eksperimentinių tyrimų. Antioksidantų gynybos sistemos ir reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos disbalansas sukelia oksidacinį stresą, turintį įtakos vaisiaus vystymuisi [108]. Kelių gyvūnų modelių duomenys rodo oksidacinį stresą, susijusį su inkstų programavimu [106, 107]. Tarp jų nenormalus RAAS ir oksidacinis stresas yra susiję su inkstų programavimu prenatalinio DEX poveikio modeliuose [84], motinos dieta, kurioje yra daug fruktozės [53], daug riebalų turinčios dietos [66], motinos CKD [71], preeklampsija [75]. ], motinos TCDD ir deksametazono poveikis [82] ir prenatalinė DEX bei riebi dieta po nujunkymo [86]. Gerai žinoma, kad ANG II, veikiantis per AT1R, yra stiprus NADPH oksidazės aktyvatorius inkstuose, todėl padidina ROS gamybą, kuri yra susijusi su hipertenzijos vystymusi [109]. Kita vertus, nuo ROS priklausomas AGT padidėjimas vaidina svarbų vaidmenį progresuojant diabetinei nefropatijai [110].

Inkstų programavimo modelyje pastebėjome, kad netinkamas RAAS aktyvinimas gali būti atkurtas antioksidantų terapija [86]. Buvo pranešta, kad dimetilfumaratas (DMF) aktyvuoja su branduoliniu faktoriumi susijusį eritroidinį 2-susijusį faktorių 2 (Nrf2, pagrindinis antioksidacinės gynybos veikėjas) ir apsaugo nuo oksidacinio streso pažeidimo [111]. Mūsų ankstesnis darbas parodė, kad DMF vartojimas nėštumo metu apsaugo suaugusius palikuonis nuo hipertenzijos, užprogramuotos taikant antenatalinį DEX ir pogimdyminę riebią dietą, kuri buvo svarbi sumažėjusiai renino, AGT, AKF ir AT1R mRNR ekspresijai [86]. Nors klinikiniuose tyrimuose LIL gydymui naudojami Nrf2 induktoriai, Nrf2 aktyvacija buvo susijusi su nepalankiu poveikiu, tokiu kaip proteinurija ir nefrogeninis cukrinis diabetas [112,113]. Kokiu mastu Nrf2 aktyvinimas gali būti naudingas CKD ir kaip Nrf2 ir oksidacinis stresas yra tarpusavyje susiję su RAAS, yra klausimai, kurie laukia tolesnio paaiškinimo.

Kita ataskaita parodė, kad apsauginis melatonino, stipraus antioksidanto, poveikis nuo užprogramuotos hipertenzijos yra priskiriamas padidėjusiam inkstų AKF2 kiekiui [75]. Be to, anksčiau ištyrėme motinos šviesos poveikio sukeltos hipertenzijos modelį ir nustatėme, kad motinos melatonino terapija apsaugojo palikuonis nuo hipertenzijos, o tai sutapo su padidėjusia inkstų ACE2 ekspresija [74]. Be to, gydymas melatoninu užkirto kelią palikuonių AKS padidėjimui, o tai sutapo su padidėjusiu ACE2 baltymų gausa motinos kalorijų ribojimo modelyje [114]. Šie stebėjimai rodo, kad RAAS ir oksidacinio streso sąveika yra susijusi su inkstų programavimu ir dėl to neigiamais inkstų rezultatais.

4.2. Azoto oksido trūkumas

Didelis dėmesys buvo skiriamas NO trūkumo vaidmeniui tarpininkaujant hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms [19,115]. Viena iš pagrindinių NO trūkumo priežasčių yra padidėjęs asimetrinis dimetilargininas (ADMA), endogeninis NOS inhibitorius [116]. Nukreipimas į ADMA / NO kelią, siekiant sumažinti ADMA ir atkurti NO, buvo laikomas perprogramavimo metodu, siekiant užkirsti kelią inkstų programavimui ir atitinkamai hipertenzijai bei inkstų ligoms [19, 115].

ANG II gali sumažinti NO biologinį prieinamumą skatindamas oksidacinį stresą, o NO gali atsverti vazokonstrikcinį ANG II poveikį [117]. Motinos L-NG-nitro arginino metilo esterio (L-NAME, NO sintazės inhibitorius) ekspozicijos modelyje NO išeikvojimas sukėlė AKS padidėjimą, kuris sutapo su padidėjusia renino ir AKF mRNR ekspresija palikuonių inkstuose [75]. Kitame inkstų programavimo modelyje RAAS blokada aliskirenu apsaugojo suaugusius žiurkių palikuonis nuo hipertenzijos, užprogramuotos dėl motinos kalorijų apribojimo [118]. Apsauginis aliskireno poveikis yra nukreiptas ne tik į RAAS, bet ir reguliuojant NO kelią, kurį atspindi ADMA koncentracijos plazmoje sumažėjimas ir NOx (NO2- plius NO3-) kiekio padidėjimas šlapime. 118]. Panašiai kaip ir inkstų programavimo modeliai, buvo pranešta, kad ankstyvas gydymas aliskirenu blokuoja hipertenzijos vystymąsi, susijusią su ADMA koncentracijos plazmoje mažėjimu spontaniškai hipertenzinėms žiurkėms (SHR), dažniausiai naudojamam hipertenzijos modeliui [119]. Kadangi pusiausvyra tarp ADMA/NO kelio ir RAAS vaidina lemiamą vaidmenį inkstų programavimo patogenezėje, didės poreikis geriau suprasti RAAS veikimo mechanizmus, susijusius su inkstų programavimu, daugiausia dėmesio skiriant jo sąveikai su NO. .

4.3. Sumažintas nefronų skaičius

Nefronų skaičiaus trūkumas sukelia didelį glomerulų kapiliarų slėgį ir glomerulų hiperfiltraciją, dėl to tolesnis nefronų praradimas vėlesniame amžiuje [8]. Atitinkamai, mažas nefronų skaičius buvo laikomas gyvybiškai svarbiu inkstų programavimo mechanizmu. Keletas epidemiologinių tyrimų patvirtina, kad mažas gimimo svoris ir neišnešiotumas, du klinikiniai pakaitiniai nefronų skaičiaus žymenys, yra suaugusiųjų hipertenzijos ir inkstų ligų rizikos veiksniai [120–122]. Žiurkių suaugusių palikuonių nefronų skaičius sumažėjo, kai DEX buvo vartojamas 2 dienas 13–14 arba 17–18 embriono dienomis [101]. Šios išvados parodė, kad inkstų vystymosi metu yra pažeidžiamumo aplinkos sąlygoms vystymosi langai. Kaip minėjome anksčiau, RAAS blokada laktacijos metu, vėlyvoji graužikų nefrogenezės stadija, lemia nefronų skaičiaus sumažėjimą ir hipertenziją suaugus [50].

Keletas gyvūnų inkstų programavimo modelių, kaip parodyta 1 lentelėje, parodė, kad įvairios nepalankios intrauterinės sąlygos gali lemti mažą nefrono aprūpinimą ir nenormalią RAAS, kaip ir motinos baltymų apribojimo [56], motinos lipopolisacharido (LPS) poveikio atveju [76]. ] ir prenatalinė hipoksija [78]. Prenatalinė hipoksijos ekspozicija sumažino nefronų skaičių 25 procentais ir padidino AKS suaugusiems pelių palikuonims, o tai yra susiję su padidėjusia renino (~2- karto) ir AT1R bei renino koncentracijos inkstų mRNR ekspresija ( ~50 procentų padidėjimas) [78].

Tačiau mažas nefronų kiekis per se nėra būtinas hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms [8]. RAAS vaidmenys keičiant nefroną

Inkstų programavimo ypatumai vis dar nenustatomi, tačiau tai kelia didelį susidomėjimą.

4.4. Epigenetinis reguliavimas

Epigenetinis reguliavimas yra dar vienas svarbus mechanizmas, kuriuo grindžiamas vaisiaus programavimas [123]. Epigenetiniai mechanizmai susideda iš DNR metilinimo, histonų modifikacijos ir nekoduojančių RNR (ncRNR). Pasauliniai DNR metilinimo modeliai keliuose organuose buvo įvertinti naudojant skirtingus vystymosi programavimo modelius, tokius kaip motinos mažai baltymų turinti dieta [124], motinos rūkymas [125] ir mikroelementų trūkumas [126]. Tačiau inkstams buvo skiriama mažiau dėmesio. Nenormalus DNR metilinimas buvo susijęs su vystymosi kilmės hipertenzija [127]. Esant SHR, padidėjusi AT1R ekspresija yra svarbi progresuojančiai hipometilacijai AT1R promotoriuje, kai hipertenzija pasireiškia 20 savaičių amžiaus [128]. Tačiau buvo pranešta, kad AT1R genas yra hiper- arba hipometilintas skirtinguose užprogramuotos hipertenzijos modeliuose [23,129].

Be to, epigenetinė histono modifikacija įvyksta, kai N-galinė uodega yra veikiama įvairių potransliacinių modifikacijų [130]. Viena iš dažniausiai pasitaikančių epigenetinių modifikacijų yra histono acetilinimas, kurį katalizuoja histono acetiltransferazės (HAT). Ir atvirkščiai, histono deacetilazės (HDAC) lemia histono deacetilinimą. Buvo pasiūlyta, kad HDAC ir RAAS skersinis pokalbis paskatintų šlapimo pūslės šakojimąsi inkstų vystymosi metu [18]. Buvo pranešta, kad HDAC reguliuoja kelių RAAS priklausančių genų, įskaitant AGT, reniną, AKF ir AT1R, ekspresiją [131]. Mūsų ankstesnis tyrimas parodė, kad trichostatinas A, HDAC inhibitorius, užkirto kelią naujagimių DEX sukeltai užprogramuotai hipertenzijai, kartu su AGT, AKF ir ACE2 sumažėjimu [87].

ncRNR yra susijusios su keliais epigenetiniais procesais [132], o mikroRNR (miRNR) yra dažniausiai tiriama maža ncRNR. Kalbant apie RAAS reguliuojamus genus, „TargetScan“ atlikta miRNR surišimo vietų analizė [133] parodė, kad 368 skirtingos miRNR šeimos yra nukreiptos į RAAS elementus, kurių dauguma dalijasi nuorašais. Motinos baltymų apribojimo modelyje inkstų epitelio-mezenchiminio perėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu miR-200a, miR-141 ir miR-429 lygiu [134]. Kita ataskaita parodė, kad mmu-miR-27a ir mmu-miR-27b padidino AKF reguliavimą, o mmumir-330 sumažino AT2R reguliavimą palikuoniuose, kurių patelėms buvo nustatytas baltymų apribojimas [135]. Tačiau viena miRNR gali reguliuoti daugybę mRNR, todėl sudėtingiau iššifruoti tikslius mechanizmus, susijusius su inkstų programavimu. Norint išsiaiškinti tikslų mechanizmų pobūdį ir sukurti galimą terapinį pritaikymą, reikalingi papildomi žmogaus ir eksperimentiniai tyrimai.

4.5. Kiti

Yra ir kitų pranešimų apie inkstų programavimo mechanizmus, pagal kuriuos RAAS gali veikti: (1) nereguliuojami maistinių medžiagų jutimo signalai, (2) žarnyno mikrobiotos disbiozė ir (3) lyčių skirtumai. Pirma, ankstyvi mitybos įžeidimai gali pabloginti maistinių medžiagų jutimo signalus, kurie turi įtakos vaisiaus vystymuisi ir dėl to užprogramuoja hipertenziją vėlesniame gyvenime [136]. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius (PPAR), vienas iš maistinių medžiagų jutimo signalų, gali būti perduodamas kitais maistinių medžiagų jutimo signalais, siekiant reguliuoti PPAR tikslinių genų ekspresiją [137]. Pažymėtina, kad keli PPAR tiksliniai genai priklauso RAAS komponentams arba natrio transporteriams, tokiems kaip reninas ir SGK1 [138]. Kaip apžvelgta kitur [138], nauji įrodymai rodo, kad ankstyva PPAR moduliatorių įsikišimas gali užkirsti kelią vystymosi kilmės hipertenzijai. Taigi spėjama, kad RAAS gali sąveikauti su maistinių medžiagų jutimo signalais, kad būtų galima programuoti hipertenziją ir inkstų ligas.

Antra, nepalankios intrauterinės sąlygos gali sutrikdyti žarnyno mikrobų pusiausvyrą, o tai gali sukelti nepageidaujamų palikuonių pasekmių, įskaitant hipertenziją [139]. Ankstesni tyrimai parodė, kad ACE2 atlieka nekatalizinį vaidmenį žarnyno biologijoje ir moduliuoja žarnyno mikrobiotos sudėtį [140]. Kadangi žarnyno mikrobiomo disbiozė buvo susieta su hipertenzija moduliuojant žarnyno RAAS [141], šie radiniai rodo, kad gali būti ryšys tarp žarnyno mikrobiotos ir RAAS, kuris yra inkstų programavimo patogenezės pagrindas, nors tai tebėra spėliojama.

Galiausiai, atsirandantys įrodymai patvirtina, kad hipertenzija ir vystymosi kilmės inkstų liga skiriasi nuo lyties [142, 143]. Pažymėtina, kad RAAS buvo pranešta kaip lyties specifinis atsakas į aplinkos įžeidimus [144]. Be to, inkstų transkripto reakcijos į įvairius įžeidimus pokytis priklauso nuo lyties [52,145,146]. Tačiau daugumoje inkstų programavimo gyvūnų modelių, kaip parodyta 1 lentelėje, daugiausia tiriami tik patinai, o ne abiejų lyčių atstovai. Taigi, bus vis didesnis poreikis išsiaiškinti RAAS poveikį nuo lyties priklausomiems inkstų programavimo mechanizmams ir sugebėti sukurti naujas su lytimi susijusias strategijas, skirtas RAAS, siekiant užkirsti kelią užprogramuotai hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms abiem lytims.

Nors pirmiau aprašytos kelios mechaninės sąsajos, RAAS veikia kaip pagrindinė hipertenzijos ir vystymosi kilmės inkstų ligų jungtis. Geresnis RAAS ir kitų bendrų mechanizmų sąveikos supratimas, taip pat RAAS nukreipimas į perprogramavimo intervenciją yra labai svarbios ankstyvos prehipertenzijos ir subklinikinės inkstų ligos prevencijai arba gydymui.

cistanche tubolosa griežinėliai

5. Nukreipimas į RAAS kaip perprogramavimo strategijas

Perprogramavimo strategijos, skirtos RAAS, siekiant užkirsti kelią hipertenzijos ir inkstų ligų vystymosi programavimui, kurios buvo naudojamos įvairiuose gyvūnų modeliuose, yra išvardytos 2 lentelėje [52, 63, 118, 119, 147–154]. Šiuo metu buvo pranešta apie keletą terapinių intervencijų, tokių kaip renino inhibitorius [52 118 119], AKFI [63 147–150], ARB [118 151 152], AT1R antisensas [153] ir AKF2 aktyvatorius [154]. Pagrindinis įvairių RAAS pagrįstų intervencijų apsauginis poveikis nepalankioms inkstų pasekmėms yra nuo hipertenzijos [52,63,118,119,147–154], vėliau albuminurija [149], inkstų funkcijos sutrikimas [150] ir inkstų fibrozė [154]. RAAS pagrįstos terapijos perprogramavimo poveikis buvo ištirtas su žiurkėmis nuo 9 savaičių iki 6 mėnesių amžiaus, kurios beveik atitinka žmogaus amžių nuo vaikystės iki jauno pilnametystės. Tačiau dauguma tyrimų buvo skirti tik vyrams ir nebuvo išbandytos skirtingos dozės. Ar šie pastebėti poveikiai atsiranda priklausomai nuo dozės ar lyties, laukia tolesni tyrimai.

Ankstyva klasikinės RAAS ašies blokada buvo pasiūlyta perprogramuoti netinkamai suaktyvintą RAAS, kad būtų išvengta hipertenzijos ir vystymosi kilmės inkstų ligų.

Jaunų palikuonių gydymas renino inhibitoriumi aliskirenu [52 118], AKFI kaptopriliu [63] arba ARB losartanu [118 151] nuo 2 iki 4 savaičių yra dažniausiai pasitaikantys gydymo laikotarpiai, siekiant kompensuoti vystymosi programavimo poveikį AKS.

Iki šiol aliskirenas yra vienintelis renino inhibitorius, patvirtintas hipertenzijai gydyti. Tačiau aliskirenas negali užkirsti kelio PRR ir jo ligando sąveikai. Nors gyvūnų modeliuose buvo pranešta apie teigiamą poveikį PRR slopinančiam peptidui, rankenos srities peptidui ir PRO20 [155,156], šių peptidų specifiškumo veiksmingumas yra abejotinas [94]. Taigi tikimasi, kad sukūrus specifinį ne peptidinį PRR inhibitorių, artimiausioje ateityje bus galimas palankus (pro)renino – PRR slopinimas.

Visame ankstesniame darbe, tiriant perprogramavimo intervencijas, buvo tiriamos tik žiurkės. Kadangi žiurkėms nefrogenezė baigiasi antrąją postnatalinę savaitę, beveik visos RAAS blokados, skirtos hipertenzijai ir inkstų ligoms išvengti, pradedamos jau praėjus dviem savaitėms po gimimo. Nors AT1R antisensinis pristatymas buvo atliktas 5 dieną po gimdymo SHR [153], jo poveikis nefronų skaičiui dar nebuvo ištirtas.

Be klasikinės RAAS ašies, atsirandantys įrodymai suteikia neklasikinės ašies apsauginį vaidmenį sergant nustatyta hipertenzija ir inkstų liga, atverdami kelią naujiems gydymo metodams [21]. Nepaisant to, šio požiūrio taikymui užprogramuotai hipertenzijai ir inkstų ligoms buvo skirta mažai dėmesio. Remiantis 2 lentele, tik viename tyrime buvo pranešta, kad nėštumo metu vartojamas diminazeno aceturatas (DIZE), tariamas AKF2 aktyvatorius, arba ANG-(1–7), gali susilpninti suaugusių SHR palikuonių hipertenziją ir inkstų fibrozę [154]. Dėl aktyvuotos AKF2-ANG-(1-7)-MA ašies, turinčios terapinį potencialą esant nustatytai hipertenzijai ir inkstų ligai, nuolat reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant išsiaiškinti jos perprogramavimo poveikį inkstų programavimui. Literatūroje trūksta gilesnio supratimo, kuris RAAS komponentas yra svarbiausias kryptingas požiūris ir koks laikas yra optimalus terapinis langas, skirtas užkirsti kelią hipertenzijai ir vystymosi kilmės inkstų ligoms.

6. Išvados

Dabartiniai įrodymai pateikė svarių, bet neišsamių duomenų apie galimą RAAS pagrįstų intervencijų terapinį vaidmenį gydant hipertenziją ir vystymosi kilmės inkstų ligas. Šioje apžvalgoje pateikiama trumpa įvairių RAAS pagrįstų terapijų apžvalga, kuri rodo naudą inkstų programavimui, įskaitant renino inhibitorių, AKFI, ARB, AT1R antisensą ir ACE2 aktyvatorių.

Iki šiol viena iš pagrindinių neišspręstų problemų yra ta, kad beveik jokie tyrimai nesiėmė holistinio požiūrio, kad tuo pačiu metu būtų kiekybiškai įvertinta viso RAAS komponentų repertuaro išraiška / aktyvumas eksperimente. Dėl sudėtingo RAAS signalizacijos pobūdžio perprogramavimo efektas, reaguojant į ankstyvojo gyvenimo RAAS pagrįstas intervencijas, atskirai arba kartu, yra neišsamus ir sunkiai nuspėjamas. Todėl ateityje reikia dirbti kuriant idealią metodiką, kad būtų galima susidaryti visapusiškesnį RAAS vaizdą ir užtikrinti, kad RAAS pagrįsta terapija būtų taikoma tik tinkama kryptimi. Be to, prieš atliekant klinikinį vertimą reikės atkreipti dėmesį į optimalią dozę, atsižvelgiant į lytį, kad būtų maksimaliai padidinta nauda, ​​nedidinant toksiškumo.

Nepaisant didelės pažangos dėl plataus RAAS pagrindu pagamintų vaistų prieinamumo, buvo skiriama mažiau dėmesio jų perprogramavimo poveikiui hipertenzijai ir inkstų ligoms tirti. Kitas iššūkis yra tas, kad specifiniai skirtingų RAAS pagrindu veikiančių terapijų vystymosi langai, skirti perprogramuoti procesus, skatinančius hipertenziją ir inkstų ligas, vis dar laukia tolesnio paaiškinimo.

Šiuo metu mūsų apžvalga žengė žingsnį į priekį, susiejant RAAS su hipertenzija ir vystymosi kilmės inkstų liga, o tai gali suteikti įžvalgų apie naujas RAAS pagrįstas intervencijas, skirtas užkirsti kelią su inkstų programavimu susijusiems sutrikimams klinikinėje aplinkoje.

cistanche tubolosa ekstraktas: gerina inkstų funkciją

Autoriaus indėlis:C.-NH: prisidėjo prie koncepcijos generavimo, rankraščio rengimo, kritinio rankraščio peržiūros, duomenų interpretavimo ir straipsnio patvirtinimo; Y.-LT: prisidėjo prie rankraščio rengimo, duomenų interpretavimo, koncepcijos generavimo, kritinio rankraščio revizijos ir straipsnio tvirtinimo. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas:Šį tyrimą finansavo Chang Gung memorialinė ligoninė, Gaosiongas, Taivanas, skiria CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 ir CMRPG8J0892.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:Netaikoma.

Interesų konfliktai:Autoriai nepareiškia interesų konflikto. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą; renkant, analizuojant ar interpretuojant duomenis; rašant rankraštį arba priimant sprendimą paskelbti rezultatus.

1 Farmacijos departamentas, Kaohsiung Chang Gung memorialinė ligoninė, Kaohsiung 833, Taivanas;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Farmacijos mokykla, Gaosiongo medicinos universitetas, Kaohsiung 807, Taivanas

3 Pediatrijos skyrius, Kaohsiung Chang Gung memorialinė ligoninė ir Chang Gung universiteto medicinos koledžas, Kaohsiung 833, Taivanas

4 Biomedicinos transliacinių tyrimų institutas, Gaohsiung Chang Gung memorialinė ligoninė ir ChangGung universiteto medicinos koledžas, Kaohsiung 833, Taivanas

Nuorodos

1. Pasaulio sveikatos organizacija. Hipertenzija. 2019. Prieiga per internetą: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (prieiga 2021 m. sausio 12 d.).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Limas, S.; Šibuja, K.; Aboyans, V.; Abraomas, J.; Adairas, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; ir kt. Pasaulinis ir regioninis mirtingumas nuo 235 mirties priežasčių 20 amžiaus grupių 1990 ir 2010 m.: sisteminė pasaulinės ligų naštos tyrimo analizė, 2010 m. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hipertenzija ir inkstai: inkstų ligos ir širdies ir kraujagyslių ligų ryšio perspektyvos. Clin. J. Am. Soc. Nefrolis. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovaskulinė hipertenzija. Endokrinolis. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Istorija apie renino ir angiotenzino sistemos atradimą. Hipertenzija 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Suaugusiųjų hipertenzija ir inkstų liga: vaisiaus programavimo vaidmuo. Hipertenzija 2006, 47, 502–508.

7. Čongas, E.; Yosypiv, IV Hipertenzijos ir inkstų ligų vystymosi programavimas. Tarpt. J. Nefrolis. 2012, 2012, 760580.

8. Tainas, YL; Hsu, CN Lėtinės inkstų ligos vystymosi priežastys: ar turėtume sutelkti dėmesį į ankstyvą gyvenimą? Tarpt. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Inkstų programavimas: priežastis nerimauti? Esu. J. Physiol. Regul. Sveikasis skaičius. Komp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Kaip inkstus veikia perinatalinė motinos aplinka, kad išsivystytų hipertenzija. Biol. Atgaminti. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Vaisiaus programavimas dėl koronarinės širdies ligos. Tendencijos. Endokrinolis. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schugas, TT; Collman, G.; Heindel, JJ DOHaD raida: aplinkos sveikatos mokslų poveikis. J. Dev. Orig. Sveikata Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tainas, YL; Joles, JA Perprogramavimas: prevencinė hipertenzijos strategija, sutelkiant dėmesį į inkstus. Tarpt. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Nėštumas kaip kritinis motinos ir vaiko kraujospūdžio reguliavimo langas: programavimas ir perprogramavimas. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkovskis, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Kombinuotas naujagimių simpatektomijos ir antinksčių demoduliacijos poveikis spontaniškai hipertenzija sergančių žiurkių kraujospūdžiui ir kraujagyslių pokyčiams. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliakas, M.; Benczė, M.; Vodiˇcka, M.; Ergangas, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Simpathektomijos sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas suaugusioms normotenzinėms ir hipertenzinėms žiurkėms yra neutralizuojamas padidinus širdies ir kraujagyslių sistemos jautrumą vazokonstriktoriams. Hipertenzija. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Pazas Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santosas, RAS; Lavandero, S. Kontrareguliacinė renino ir angiotenzino sistema sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Nat. Kunigas Kardiolis. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Motinos mityba, mažas nefronų skaičius ir hipertenzija vėlesniame amžiuje: mitybos programavimo būdai. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Azoto oksido gamybos reguliavimas hipertenzijos ir inkstų ligų vystymosi programavime. Tarpt. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Suaugusiųjų inkstų ligų ir hipertenzijos ankstyvojo gyvenimo programavimas ir perprogramavimas: motinos mitybos ir oksidacinio streso sąveika. Tarpt. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.