Kas yra vystymosi procesas nuo vilkligės nefrito iki inkstų fibrozės?
Mar 19, 2022
Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Dingas1,2, Yi Ren1,2,3ir Xiaojie He1,2*
Lupus nefritas(LN) yra dažna sisteminės raudonosios vilkligės (SRV) komplikacija ir pagrindinis sergamumo ir mirtingumo rizikos veiksnys. Gausus nukleino kiekis be ląstelių (DNR/RNR), ypač dsDNR, SLE sergantiems pacientams yra pagrindinė SRV ir LN patogenezės medžiaga. DNR/RNR-imuninių kompleksų (DNR/RNR-IC) nusėdimas glomeruluose sukelia daugybę uždegiminių reakcijų, kurios sukelia nuolatinių inkstų ląstelių ir galiausiai inkstų pažeidimus.fibrozė. DNR/RNR be ląstelių yra veiksmingiausias I tipo interferonų (IFN-I) induktorius. Rezidentinės inkstų ląstelės (o ne infiltruojančios imuninės ląstelės) yra pagrindinis IFN-I šaltinisinkstas. IFN-I savo ruožtu pažeidžia nuolatines inkstų ląsteles. Ne tik rezidentų inkstų ląstelės yra aukos, bet ir šio imuniteto karo dalyviai. Tačiau IFN-I generavimo mechanizmas gyventojamsinkstųląstelės ir patologinis IFN-I skatinantis inkstų mechanizmasfibrozėnebuvo iki galo išaiškintos. Šiame darbe apžvelgiama naujausia LN epidemiologija ir jos vystymosi procesas, aptariamas IFN-I susidarymo reziduojančiose inkstų ląstelėse mechanizmas ir IFN-I vaidmuo LN patogenezėje ir gali atverti naują LN gydymo perspektyvą.
Raktiniai žodžiai: fibrozė, IFN-I, vilkligės nefritas, nukleorūgščių jutikliai, patogenezė,inkstųrezidentų ląstelės
Cistanche tubulosa apsaugo nuo inkstų ligos, spustelėkite čia, kad gautumėte mėginį
ĮVADAS
Sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) yra autoimuninė liga, kurios metu daugelyje organų susidaro ir nusėda imuniniai kompleksai (IC). Theinkstasyra vienas iš pagrindinių tikslinių organų.Lupus nefritas(LN) yra mažiausiai 30–60 procentų SRV sergančių pacientų ir beveik visi pacientai turi patologinį inkstų pažeidimą. Sergamumas SRV ir LN labai skiriasi įvairiuose pasaulio regionuose ir tarp etninių grupių (1). Nors SRV dažniau serga moterys nei vyrai visose amžiaus grupėse ir visose populiacijose, keli tyrimai parodė, kad vyrai, sergantys vilklige, dažniau suserga LN nei moterys, sergančios vilklige, o pacientai, sergantys LN, yra jaunesni, daugiausia afrikiečių, azijiečių ir ispanų rasės/etninės kilmės. (2–5). LN mirtingumas šešis kartus didesnis nei visos populiacijos (6). LN yra pagrindinis mirštamumo nuo SRV rizikos veiksnys, nes 10 procentų pacientų, sergančių LN, išsivysto galutinė inkstų liga (NSL) (1, 7). Palyginti su SRV pacientais, neturinčiais LN, LN pacientų standartinis mirtingumas buvo didesnis (6-6,8, palyginti su 2,4) ankstesniu mirties laiku (6, 8–10). Pastaraisiais metais ankstyva diagnostika, standartizuotas gydymas ir nauji imunosupresantai, tokie kaip mikofenolato mofetilas, anti-CD20 monokloninis antikūnas, belimumabas ir kiti vaistai, žymiai pagerino LN prognozę. Tačiau 5- metų mirtingumas pacientams, sergantiems sunkia refrakterine LN, išlieka aukštas (1, 3, 11, 12). Todėl jo patogenezės išaiškinimas gali suteikti teorinį pagrindą veiksmingų terapinių LN taikinių atrankai.
IFN-I yra pagrindinis SRV atsiradimo ir vystymosi veiksnys. Naujausi tyrimai rodo, kad IFN-I gali turėti įtakos SRV galutinių organų, ypač LN, lygmeniu. IFN-I yra atsakas į daugumos imuninių ląstelių aktyvavimą. Šiuo metu IFN-I ir LN ryšio tyrimai daugiausia skirti imuninėms ląstelėms serume irinkstus. Rezidentinės inkstų ląstelės taip pat turi imunines funkcijas ir dalyvauja imuniniame kare. Ankstesnė literatūra parodė, kad nuolatinės inkstų ląstelės (o ne infiltruojančios imuninės ląstelės) yra pagrindinis IFN-I šaltinisinkstasir kad IFN-I gali sukelti inkstų pažeidimą. Tačiau yra nedaug tyrimų apie IFN-I gamybą inkstuose ir IFN-I žalą nuolatinėms inkstų ląstelėms. Šiame darbe apžvelgiamas ryšys tarp IFN-I ir LN nuolatinių inkstų ląstelių ir nagrinėjami susiję IFN-I keliai, skatinantys LN patogenezę.
LN PATOGENEZĖ
IC nusodinimas
Nukleino rūgščių ekspozicija, nefrogeninių patogeninių antikūnų gamyba ir IC susidarymas yra pagrindinės sąsajos, vedančios į LN. Buvo pasiūlyti trys IC susidarymo arba nusėdimo ant glomerulų mechanizmai, įskaitant (1) iš anksto suformuotų cirkuliuojančių imuninių kompleksų (CIC) nusėdimą inkstuose, (2) in situ IC susidarymą glomeruluose ir (2) 3) anti-dsDNR antikūnų prisijungimas prie kryžmiškai reaguojančių antigenų, esančių rezistentinių inkstų ląstelių paviršiuje arba tarpląstelinėje aplinkoje (13–17).
Cirkuliuojantys autoantigenai ir antikūnai sudaro CIC, kurie nusėda inkstuose. Dėl netinkamo nekrozinių, apoptozinių ląstelių klirenso ir (arba) nenormalaus ląstelių žūties padidėjimo SLE sergantiems pacientams į kraują patenka nesuardytos nukleosomos (DNR kompleksai ir histono turinčios histono peptidų poros), todėl daugėja cirkuliuojančių autoantigenų ir vėlesnių antikūnų, formos CIC. Jie vengia imuninės sistemos atpažinimo ir nusėda inkstuose.
IC taip pat gali būti formuojami in situ. Elektronų tankios struktūros (EDS), susijusios su glomerulų bazine membrana (GBM) ir mezangialine matrica, yra pagrindinis pelių ir žmonių antikūnų, nukreiptų į pietus, taikinys.vilkligės nefritas. Nukleosomos ir chromatino fragmentai kaupiasi dėl intrarenalinio ir ekstrarenalinio dezoksiribonukleazės 1 (Dnazės-1) aktyvumo praradimo. Tada nukleosomos ir chromatino fragmentai lengvai stimuliuoja TLR9 infiltruojančiuose makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse, sukeldamos vietinių MMP sekreciją (18, 19). MMP ardo membranos barjerą, todėl nukleozomos ir chromatino fragmentai gali prisijungti prie GBM (20, 21). Glomerulinio chromatino poveikis in situ sukelia antichromatininius (anti-dsDNR ir antinukleosominius) antikūnus, kurie tampa nefrogeniškais ir patogeniškais, o tai yra antrinis dėl in situ IC susidarymo (15).
Be prisijungimo prie DNR fragmentų, jie taip pat jungiasi su kryžmiškai reaguojančiais antigenais inkstų ląstelių paviršiuje, kad suaktyvintų ląstelių proliferaciją, apoptozę, uždegimą irfibrozėkeliai (13, 14, 17). Anti-dsDNR antikūnai jungiasi prie inkstų mezanginių ląstelių (RMC) kryžmiškai reaguodami su ląstelės paviršiaus aneksinu II (22), a-aktininu (23, 24) ir ribosominiu P baltymu (25). Anti-dsDNR antikūnai jungiasi prie glomerulų endotelio ląstelių (GEC) kryžmiškai reaguodami su membranos baltymais, kurių MW yra 30–35, 44, 68, 110 ir 180 kDa (26). Anti-dsDNR antikūnai jungiasi prie inkstų kanalėlių epitelio ląstelių (TEC) kryžmiškai reaguodami su A ir D SnRNP polipeptidais (27). Anti-dsDNR antikūnų polireaktyvumas gali būti susijęs su struktūriniu/konformaciniu molekulinio modeliavimo panašumu (28). Prisijungę prie ląstelės paviršiaus, anti-dsDNR antikūnai migruoja į citoplazmą ir (arba) branduolį, skatindami ląstelių augimą ir proliferaciją arba savo ruožtu sukeldami apoptozę (29). Naujausi tyrimai parodė, kad RG2 ekstraktas iš žarnyno simbiotinės bakterijos R. gnavus kryžmiškai reaguoja su anti-dsDNR antikūnais, kad suaktyvintų arba pablogintų imuninę LN patogenezę (30, 31).
Priklausomai nuo LN tipo, trukmės ir sunkumo, IC galima rasti subendotelinėje, subepitelinėje, mezangialinėje ir tubulointersticinėje srityse (1 pav.). IC pasiskirstymas, kiekis ir priešuždegiminės savybės inkstų parenchimoje lemia komplemento aktyvaciją, uždegimą, ląstelių dauginimąsi ir glomerulų bei tubulointersticinių pažeidimų sunkumą (3, 5, 32, 33).
Glomerulų praradimas
IC daugiausia nusėda glomeruluose. Pagrindinis IC sukelto glomerulų pažeidimo tarpininkas yra komplemento sistema, ypač C5b-9 membranos atakos komplekso susidarymas. C5b-9 įterpiamas į glomerulų membraną itin mažais kiekiais, paverčiant normalias ląsteles į uždegimines efektorines ląsteles (34). Imunostimuliuojančios glomerulų ląstelės gamina daug priešuždegiminių citokinų (35, 36), pagreitinančių ląstelių pažeidimą / senėjimą, o tai gali būti vienas iš glomerulų pažeidimo mechanizmų LN (37).
Pradinis IC sukeltas glomerulų pažeidimas skiriasi priklausomai nuo IC nusėdimo vietos. Dėl IC subendotelinio nusėdimo kaupiasi priešuždegiminės ląstelės, sukeldamos proliferacinę ligą ir glomerulų pusmėnulį (38). GEC ir GEC paviršinis sluoksnis (taip pat žinomas kaip glikokaliksas) yra pirmieji kontaktai su cirkuliuojančios imuninės sistemos komponentais. T ląstelės yra įtraukiamos į glomerulus, tiesiogiai jungiantis jų CD44 su GEC glikokalikso hialurono rūgšties (HA) komponentu (39). IC keičia ląstelių morfologiją, padidina aktyvios kaspazės -3 ekspresiją, slopina angiogenezę ir padidina NO gamybą GEC (40). Autofagija yra konservuotas metabolizmas, kuris atlieka apsauginį vaidmenį daugelyje ląstelių tipų ir ligų. IC slopina GEC autofaginį aktyvumą per nuo Akt / mTOR priklausomą kelią (41). LN antikūnai skatina GEC padidintą endotelino -1 sekreciją, dėl to pažeidžiamos sandarios tarpląstelinės jungtys (42). IC subepitelinis nusėdimas sukelia podocitų pažeidimą ir įvairaus laipsnio proteinuriją. Podocitų pažeidimui būdingas pėdos proceso išnykimas (FPE), podocitams būdingų žymenų praradimas ir ląstelių atsiskyrimas (43). Podocitai taip pat prisideda prie glomerulų pusmėnulio susidarymo. Nediferencijuoti podocitai migruoja į ląstelių pusmėnulius. Podocitų pažeidimas galiausiai sukelia parietalinių epitelio ląstelių (PEC) aktyvavimą ir dauginimąsi JAK/STAT keliu, HB EGF ir IL-6 gamybą ir (arba) (CXC motyvo) ligando (CXCL) 12 nebuvimą. , kartu prisidedant prie glomerulų pusmėnulio susidarymo (43). LN IgG stimuliuoja ląstelių citoskeleto persitvarkymą ir mažina kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) kiekį podocituose (42). IC mezangialinis nusodinimas sukelia RMC proliferaciją ir mezangialinės matricos padidėjimą. LN uždegiminė aplinka skatina RMC gaminti priešuždegiminius citokinus, kurie įdarbina leukocitus (44); skatina RMC išreikšti didesnį matricos baltymų kiekį ir reguliuoti matricos skaidymo fermentus, dėl kurių atsiranda mezangialinės matricos nusėdimas (44, 45); reguliuoja ląstelių ciklą ir skatina RMC proliferaciją (46).
Podocitai, GEC ir RMC glomeruluose sąveikauja ir palaiko vienas kitą. Podocitai gamina VEGF, reikalingą GEC išgyvenimui (47, 48); GEC gamina trombocitų kilmės augimo faktorių (PDGF), reikalingą RMC išgyvenimui; RMC išskiria potencialų transformuojantį augimo faktorių-b (TGF-b), taip apsaugodami GEC nuo apoptozės (49). Laipsniškas vieno tipo ląstelių pažeidimas galiausiai gali sukelti kitų ląstelių tipų pažeidimus. Glomerulų ląstelių aktyvacija, diferenciacija arba proliferacija lemia glomerulų klasterio struktūrinio vientisumo praradimą ir galiausiai glomerulų mirtį.
Tubulointersticinė fibrozė
Inkstų tubulointerstitium kraujo tiekimą užtikrina glomerulų nuotėkis. Glomerulų praradimas turi įtakos tubulointersticiniam išgyvenimui. Pokyčiai, atsirandantys dėl kanalėlių intersticinio gyvybingumo praradimo, pvz., kanalėlių atrofija,fibrozė, ir intersticinė infiltracija. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelių (TEC) pažeidimas yra svarbi inkstų priežastisfibrozė(50, 51). TEC sužalojimų sunkumas ir dažnis lemia, ar šis atstatymo mechanizmas skatina pasveikimą ar progresavimą iki fibrozės (52). TEC atlieka remonto mechanizmą, kad atkurtų normalią funkciją, kai sužalojimas yra nedidelis arba trumpą laiką. TEC patiria netinkamą taisymą, kai sunkus ir nuolatinis sužalojimas viršija įprastą taisymo mechanizmą. Neadaptyvus atstatymas pasireiškia dviem aspektais: ląstelių ciklo sustabdymu G2/M fazėje, kuriai būdinga p53, p21 ir p16INK4a ekspresija; su senėjimu susiję sekrecijos fenotipai, kuriems būdingas uždegimą skatinančių ir fibrozės veiksnių, įskaitant TGF-b1, jungiamojo audinio augimo faktorių (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15}, išskyrimas. } (50, 53–56). Šie veiksniai skatina lėtinę uždegiminę mikroaplinką, palankią pluoštiniam audiniui (53). TEC išskiria priešuždegiminius citokinus, kad įdarbintų ir aktyvuotų įvairias uždegimines ląsteles. Ir šios įdarbintos ląstelės toliau gamina citokinus, kurie skatina TEC, fibroblastų ir pericitų transformaciją į miofibroblastų tipą (50, 57, 58). Galiausiai TEC, fibroblastai ir pericitai išreiškia lygiųjų raumenų aktiną (a-SMA) ir skatina ekstraląstelinės matricos (ECM) nusėdimą, prisidedant prie galutinio inkstų fibrozės proceso.
Nors IC daugiausia aptinkama glomeruluose, turinčius įtakos glomerulų ir tubulointersticiniam pajėgumui, apie 70 procentų LN pacientų taip pat turi IC agregatų išilgai kanalėlių pamatinės membranos, dėl kurių atsiranda tubulointersticinis uždegimas irfibrozė. Atlikus LN biopsijos tyrimą nustatyta, kad kanalėlių IK nepriklauso nuo kraujotakos ir glomerulų IK (59). Įrodyta, kad anti-dsDNR antikūnai jungiasi su A ir D SnRNP TEC, todėl jie yra internalizuojami ir transportuojami į citoplazminius ir branduolinius tarpląstelinius skyrius arba gali likti ląstelės paviršiuje, kur sąveika su komplementu sukelia ląstelių lizę (27). . Anti-dsDNR antikūnų prisijungimas prie TEC sukelia fenotipinius TEC pokyčius, kurie gali skatinti epitelio-mezenchiminį perėjimą (EMT) (60). Kitas tyrimas parodė, kad anti-dsDNR antikūnai skatina tirpaus fibronektino TEC sekreciją ir padidina TGF-b1 bei kolageno sintezę, prieš tai suaktyvindami ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a ir PKC-bII (61).
Pericitai yra galimi miofibroblastų šaltiniai (50, 57, 58). Pericitų praradimas sukelia kapiliarų plonėjimą. Kapiliarų retinimas sukėlė TEC anoksiją, kuri padidina intersticinį oksidacinį stresą. Pažeistos arba hipoksinės TEC išskiria hipoksiją sukeliantį faktorių -1a (HIF- 1a) ir vėlesnį VEGF, skatinantį endotelio ląstelių (EC) išgyvenimą ir dauginimąsi, didindamas perivaskulinių kapiliarų tankį (62, 63). Tačiau per didelė VEGF gamyba skatina nesandarių ir neveikiančių kraujagyslių susidarymą, todėl susidaro hipoksinė ir labai oksidacinė aplinka (64). Be to, VEGF gali būti naudojamas kaip priešuždegiminis veiksnys, pabloginantisfibrozėatsakymas (64). Nustatyta, kad hipoksija skatina EMT kaip svarbų mikroaplinkos veiksnį (65–68). Padidėjęs matricos stiprumas taip pat apsunkina kanalėlių hipoksiją ir EMT progresavimą. Minėti veiksniai sudaro užburtą ratą.
Inkstų mikrovaskuliniai pažeidimai
Inkstų mikrovaskuliniai pažeidimai yra dažni LN ir vis dažniau pripažįstami kaip LN žymuo. Buvo pasiūlyti penki patologiniai LN inkstų mikrovaskulinių pažeidimų tipai: kraujagyslių imuninio komplekso sankaupos (ICD), arteriosklerozė (AS), trombozinė mikroangiopatija (TMA), neuždegiminė nekrozuojanti vaskulopatija (NNV) ir tikrasis inkstų vaskulitas (TRV). 69). Iki trečdalio LN pacientų vienu metu yra du ar daugiau kraujagyslių pažeidimų. Nors kiekvienas pažeidimo tipas gali turėti savo unikalių veiksnių, tarp skirtingų kraujagyslių pažeidimų yra keletas bendrų mechanizmų. Pažeisti TEC sukelia pericitų praradimą, dėl kurio retėja kapiliarai (50, 57, 58, 62–64). Kraujagyslių EK aktyvacija ir disfunkcija, taip pat imuninės sistemos disfunkcija yra pagrindiniai LN inkstų mikrovaskulinių pažeidimų, ypač IC sukelto kraujagyslių uždegimo ir su antifosfolipidinių antikūnų (APL) susijusių trombozinių reiškinių, mechanizmai (69). Autoantikūnų prisijungimas prie kraujagyslinių EC ir CIC nusėdimas ant mikrokraujagyslių lemia jungčių tarp EC pokyčius, taip aktyvuojant komplementą, didinant adhezijos molekulių, uždegiminių citokinų ir chemokinų ekspresiją bei didinant EC pralaidumą. EC aktyvacija ir disfunkcija toliau įdarbina monocitus per adhezijos molekules ir chemokinus, kurie sukelia trombocitų agregaciją, dėl ko atsiranda prokoaguliacinis aktyvumas ir mikrotrombozė (70, 71). APL sukelti tromboziniai reiškiniai yra svarbus inkstų LN TMA mechanizmas (72). Pacientams, sergantiems TMA, inkstų veikla buvo blogiausia (73). Inkstų mikrovaskuliniai pažeidimai neigiamai veikia ilgalaikius inkstų rezultatus ir gali nulemti gydymo strategijų pasirinkimą (73, 74) (2 pav.).
IFN-I GENERAVIMO INKSTE MECHANIZMAI
Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad LN pacientai per daug ekspresuoja IFN-I, o IFN-I aktyvumas yra glaudžiai susijęs su LN uždegimu (75–77). Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad IFN-I poveikis NZB/W pelėms arba C57BL/6J pelėms pagreitina glomerulonefritą, glomerulų pusmėnulį ir inkstų kanalėlių intersticinį nefritą (78–80); IFN-I biologinio aktyvumo sumažinimas NZB/W pelėms palengvino inkstų patologiją ir pagerino išgyvenamumą (81). Nors tyrimas parodė, kad į Toll-like receptorių 7 (TLR7) tarpininkaujamas LN nepriklauso nuo IFN-I signalizacijos, to nepakanka norint užmaskuoti galutinį IFN-I vaidmenį nefrito pagreityje (82). IFN-I apima IFN-a ir IFN-b, kurie atlieka biologinį vaidmenį jungdamiesi prie I tipo interferono receptorių (IFNAR).
IFN-I generavimo mechanizmai
Nukleino rūgštis be ląstelių (DNR/RNR) yra veiksmingiausias IFN-I induktorius. Juos atpažįsta tarpląsteliniai nukleorūgščių jutikliai, kurie suaktyvina signalizacijos kelią, gaminantį IFN-I (3 pav.). DNR jutikliai apima endosomą TLR9, nuo DNR priklausomą IFN reguliavimo faktorių (DAI) aktyvatorių, interferono indukuojamą baltymą 16 (IFI16) ir ciklinę GMP-AMP (cGAMP) sintazę (cGAS). RNR jutikliai apima TLR3, TLR7, TLR8, retinoinės rūgšties indukuojamą geną I (RIG-I) ir su melanomos diferenciacija susijusį baltymą 5 (MDA5). TLR7/8 surišimas su ssRNR ir TLR9 surišimas su CpG DNR suaktyvina pasroviui esančius signalizacijos kelius – adaptoriaus baltymą MyD88 ir transkripcijos faktorius, tokius kaip IRAK, TRAF6 ir IRF7, o vėliau išskiria IFN-a (83, 84). TLR3 prisijungimas prie dsRNR indukuoja IFN-b daugiausia per TRIF-TBK1-IRF3 signalizacijos kelią. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) atpažįsta dsDNR ir tada suaktyvina interferono genų stimuliatorių (STING) - TANK surišančios kinazės 1 (TBK1) - IRF3 signalizacijos kelią, kad reguliuotų transkripciją IFN-b ir IFN indukuoti genai. RIG-I ir MDA5 atpažįsta dsRNR ir patiria konformacinius pokyčius, kad sukeltų mitochondrijų antivirusinį signalizavimą (MAVS), tada suaktyvina IRF3/7 TRAF6/3, todėl susidaro IFN-I (89).
SLE sergantiems pacientams yra daug chromatino arba ląstelių neturinčių nukleino rūgščių, ypač dsDNR, dėl nepakankamo apoptozinių ir nekrozinių ląstelių klirenso ir padidėjusio neutrofilų tarpląstelinių spąstų (NET). Šios DNR/RNR rūgštys be ląstelių aktyvuoja aukščiau nurodytus signalizacijos kelius per intraląstelinius DNR/RNR jutiklius, kad suaktyvintų IFN-I gamybą (90). Tyrimai parodė, kad aukščiau nurodytuose signalizacijos keliuose yra keletas su SRV susijusių jautrumo genų lokusų, o jų genų variantai prisideda prie IFN-I gamybos ir LN progresavimo (1 lentelė).
Pagrindiniai IFN-I gamintojai inkstuose
IFN-I sistema sergant SLE yra ilgalaikio aktyvavimo būsenoje. Patogeninės infekcijos metu visi branduolinių ląstelių tipai gali gaminti IFN-I. SLE fone imuninės ląstelės yra nenormaliai aktyvuotos. Pavyzdžiui, plazmacitoidinės dendritinės ląstelės (pDC) masiškai gamina IFN-a (103); neutrofilai išskiria IFN-I ankstyvosiose ligos stadijose (104). Ankstyvosios SLE T1 B ląstelės gamina IFN-I, ypač IFN-b (105). Ankstesnis tyrimas parodė, kad inkstų reziduojančios ląstelės (o ne infiltruojančios imuninės ląstelės) buvo pagrindinis IFN-I šaltinisinkstas(80). Be cirkuliuojančios ląstelių neturinčios nukleino rūgšties ir CIC nukleorūgšties komponento, inkstų imunostimuliuojančios nukleorūgštys yra svarbus patogeninės nukleino rūgšties šaltinis. Dideli chromatino fragmentaiinkstasyra veikiami dėl selektyvaus Dnase1 aktyvumo sumažėjimo inkstuose (16, 106, 107). Vilkligės nefrogeniniai autoantikūnai patenka į inkstų ląsteles, pažeisdami ląstelių struktūrą, sustiprindami DNR skilimą ir sukeldami ląstelių mirtį (29, 108). Kitas galimas inkstų imunostimuliuojančių nukleino rūgščių šaltinis yra NET, kurias išskiria neutrofilai glomeruluose ir inkstų kanalėliuose, kurie nėra visiškai suskaidyti ir sudaryti iš DNR, histonų ir neutrofilų baltymų (109–111). NET suaktyvina cGAS-STING kelią arba TLR9 kelią, kad susidarytų IFN-I (111, 112). Inkstų rezidentinių ląstelių išskiriamas IFN-I potipis ir DNR/RNR receptorių ekspresija inkstų rezidentinėse ląstelėse skyrėsi (2 lentelė).
Podocitas
DNR / RNR-IC sukelia IFN-b gamybą podocituose. Podocitai, apdoroti TLR3 ligandu – poliIC – išreiškė IFN-I. O podocitai išreiškia TLR1-6 ir TLR9 (113). Masum MA ir kt. nustatė, kad TLR9 per daug ekspresuojamas pelių, sergančių autoimuniniu glomerulonefritu (AGN), podocituose, kuris yra susijęs su glomerulų podocitų pažeidimu (114). Tačiau Machida H ir kt. nustatė, kad TLR9 buvo išreikštas tik aktyvių LN pacientų podocituose ir išnyko remisijos metu (115). cGAS ir IFI16 yra pagrindiniai podocitų DNR jutikliai ir suaktyvina IFN-b ekspresiją aktyvindami cGAS/IFI{13}}STING kelią, taip skatindami LN progresavimą pacientams, sergantiems SLE (116). Be to, Kimura J ir kt. išanalizavo BXSB / MPJ-YAa vilkligės modelio peles ir nustatė, kad TLR8 ir jo pasroviui esančių citokinų ekspresija buvo žymiai padidėjusi vilkligės pelėms, o TLR8 buvo lokalizuotas podocituose (117).
RMC
DNR/RNR-IC skatina IFN-b gamybą RMC. SLE kontekste RMC išreiškia TLR1-4 ir TLR6, ypač stipriai ekspresuojančius TLR3 (118). TLR3 priklauso specifiniam nukleorūgštims TLR pogrupiui, kuris aktyvina IFN-b gamybą atpažindamas dsRNR (119). Tačiau RMC neišreiškia kitų TLR pogrupio narių – TLR7-9 (118, 119). Be to, LN pacientų RMC rodo aukštą MDA5 ekspresijos lygį (120). dsRNR skatina RMC atpalaiduoti IFN-a/b MDA5 (o ne RIG-I); IFN-a/b gali suaktyvinti RMC autokrininėje-parakrininėje kilpoje (121). Nors RMC neišreiškia TLR9 (118, 119), DNR-IC taip pat skatina RMC aktyvavimą. Qing X ir kt. nustatė, kad IgG anti-dsDNR antikūnai padidina RMC priešuždegiminius genus MRL/LPR pelėse (122). Allam R ir kt. nustatė, kad virusinė dsDNR paskatino RMC gaminti IFN-b ir IFN sukeltus genus, kurie nepriklauso nuo DAI (123).
GEC
DNR / RNR-IC sukelia IFN-b gamybą GEC. GEC išreiškia TLR1-6 (124). dsRNR aktyvuoja TLR3 ir skatina GEC išreikšti IFN-b (125, 126). Liu Q ir kt. nustatė, kad dsRNR sukėlė GEC RIG-I ir MDA5 ekspresiją per TLR3/IFN-b signalizacijos kelią (127). Tuo pačiu metu dsRNR aktyvuoja GEC per RIG-I, kad išskirtų IFN-a/b, o IFN-a/b negali aktyvuoti GEC autokrininėje-parakrininėje kilpoje (128). GEC trūksta unikalaus DNR specifinio TLR – TLR9 (124). Tačiau Hagele H ir kt. stimuliavo GEC virusine dsDNR ir nustatė, kad virusinė dsDNR į GEC pateko per endocitozę, o tada aktyvavo GEC, kad gamintų IFN-a/b nepriklausomai nuo TLR (129). IFN-b gali sukelti DAI ekspresiją ir IRF3 fosforilinimą, tačiau IFN-b negali suaktyvinti GEC autokrininėje-parakrininėje kilpoje (129).
Kiti
Rezidentinės inkstų ląstelės taip pat apima TEC, inkstų intersticinius fibroblastus ir peritubulines kapiliarines endotelio ląsteles (PTC EC). Castellano G ir kt. nustatė, kad TEC buvo pagrindinis IFN-a gamintojas (130). Naujausi tyrimai parodė, kad TEC išreiškia RIG-I, tarpląstelinį modelio atpažinimo receptorių, kuris dalyvauja IFN-b gamyboje atpažindamas RNR (131). Nežinoma, ar inkstų intersticiniai fibroblastai gamina IFN-I ir jų intracelulinę DNR/RNR receptorių ekspresiją. TLR9 ekspresijos lygis buvo žymiai padidėjęs PTC ECs AGN modelio pelėms, linkusioms į vilkligę, ir buvo susijęs su peritubuliniu kapiliarų ir inkstų kanalėlių intersticiniu pažeidimu (132).
IFN-I ŽALOS POVEIKIS LN
Inkstų ląstelės yra pagrindinis IFN-I šaltinisinkstas(80). Inkstų ląstelių sukeltas IFN-I, savo ruožtu, skatina glomerulų ląstelių uždegiminę būseną, dėl kurios atsiranda inkstųfibrozė, randai ir inkstų netekimas (80). IFN-I žala pasireiškia trimis aspektais: (1) IFN-I skatina branduolinio antigeno ir autoantikūnų gamybą, skatindamas IC susidarymą; (2) IFN-I įdarbina leukocitus, kad skatintų proliferacinius pažeidimus; (3) IFN-I veikia nuolatines inkstų ląsteles, sukeldamas ląstelių aktyvaciją, sužalojimą, apoptozę ir progresavimą iki inkstųfibrozė(4 pav.).
IFN-I skatina branduolinių antigenų ir autoantikūnų susidarymą
IFN-I skatina branduolinių antigenų susidarymą. IFN-I gali sukelti B ląsteles aktyvuojančio faktoriaus (BAFF) ekspresiją ir mobilizaciją (133, 134). BAFF skatina T ląstelių aktyvavimą (135) ir NET gamybą (136). Per didelis SLE T ląstelių aktyvumas sukelia mitochondrijų hiperpoliarizaciją, kuri galiausiai padidina reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą (137). ROS gali modifikuoti ląstelių komponentus ir metabolitus, suteikdami jiems imunogeniškumą (138). ROS prisideda prie NET formavimo (112). NET sukelia suderintą TLR9 ir B-ląstelių receptorių (BCR) aktyvavimą, dėl kurio susidaro autoantikūnai sergant vilklige (139). Folikulinės pagalbinės T ląstelės (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plius PD1hiCD4 ir T pagalbinės ląstelės (142) ir periferinės pagalbinės T ląstelės (TPH) (143) skatina B ląstelių diferenciaciją ir antikūnų gamybą įvairiose būdai.
IFN-I skatina autoantikūnų susidarymą. BAFF yra pagrindinis SLE patogeninių B ląstelių, atsakingų už autoantikūnų gamybą, brendimo, išgyvenimo ir funkcijos veiksnys (144, 145). IFN-I ne tik tiesiogiai mobilizavo BAFF (133, 134), bet ir netiesiogiai reguliavo BAFF kelią, skatindamas makrofagus slopinančių faktorių (MIF) gamybą (146–148). BAFF taip pat skatina IFN aktyvuoti B ląsteles (149). Be to, su SLE susiję autoantikūnai ir IC gali sukelti stiprų NET išsiskyrimą (150), padidindami nukleorūgščių ekspoziciją.
Tada IFN-I sukeltas padidėjęs branduolinių antigenų ir autoantikūnų kiekis padidina IC susidarymo tikimybę ir suaktyvina LN.
IFN-I skatina leukocitų infiltraciją
IFN-I stipriai indukuoja chemokiną CXCL9/10/11, tada per CXCR3A-Gi PI3K-MAPK signalizacijos kelią pritraukia leukocitus į uždegimo vietą (151, 152). Keletas tyrimų parodė, kad inkstų IFN-I indukuoja leukocitus į LN pacientų inkstus. Padidėjęs leukocitų skaičius gali būti operacinis mechanizmas, dėl kurio IFN-I skatina imuninės sistemos sukeltą nefritą (80). Triantafyllopoulou A ir kt. sukėlė IFN-b perteklinę ekspresiją NZB/W pelėms naudojant TLR3 ligandą poli (I:C) ir nustatė, kad IFN-b sukėlė makrofaginę infiltraciją inkstų audinyje (78). Yoshikawa M ir kt. nustatė, kad IFN-b sumažina CXCR5 ekspresiją B ląstelėse, o IFN-g padidina CXCR3 ekspresiją B ląstelėse, o tai sukelia B ląstelių infiltraciją LN pacientų inkstų audinyje (153). Be to, IFN-I reguliuoja šias imunines ląsteles. Kishimoto D ir kt. nustatė, kad IFN-I slopino M2-kaip makrofagų priešuždegimines savybes glomeruluose, padidindamas Bach1 ir sumažindamas ho-1 ekspresiją, taip skatindamas glomerulų uždegimą (154).
IFN-I skatina inkstų audinių pažeidimą
IFN-I skatina glomerulinę sklerozę
Podocitas
Podocitų struktūros pažeidimas yra vienas iš ankstyvųjų glomerulų pažeidimo simptomų ir būdingas LN (155–157). Podocitai yra labai diferencijuotos epitelio ląstelės, kurios yra pritvirtintos prie pamatinės membranos per pėdos procesą ir sąveikauja su aplinkiniais podocitais, sudarydamos plyšinę diafragmą ir galiausiai filtravimo barjerą. Plyšinė diafragma yra unikali ląstelių jungtis, kurią sudaro podocinui specifiniai baltymai, tokie kaip nefrinas ir podocinas, kurie sąveikauja su aktino citoskeletu (158). Aktino citoskeletas yra pagrindinė podocitų struktūra. Aktino citoskeleto sutrikimai vaidina svarbų vaidmenį FPE ir mitozinėje katastrofoje, dėl kurios atsiranda podocitų atsiskyrimas ir proteinurija (159–161).
Podocitų ląstelės skatinamos gaminti IFN-b, o tai savo ruožtu stimuliuoja podocitų B7-1 ekspresiją ir aktino remodeliavimąsi (162). IFN-b specifiškai skatina podocitų atsiskyrimą arba mirtį, sukeldamas mitozinę katastrofą podocituose. IFN-a užkerta kelią podocitų atstatymui, sustabdydamas ląstelių ciklą ir slopindamas PEC proliferaciją ir migraciją. Ir abu pirmiau minėti IFN slopina inkstų pirmtakų diferenciaciją į subrendusius podocitus, kurie skatina židinio randų susidarymą, bet ne glomerulų taisymą (163). dsDNR skatina podocitus išskirti IFN-b. IFN-b ekspresija aktyvuoja IFNAR. Tada su IFNAR susijusios JAK1 ir TYK2 kinazės fosforilina STAT1, o tai skatina apolipoproteino L1 (APOL1) transkripciją. O suaktyvintas STAT1 padidina IFI16 reguliavimą, kuris suaktyvina teigiamą grįžtamojo ryšio mechanizmą, skatinantį APOL1 raišką (116). Per didelis APOL1 ekspresija podocituose yra labai toksiška. APOL1 aleliai G1 ir G2 yra LN ir galutinės stadijos inkstų ligos rizikos veiksniai, susiję suvilkligės nefritas(LN-ESRD) afroamerikiečių (164, 165). Stebėtas glomerulų podocitų pažeidimas LN rodo, kad APOL1 rizikos varianto padidėjimas SLE pacientų podocituose gali paskatinti greitesnį LN ir LN-ESRD progresavimą (155–157). Naujausi tyrimai parodė, kad IFN-a taip pat yra susijęs su podocitų struktūros ir funkcijos pažeidimu. IFN-a turi reikšmingą poveikį podocitų filtravimo barjerinei funkcijai. Tuo pačiu metu IFN-a susilpnina mTORC1 signalą ir sukelia podocitų autofagiją. Tačiau padidėjusi autofagija pagerina IFN-a sukeltą podocitų pažeidimą (166). Atrodo, kad tai rodo apsauginį neigiamą grįžtamojo ryšio reguliavimą.
GEC
GEC taip pat yra glomerulų filtracijos barjero komponentas. Ankstesni tyrimai parodė, kad IFN-I, ypač IFN-a, sukėlė endotelio disfunkciją ir sukėlė EB apoptozę (167), kuri padidina GEC pralaidumą ir dėl to prarandama glomerulų filtracijos barjero funkcija.
RMC
RMC yra pagrindinis LN glomerulų veiksnysfibrozėLN. Jie atlieka svarbų vaidmenį homeostazėje, palaikydami glomerulų struktūrą, gamindami ir palaikydami mezangialinę matricą, reguliuodami filtravimo paviršiaus plotą ir fagocituodami apoptotines ląsteles arba IC (49). Reaguodami į IC nusėdimą ir citokinų sukeltą sužalojimą, RMC skatina glomerulų susidarymąfibrozėper hipertrofiją ir proliferaciją (168). PDGF-B yra proliferaciją/migraciją skatinantis augimo faktorius, sukeliantis RMC proliferaciją sergant glomerulonefritu (169). TGF-b1 aktyvuoja pasroviui esantį Smads signalizacijos kelią autokrininiu / parakrininiu būdu, sukeldamas PDGF-B gamybą. IFN-b autokrininė / parakrininė kilpa aktyvuoja Smad7, kuris slopina Smad3/4 aktyvaciją ir neleidžia indukuoti PDGF-B (170). Tačiau tyrimai parodė, kad IFN-a/b stimuliacija padidina TGF-b1 ekspresiją (44, 78), o tai gali sustiprinti PDGF-B ekspresiją ir skatinti RMC dauginimąsi. Be to, IFN-I sukeltas CXCL10 ne tik įdarbina leukocitus, bet ir sustiprina RMC proliferaciją, aktyvuodamas ERK signalizacijos kelią (171).
Be pernelyg didelio proliferacijos, RMC yra viena iš pagrindinių stromą generuojančių ląstelių, išskiriančių mezangialinės matricos komponentus, tokius kaip I tipo kolagenas (COL I), III tipo kolagenas (COL III) ir fibronektinas (FN). TGF-b1/Smads signalizacijos kelias vaidina svarbų vaidmenį ekstraląstelinės matricos (ECM) pertekliaus (172, 173). Pirma, TGF-b1 / Smad signalizacijos kelias padidino matricos baltymų sintezę, įskaitant COL I ir COL III. Antra, TGF-b1 / Smad signalizacijos kelias slopina matricos degradaciją. TGF-b1 pridėjimas prie normalaus glomerulų reikšmingai sumažino plazminogeno aktyvatoriaus (PA) aktyvumą ir padidino plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 (PAI-1) sintezę (174). TGF-b1 reguliuoja MMP-9 (44) ekspresiją; pagrindinė MMP funkcija yra suskaidyti ECM komponentus, todėl atrodo, kad TGF-b1 sustiprina matricos skaidymą. Tačiau daugybė tyrimų parodė, kad MMP ir audinių inhibitorių metaloproteinazių (TIMP) kiekis LN pacientų serume, šlapime ir glomeruluose padidėja, kartu nusėda mezangialinė matrica (78, 175–179). . Pernelyg išreikšti MMP sąveikauja su TIMP, keisdami matricos sudėtį, skatindami mezangialinės matricos plėtimąsi (178). IFN-a/b sukelia didelę MMP-9 ir TIMP-1 ekspresiją inkstuose (78). Be to, TGF-b1 keičia mezangialinių a1b1 ir a5b1 integrinų ir jų ligandų (tokių kaip lamininas, kolagenas ir FN) ekspresiją, skatindamas matricos adheziją (180).
IFN-I gali netiesiogiai sukelti TGF-b1 ekspresiją RMC. Be CXCL10, IFN-I sukėlė monocitų chemotaksinių baltymų 1 (MCP-1/CCL2) ir IL6 RMC ekspresiją. Padidėjęs MCP-1 kiekis skatina TGF-b1 susidarymą inkstų reziduojančiose ląstelėse (181) ir sukelia Col IV mRNR ekspresiją, kolageno nusėdimą ir FN ekspresiją (182). IL-6 vaidmuo inkstuosefibrozėišlieka prieštaringas. Ankstesni tyrimai parodė, kad IL{0}} nevaidina svarbaus vaidmens inkstų vystymuisifibrozė(183). Naujausi tyrimai parodė, kad per didelė IL-6 ir jo receptorių ekspresija sumažina FN ir Col IV gausą RMC (184); IL-6 trans signalo perdavimas gali būti susijęs su inkstų fibrozės atsiradimu ir vystymusi (185). Tai atitinka teoriją, kad IL-6 signalizacija yra perduodama dviem pagrindiniais būdais. Priešuždegiminis IL-6 aktyvumas yra tarpininkaujamas klasikiniais signalizacijos keliais, o uždegimą skatinanti savybė – transsignalizacijos keliais (186). Be to, IFN-I autokrininės / parakrininės kilpos daugiausia sukelia RMC mirtį (121). Apskritai IFN-I daro didelį žalingą poveikį RMC (187, 188).
IFN-I skatina inkstų intersticinę fibrozę
Inkstų intersticinisfibrozėyra lėtinio uždegiminio proceso rezultatas. Lėtinio uždegimo metu skirtingi ląstelių komponentai ir sudėtingi signalizacijos tinklai sąveikauja, kad išsivystytų inkstų miofibroblastai, dėl kurių per daug kaupiasi ECM, kuris yra pagrindinis ir bendras įvairių lėtinių inkstų ligų požymis. Galima miofibroblastų kilmė iš inkstų epitelio / endotelio ląstelių, fibroblastų ar pericitų tebėra diskusijų objektas (189–195). LeBleu VS ir kt. parodė, kad 50 procentų sudaro proliferaciniai miofibroblastai, gauti iš nuolatinių fibroblastų; neproliferaciniai miofibroblastai atsiranda diferencijuojant nuo kaulų čiulpų (35 proc.), perėjimo iš endotelio į mezenchiminį (EndMT) programą (10 proc.) ir perėjimo iš epitelio į mezenchiminį (EMT) programą (5 proc.) (193). . TGF-b1 vis dar vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje fibrozinių veiksnių (196). Pirma, TGF-b1 skatina fibroblastų dauginimąsi. 2 fibroblastų augimo faktorius (FGF-2) yra galingas fibroblastų mitogenas, skatinantis autokrininį fibroblastų augimą (197). TGF-b1, PDGF-B ir FGF-2 kartu skatina fibroblastų dauginimąsi (197–199). Antra, TGF-b1 skatina kitų ląstelių transformaciją į miofibroblastus. TGF-b1 sukelia funkcinę TEC ir GEC transformaciją į miofibroblastus, kurie yra atsakingi už ECM nusėdimą (193, 200–204). MMP-9 dalyvauja EndMT ir EMT per Notch signalizacijos reguliavimą, o jo aktyvinimas yra pasroviui nuo TGF-b1 (205, 206). FGF-2 taip pat atlieka svarbų vaidmenį EMT (207–209). TGF-b1 taip pat dalyvauja fibroblastų-miofibroblastų transformacijoje per TGFR1 fosforilinimą ir vėlesnį Smad2/3 kelią, tarpininkaujantį a-SMA transkripcijai ir miofibroblastų diferenciacijai (210). TGF-b1 ir PDGF transformuoja fibroblastus į miofibroblastus (211, 212), kurie kartu su fibroblastais gamina ECM (213, 214). Be TGF-b1 signalizacijos kelio, PDGF signalizacija skatina pericitų proliferaciją ir diferenciaciją į miofibroblastus (64, 215–218). Be to, TGF-b1 reguliuoja PA, PAI-1, MMP-9 ir integriną, kad slopintų matricos skilimą ir skatintų ECM kaupimąsi bei intersticinįfibrozė(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 daugiausia gamina TEC. Ar IFN-I skatina TEC išskirti TGF-b1, dar reikia pamatyti. IFN-a sukelia TEC barjerų nestabilumą ir apoptozę (219–221), o tai gali suaktyvinti TEC. Neseniai atliktuose vienos ląstelės RNR sekos nustatymo tyrimuose su LN pacientų inkstų biopsijomis IFN-I atsako genų ekspresija LN pacientų TEC buvo žymiai didesnė nei sveikų kontrolinių asmenų (222) ir koreliuoja su klinikiniais balais bei atsaku. gydytis (223). Aktyvuotos TEC išskiria eilę priešuždegiminių mediatorių ir sugeria daugiau cirkuliuojančių monocitų į inkstų kanalėlių intersticiumą; infiltruoti monocitai tampa aktyvuotais makrofagais (224). IFN-I taip pat įdarbino makrofagus, kad jie įsiskverbtų (78). Aktyvuoti makrofagai išskiria PDGF, TGF-b1, MMP ir TIMP, kurie dalyvauja audinių reguliavime.fibrozė(224). Panašiai IFN-I gali sustiprinti inkstų intersticinį procesąfibrozėper MCP-1/CCl2 ir IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I skatina inkstų mikrovaskulinius pažeidimus
Kraujagyslių endotelio pažeidimo ir atstatymo disbalansas yra pagrindinis kraujagyslių pažeidimų įvykis. IFN-I pažeidžia šią pusiausvyrą (225). Endotelio progenitorinės ląstelės (EPC) yra pagrindinis atkūrimo mechanizmas. IFN-I sukelia CXCL9/10/11 ekspresiją. CXCL9/ 10/11 aktyvina chemokinų receptorių -3B (CXCR3B)-Gs-adenilciklazės (AC)-ciklinio adenozino monofosfato (cAMP)-proteinkinazės A (PKA) signalizacijos kelius, tiesiogiai skatindamas EC ir EPC disfunkciją ( 225). Jis taip pat padidina kitų pro-EPC disfunkcijos veiksnių (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) funkciją ir sumažina proangiogeninių molekulių (IL{{26) funkciją. }}b ir VEGF (167)), o tai netiesiogiai sukelia EPC disfunkciją.
IFN-I skatina kraujagyslių netobulumą, paveikdamas pericitus. IFN-I reguliuoja TGF-b1 ir PDGF ekspresiją (44, 78, 170). TGF-b1 ir PDGF signalizacijos keliai skatina pericitus daugintis ir diferencijuotis į miofibroblastus (64, 215–218). Pericitai yra pritvirtinti prie kapiliarų sienelės paviršiaus ir dalijasi vystymosi kilme su fibroblastais. Normalūs pericitai stabilizuoja kraujagyslių sieneles ir palaiko kraujagyslių ramybę bei vientisumą. Suaktyvinti pericitai išsiskiria iš kraujagyslių sienelės ir paverčiami miofibroblastais (195, 228–232). Dėl pericitų praradimo susidaro trapūs kapiliarai ir nestabilios, patologinės kraujagyslės, o tai galiausiai sukelia inkstų kraujagyslių plonėjimą (233). Kapiliarų praradimas aplink inkstų kanalėlius yra glaudžiai susijęs su inkstaisfibrozė.
IŠVADA
DNR/RNR kaupimasis be ląstelių yra pradinis vilkligės ir LN etapas. DNR/RNR be ląstelių ir IC nukleorūgščių komponentai suaktyvina DNR/RNR jutiklius inkstų rezidentinėse ląstelėse, taip suaktyvindami signalizacijos kelią IFN-I gamybai. IFN-I savo ruožtu skatina nukleorūgščių poveikį ir autoantikūnų susidarymą. IFN-I veikia inkstų reziduojančias ląsteles ir dalyvauja visame inkstų pažeidimo procese, ypač aktyvinant TGF-b1/Smads signalizacijos kelią. Be to, IFN-I įtraukia leukocitus į inkstų audinius per CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK signalizacijos kelią, pagerindamas inkstų veiklą.fibrozėatsakymą. Be to, IFN-I skatina inkstų mikrovaskulinius pažeidimus, dar labiau kenkdamas inkstų funkcijai. IFN-I randamas beveik kiekvienoje LN patogenezės grandyje. Todėl IFN-I vaidina svarbų vaidmenį LN patogenezėje. Nukreipimas į IFN-I sistemas inkstuose gali turėti terapinį poveikį priešlaikiniam LN atsiradimui SLE sergantiems pacientams. Tai taip pat rodo, kad inkstų nuolatinių ląstelių imuninė funkcija yra didesnė nei inkstų imuninių ląstelių LN, o inkstų rezidentų ląstelės yra dominuojantis žaidėjas ir akceptorius LN atsiradimui ir vystymuisi. Inkstų ląstelių ląstelių tyrimas dar labiau pagilins supratimą apie LN ir prisidės prie tikslinės LN terapijos ateityje.
AUTORIŲ INSTRUKCIJA
XD ir YR atliko literatūros paiešką ir parengė straipsnį. XH davė įžvalgą. XH pataisė straipsnį. Visi autoriai prisidėjo prie straipsnio ir patvirtino pateiktą versiją.
FINANSAVIMAS
Šį darbą parėmė Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas (Nr. 61562021 ir Nr. 81560275, Nr. 81960885, Nr. 81260139, Nr. 81060073, Nr. 30560161), Hainano pagrindiniai mokslo ir technologijų projektai0 (9Z0DK1J2). už akademinį meistriškumą Jaunimo mokslo ir technologijų inovacijų programa (201515), specialieji Hainano socialinės plėtros projektai (ZDYF2018103 ir 2015SF39).
PADĖKA
Autoriai padėkojo Xiayang Chen už šio dokumento peržiūrą ir pataisymą.
NUORODOS
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Atnaujinimas įjungtasVilkligės nefritas. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C ir kt. Vilkligės nefrito dažnis ir pasekmės: tarptautinės kohortos tyrimo rezultatai. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Atnaujinimas įjungtasVilkligės nefritas: Pagrindinė mokymo programa, 2020 m. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Rasiniai ir etniniai skirtumai, susiję su sisteminės raudonosios vilkligės paplitimu ir laiku iki apraiškų atsiradimo: Kalifornijos vilkligės stebėjimo projektas. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatricVilkligės nefritas. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Išgyvenamumo analizė ir pacientų, sergančių vilklige nefritu, mirtingumo priežastys. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Galutinės stadijos inkstų ligos rizika pacientams, sergantiemsVilkligės nefritas, 1971-2015: sisteminė apžvalga ir Bajeso metaanalizė. Artritas Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. Ilgalaikis mirtingumas ir inkstų rezultatai 100 pacientų, sergančiųLupus nefritas. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Mirtingumas ir prarasto gyvenimo metai sergant sistemine raudonąja vilklige: populiacija pagrįstas kohortos tyrimas. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD ir kt. Mirtingumas nuo sisteminės raudonosios vilkligės. Artritas Rheum (2006), 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G ir kt. Dvejų metų, atsitiktinių imčių, kontroliuojamas belimumabo tyrimas vilkligės nefritu. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mikofenolato mofetilas gydant Kinijos pacientus, sergančiusVilkligės nefritas: APRISMA suderinama metaanalizė. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoantikūnai ir nuolatinės inkstų ląstelės patogenezėjeVilkligės nefritas: Pažintis su nežinomybe. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 139365.
14. Lechas M., Andersas HJ. PatogenezėVilkligės nefritas. J Am Soc Nephrol (2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Anti-DNR antikūnų prieš nekrozines nukleosomas nefritogeninis potencialas. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nukleazės trūkumai skatina galutinę stadijąVilkligės nefritasBet ne nefritogeninis autoimunitetas (NZB × NZW) F1 pelėse. Immunol Cell Biol (2011) 89:90–9.
17. Yung S, Chan TM. Anti-Dsdna antikūnai ir nuolatinės inkstų ląstelės. Numanomas jų vaidmuo inkstų pažeidimų patogenezėjeVilkligės nefritas. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Limas EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH ir kt. Cpgodn sukeltos matricos metaloproteinazės-9 ekspresijai reikalingas nuo 9 priklausomas MAPK ir NF-Kb aktyvinimas. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E ir kt. Į rinkliavą panašūs receptoriai 9 agonistai skatina ląstelių invaziją didindami matricos metaloproteinazės aktyvumą. Mol Cancer Res (2006) 4:437–47.
20. Bendras CM. Metaloproteinazės substrato specifiškumo molekuliniai veiksniai: matricos metaloproteinazės substrato surišimo domenai, moduliai ir egzozitai. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
