Tenofoviro alafenamidas: pradinė patirtis Groote Schuur ligoninėje, Keiptaune, Pietų Afrika
Nov 08, 2023
Fonas.Hepatito B virusas (HBV) išlieka endeminis Pietų Afrikoje (SA), o kartu yra didelis ŽIV infekcijos paplitimas.Lėtinė inkstų ligašiose subpopuliacijoseturi didelį paplitimą. Tenofoviras yra svarbi gydymo sudedamoji dalis, tačiau dėl su tuo susijusios nefrotoksiškumo rizikos dozuoti sunku pacientams,sutrikusi inkstų funkcija. Dabar yra prieinama nauja formulė, tenofoviro alafenamido fumaratas (TAF), kurios toksiškumas inkstams yra palankesnis.
Tikslai.Norėdami įvertinti mūsųpradinė TAF patirtisnaudoti Groote Schuur ligoninėje, Keiptaune.
SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI ŽOLELĖS CISTANCHE FORMUOTI INKSTS
Metodai. Retrospektyviai peržiūrėjome HBV monoinfekcija ir ŽIV-HBV koinfekcija sergančius pacientus, kuriems TAF buvo pradėtas nuo 2018 m. Iš pacientų įrašų įrašėme visus svarbius demografinius, serologinius, virusologinius ir biocheminius duomenis. Laikymasis buvo patvirtintas paėmus tabletes vaistinėje.
Rezultatai.Iš viso į vertinimą buvo įtraukti 26 pacientai, kurių mediana (tarpkvartilis intervalas (IQR)) 48 (39 - 51) metai, 73 % (n=19) vyrai, 27 % (n{{6} }) hepatito B e antigenas teigiamas ir 46 % (n=12) užsikrėtę ŽIV. Vidutinė (IQR) gydymo TAF trukmė buvo 13 (9 - 15) mėnesių. Vidutinis (IQR) pradinis kreatinino kiekis buvo 180 (130 - 227) µmol/L, reikšmingai pagerėjo po 12 mėnesių, 122 (94 - 143) µmol/L; p=0.017. Atsižvelgiant į šį pokytį, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis žymiai pagerėjo nuo pradinio lygio iki 12 mėnesio (atitinkamai 42 (25 - 52) ir 51 (48 - 68) ml/min/1,73 m2; p=0). 023). Panašiai serumo alanino aminotransferazės (ALT) kiekis buvo normalizuotas nuo pradinės 33 (18 - 52) iki 18 (15 - 24) U/L 12 mėnesį (p=0,012). HBV DNR viruso kiekis taip pat sumažėjo nuo pradinės log10 4.04 (2.5 - 7.8) TV/mL iki medianos
Išvados.TAF buvo gerai toleruojamas, o inkstų funkcija stabili ir žymiai pagerėjo per 12-mėnesio stebėjimo laikotarpį. Serumo ALT normalizuotas, atspindėtas mažėjančio HBV viruso kiekio.ŽIV virusasapkrova liko neaptinkama 6 ir 12 mėnesių.
Hepatito B virusas (HBV) išlieka endeminis Pietų Afrikoje (SA).[1] Hepatito B paviršiaus antigeno (HBsAg) serologinis paplitimas svyruoja nuo 0,5% iki 8%, o kartu su HBV infekcija pastebėta 0.4 - 9,4% ŽIV užsikrėtusiųjų. [2-4] Lėtinė HBV infekcija padidinacirozės rizika, dekompensacija irkepenų ląstelių karcinoma(HCC), net nesant cirozės.[5] Per pastaruosius du dešimtmečius buvo padaryta didelė terapinė pažanga. Nors šiuo metu tikslingas yra funkcinis HBV išgydymas, kuriam būdingas HBsAg praradimas, daugumai HBV užsikrėtusių asmenų reikia visą gyvenimą trunkančio slopinamojo nukleo(t)ide analoginio gydymo režimo. Ilgalaikio gydymo klinikiniai rezultatai yra labai geri, todėl žymiai sumažėja lėtinių kepenų ligų išsivystymas, stabilizuojamasi ir netgi regresuojama fibrozė, sumažėja HCC rizika.[6]
Per pastaruosius 20 metų buvo patvirtinti keli vaistai, skirti gydyti HBV, įskaitant lamivudiną, entekavirą ir tenofovirą. Tenofoviras, sudarytas iš tenofoviro dizoproksilio fumarato (TDF) 300 mg tabletėje, yra pirmos eilės nukleo(t)ido analogas, naudojamas lėtiniam HBV gydyti.[7] Jis taip pat yra aktyvus prieš ŽIV kaip nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir yra pagrindinė sudėtinio antiretrovirusinio gydymo (ART) schemų sudedamoji dalis.[8] Terapinę TDF vertę kompensuoja jo toksinio poveikio kaulams ir inkstams rizika. Lėtinė inkstų liga (LIL) yra susijusi ir su lėtine HBV, ir su ŽIV infekcija.[9] Metaanalizės duomenimis, atsižvelgiant į inkstų funkcijai įvertinti naudojamus metodus, ŠKL paplitimas ŽIV yra 6,4 %.[10] ŽIV monoinfekuotiems pacientams ART režimas gali būti koreguojamas siekiant sumažinti kreatinino klirensą. Lamivudino dozę galima koreguoti per inkstus ir TDF pakeisti abakaviru. Tačiau pacientams, sergantiems monoinfekcija HBV arba kartu su ŽIV infekcija, galimybės yra ribotos. Atsparumas lamivudinui gali išsivystyti gana greitai tiems, kurie užsikrėtę kartu, su HBV virusologiniu proveržiu, didėjančiu virusų kiekiu ir HBV paūmėjimo bei dekompensacijos rizika. Tiems, kuriems nepavyksta vartoti lamivudino, būtinas TDF receptas, nes tai vienintelis nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, visiškai veikiantis prieš atsparumą lamivudinui. Pacientams, kurie yra kartu užsikrėtę ŽIV-HBV, ART turi apimti du vaistus, veikiančius prieš HBV, todėl TDF derinamas su lamivudinu arba emtricitabinu. Pirmos eilės HBV monoinfekcijos gydymas yra TDF arba entekaviras. Todėl gydymo galimybės yra ribotos pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga arba tiems, kuriems išsivysto inkstų pažeidimas gydant TDF. Entekaviras yra alternatyvus pirmosios eilės pasirinkimas, kurio dozę galima koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkciją, tačiau jo kaina yra per didelė, nes šiuo metu SA nėra generinių vaistų.
Tenofoviro alafenamido fumaratas (TAF) yra JAV Maisto ir vaistų administracijos patvirtintas TDF provaistas, kuris yra gerai toleruojamas ir vienodai veiksmingas, pasižymintis puikiu stabilumu plazmoje.[11] Taigi, aktyvaus metabolito tenofoviro difosfato tiekimas į hepatocitus yra žymiai efektyvesnis, o tai palengvina mažesnę TAF paros dozę (25 mg), reikalingą terapinei koncentracijai pasiekti. Svarbiausia, kad sisteminės ekspozicijos sumažinimas apeina galimą toksinį poveikį inkstams ir kaulams, pastebėtus vartojant 300 mg TDF per parą.[12] TAF registruotas naudoti pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis yra didesnis arba lygus 15 ml/min. Pasaulinės HBV gairės dabar rekomenduoja TAF, o ne TDF, sergant lėtinėmis HBV ligomis, sergantiems inkstų ar kaulų liga arba kuriems yra rizika.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) dabar patvirtino Pietų Afrikos sveikatos produktų reguliavimo tarnyba (SAHPRA). bet dar nebuvo parduota[15]. Iki šiol jis nepasiekiamas, tačiau bendras TAF, kaip laikinoji priemonė, buvo gautas iš Indijos pagal SAHPRA 21 skirsnio procesą.
Tikslai
Vietinių duomenų, įvertinančių TAF pacientams, kuriems nustatyta LIL, kol kas nėra. Kadangi TAF prieinamumas yra ribotas, nusprendėme peržiūrėti savo pradinę jo naudojimo patirtį.
Metodai
Bendrasis TAF (Tafnat; Natco Pharma, Indija), kurį nuo 2018 m. galima įsigyti Keiptauno Groote Schuur ligoninėje (GSH) pagal SAHPRA 21 skyriaus sertifikato procesą, buvo naudojamas 25 mg per parą kaip TDF pakaitalas HBV mono viruse. -infekuotiems arba kartu HBV-ŽIV infekuotiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Vartojimo kriterijai buvo pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR).<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.
Retrospektyviai peržiūrėjome pacientų, kurie pradėjo TAF, įrašus. Demografiniai, biocheminiai, serologiniai ir virusologiniai (hepatito B e antigeno (HBeAg) ir HBV viruso apkrovos (Xpert HBV Viral Load; Cepheid)) duomenys buvo užfiksuoti pradiniame etape ir po 3, 6 ir 12 mėnesių, jei buvo, po TAF inicijavimo. Žemesnis HBV DNR platformos, Cobas Amplicor platformos (Roche AG, Šveicarija), kiekybinio įvertinimo (LLoQ) lygis yra<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).
Statistinė analizė
Ištisinių kintamųjų visos reikšmės išreiškiamos kaip vidurkiai su standartiniais nuokrypiais arba atitinkamai parametrinių ir neparametrinių duomenų medianomis ir tarpkvartiliniais intervalais (IQR). Pradiniai ir gydymo duomenys apibendrinami naudojant standartines aprašomąsias charakteristikas. Kur tinkama, kokybinių parametrų skirtumai buvo įvertinti naudojant Wilcoxon rangų sumos testą. Statistinė analizė atlikta naudojant Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belgija).
Rezultatai
26 pacientų (amžiaus mediana 48 m.), kurie buvo įtraukti į auditą, pradinės charakteristikos yra išsamiai aprašytos 1 lentelėje. Dauguma (73 %; n=19) buvo vyrai. Beveik trečdalis (27 %) buvo HBeAg teigiami. Šiek tiek mažiau nei pusė (46 %; n{9}}) buvo užsikrėtę ŽIV, vidutinis CD4 skaičius iki TAF buvo 286 ląstelės/µL. Iš 12 kartu užsikrėtusių ŽIV pacientų 7 (58 %) buvo pakeisti TAF iš esamų ART schemų, kai ŽIV viruso kiekis buvo mažesnis nei aptikimo lygis pakeitimo metu. Septyniasdešimt trys procentai (n=19) kartu vartojo ir lamivudiną – 53 % (n=10/19) buvo užsikrėtę ŽIV, o kiti 47 % (n=9/19) ) buvo užsikrėtę vienu HBV ir jiems buvo nesėkmingas gydymas lamivudinu lėtiniam HBV gydymui. Vidutinė kohortos gydymo TAF trukmė buvo 13 mėnesių.
2 lentelėje parodyta, kad pradinio kreatinino kiekio mediana (IQR) buvo 180 (130 - 227) µmol/L, kai pacientai pradėjo arba buvo pakeitę TAF. Po 12 mėnesių stebėjimo kreatinino kiekis reikšmingai pagerėjo TAF (p{5}},017). Panašiai eGFR žymiai pagerėjo per pirmuosius 12 stebėjimo mėnesių (p=0.023). Serumo ALT (p=0.012) ir aspartataminotransferazės (p=0.002) lygis TAF reikšmingai pagerėjo. Šie pokyčiai buvo lygiagrečiai sumažėjusiam HBV DNR viruso kiekiui, o vidutinė HBV viruso apkrova po 6 ir 12 mėnesių sumažėjo iki žemo lygio (3 lentelė). 6 mėnesius 58 % pacientų HBV viruso kiekis buvo mažesnis nei LLoQ; 12 mėnesių 72 % buvo mažesni už LLoQ (1 pav.). Vidutinė (IQR) HBV viruso apkrova tų, kurių HBV DNR buvo aptinkama ir didesnis už LLoQ, po 6 ir 12 mėnesių buvo 1 088 (270 - 1 × 104 ) TV/mL ir 126 (49 - 1 027). ) TV/mL atitinkamai. Visas ŽIV viruso kiekis buvo mažesnis už LLoQ 6 ir 12 mėnesių (duomenys nerodomi).
Retrospektyviai peržiūrint pacientų įrašus, praėjus 12 stebėjimo mėnesių, buvo užfiksuotos 3 mirties atvejai – 2 pacientai, užsikrėtę ŽIV-HBV (viena mirtis dėl pažengusios ŽIV ir mikobakterinės infekcijos bei sepsio, komplikuoto ūmine ir lėtine inkstų liga, o antrasis – nuo didelio laipsnio B ląstelių limfomos) ir 1 pacientas, sergantis HBV ciroze, komplikuota hepatopulmoniniu sindromu. Pastebėta, kad vienam pacientui buvo atliktas HBsAg serologinis klirensas praėjus 24 mėnesiams po TAF pradžios.
Diskusija
Pateikiame pirmuosius SA duomenis apie mūsų patirtį su nedidele pacientų grupe, gydoma TAF, kaip dalį jų hepatito B arba HBV/ŽIV bendros infekcijos gydymo režimo. Visiems šiems pacientams buvo sutrikusi inkstų funkcija, todėl jie privalėjo apsvarstyti ne TDF pagrįstą režimą. ŽIV užsikrėtusių pacientų yrasu TDF susijusio toksinio poveikio inkstams rizikabe gretutinių su ŽIV susijusių ir su ŽIV nesusijusių inkstų ligų.[16,17] TDF inkstų toksiškumas dažnai pasitaiko sergant SA.[18] TDF dozavimo gairės inkstų funkcijos sutrikimo atveju egzistuoja ir yra pagrįstoskreatinino klirensas[19] Tačiau dėl išteklių apribojimų susiduriame su iššūkiu, kad LIL sergantys pacientai nebūtinai gali gauti pakaitinę inkstų terapiją, jei jų inkstų liga progresuoja. Lygiai taip pat ilgalaikė lamivudino monoterapija nėra ideali sergant monoinfekcija HBV ir nerekomenduojama kartu su ŽIV ir HBV infekcija.
TAF vystymasis buvo progresyvus, todėl buvo galima pasirinkti terapinį variantą, leidžiantį išvengti galimo toksiškumo inkstams rizikos. Įrodėme, kad mūsų kohortos inkstų funkcija neprogresavo ar pablogėjo – priešingai, žymiai pagerėjo. Šis atradimas teikia vilčių ir gali atspindėti pacientus, kurie vartojo TDF ir galėjo turėti nefrotoksinį poveikį, bet perėjo prie TAF ir dėl to pagerėjo inkstų funkcija. Tai rodo, kad pacientai gerai toleruoja TAF, nepaisant to, kad gydymas buvo pradėtas pažengusios ŠKL pradžioje.
Nenuostabu, kad gydymo metu HBV viruso apkrova sumažėjo, o dauguma pacientų po 6 ir 12 mėnesių buvo žemiau LLoQ. Gerai žinomas lėtesnis HBV viruso kiekio mažėjimo greitis pacientams, vartojantiems tenofovirą. Atsižvelgiant į didelę tenofoviro atsparumo barjerą, tai, laimei, neturi įtakos atsparumo išsivystymo galimybei.[20] Serumo ALT, kaip kepenų nekrozinio uždegimo pakaitalas, žymiai pagerino TAF. Taip pat tai atspindėjo HBV viruso kiekio sumažėjimą. Ankstesniuose tyrimuose pastebėta TAF savybė yra greitesnis ALT normalizavimas serume, palyginti su TDF.[21] Nors nelyginome savo grupės su TDF, per 12-mėnesio stebėjimo laikotarpį pastebėjome reikšmingą ALT normalizavimą serume. Mes nepastebėjome jokio HBsAg praradimo, apie 1% pacientų, vartojusių TAF.[22]
Studijų apribojimai
Mūsų tyrimas turėjo apribojimų. Tai buvo retrospektyvi mažos imties apžvalga, ir vieninteliai TAF nutraukimai įvyko 3 pacientams, kurie mirė ilgiau nei 12 mėnesių. Taip pat nevertinome kaulų sveikatos pagal kaulų mineralinį tankį; mūsų vidutinis 13-mėnesio stebėjimo laikotarpis šioje grupėje būtų buvęs per trumpas, kad galėtume pateikti išsamų įvertinimą, palyginti su didesniais, daugiacentriais TAF tyrimais, kuriuose buvo naudojami 12-mėnesio galutiniai taškai.[23,24] Be to, Atsižvelgiant į mūsų pacientų CKD mastą, dėl inkstų osteodistrofijos gali būti sunku įvertinti TAF naudą, atsižvelgiant į esamą prastą pradinę kaulų būklę.
Išvados
TAF suteikia pažangą gydant hepatitą B ir ŽIV su koinfekcija arba be jos, ypač pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga. Mūsų pradinė patirtis, nors ir nedidelėje pacientų grupėje, parodė, kad TAF vartojančių pacientų inkstų funkcija stabilizavosi ir pagerėjo. Be to, hepatito B ir ŽIV gydymo atsakas buvo puikus. TAF yra reikšmingas terapinis progresas pacientų, kuriuos sunku valdyti, pogrupyje.
Deklaracija. Nė vienas.
Padėkos. Dėkojame Vaistų ir terapijos komitetui už paramą mūsų TAF įsigijimui pacientams, kuriems taikoma terapija.
Autoriaus indėlis. MS sumanė tyrimą. AG ir SP surinko visus reikiamus duomenis ir kartu su MS parengė rankraščio projektą. Visi autoriai prisidėjo prie tolesnio galutinio rankraščio tobulinimo ir redagavimo.
Finansavimas. Nė vienas.
Interesų konfliktai. Nė vienas.
1. Kew MC. Hepatito B viruso infekcija: ligų našta Pietų Afrikoje. South Afr J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293
2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D ir kt. Hepatito B bendros infekcijos paplitimas Pietų Afrikos miesto vyriausybės ŽIV klinikoje. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.
3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L ir kt. Hepatito B viruso serologinis paplitimas: KwaZulu-Natal mieste, Pietų Afrikoje, atlikto gyventojų apklausos rezultatai. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005
4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB ir kt. Hepatito B serologinis paplitimas jaunesniems nei 15 metų amžiaus vaikams Pietų Afrikoje, naudojant likutinius mėginius iš bendruomenės karščiuojančių bėrimų stebėjimo. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415
5. McMahon BJ. Natūrali lėtinio hepatito B viruso infekcijos istorija. Hepatology, 2009; 49 (5 priedas): S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898
6. Suk-Fong Lok A. Hepatito B gydymas: ką mes žinome dabar ir ką dar reikia ištirti. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281
7. Marcellin P, Wong D, Sievert W ir kt. Dešimties metų gydymo tenofoviro dizoproksilio fumaratu veiksmingumas ir saugumas lėtinės hepatito B viruso infekcijos gydymui. Liver Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155
8. Nelsonas MR, Katlama C, Montaner JS ir kt. Tenofoviro dizoproksilio fumarato saugumas suaugusiųjų ŽIV infekcijai gydyti: pirmieji 4 metai. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33
9. Du Y, Zhang S, Hu M ir kt. Hepatito B viruso infekcijos ir lėtinės inkstų ligos ryšys: Kinijos kaimo vietovėje atliktas skerspjūvio tyrimas, kuriame dalyvavo 3 milijonai 20–49 metų amžiaus gyventojų. Medicina (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262
10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK ir kt. Lėtinė inkstų liga pasaulinėje suaugusiųjų ŽIV užsikrėtusioje populiacijoje: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
