Endotelio glikokaliksas kaip išemijos ir reperfuzijos sužalojimų taikinys po inkstų transplantacijos – kur mes nuėjome iki šiol?

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Anila Duni¹, Vassilios Liakopoulos², Vasileios Koutlas³, Charalampos Pappas¹, Michalis Mitsis³ ir Evangelija Dounousi^1,*

Santrauka:

Endotelio glikokalikso pažeidimas dėl išemijos ir (arba) reperfuzijos pažeidimo (IRI) poinkstastransplantacijapateko į tyrimų akiratį dėl galimų sąsajų su uždelsta transplantato funkcija, ūminiu atmetimu ir ilgalaike alotransplantato disfunkcija. IRI sukeltas endotelio glikokalikso skilimas yra esminis įvykis, dėl kurio pašalintos endotelio ląstelės atsiranda tolesniam uždegiminiam ir oksidaciniam pažeidimui. Mūsų apžvalgos tikslas – pateikti šiuo metu turimus duomenis apiekompleksassąsajos tarp glikokalikso komponentų, pvz., sindekano-1, hialuronano, heparano sulfato ir CD44, išsiskyrimo su sudėtingų imuninės sistemos atsakų, įskaitant į rinkliavas panašius receptorius, citokinus ir uždegimą skatinančius transkripcijos faktorius, aktyvavimu. Taip pat pavaizduoti endotelio glikokalikso apsaugos būdai ir vėliau endotelio pralaidumo palaikymas, taip pat naujos nefroprotekcinės molekulės, tokios kaip sfingozino -1 fosfatas (S1P). Nors technologijų pažanga leidžia vizualizuoti ir analizuoti endotelio glikokaliksą, šiuo metu turimi įrodymai dažniausiai yra eksperimentiniai. Nuolatinė pažanga suprantant sudėtingą IRI poveikį endotelio glikokaliksui atveria naują tyrimų erąorganastransplantacijair klinikiniai tyrimai yra nepaprastai svarbūs ateičiai.

Raktiniai žodžiai: inkstastransplantacija; endotelio glikokaliksas; išemija ir (arba) reperfuzijos pažeidimas; uždegimas; imuninės reakcijos

Cistanche tubulosa apsaugo nuo inkstų ligos, spustelėkite čia, kad gautumėte mėginį

1. Įvadas

Inkstastransplantacija, pasirinktas gydymas galutinei stadijaiinkstaspalyginti su dializėmis, žymiai pagerėjo pacientų prognozė, įskaitant išgyvenamumą, širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus ir gyvenimo kokybę [1,2]. Nepaisant gerėjančių tendencijų, susijusių su ilgalaikiu inkstų transplantato išgyvenimu, lėtinio transplantato praradimo rodikliai po pirmųjų metų potransplantacijaišlieka daug [3,4]. Be imunologinių kaltininkų, įskaitant žmogaus leukocitų antigeno (HLA) neatitikimą ir jautrinimą, inkstų donoro tipą, ilgalaikę imunosupresiją, taip pat gretutines ligas, tokias kaip arterinė hipertenzija ir dislipidemija, dideli tyrimai rodo, kad perioperaciniai veiksniai yra susiję su padidėjusia ilgalaikis alografo nepakankamumas [5–11]. Inkstų išemija ir (arba) reperfuzijos pažeidimas (IRI).transplantacijayra svarbiausias rizikos veiksnys, susijęs ne tik su ankstyvomis komplikacijomis, tokiomis kaip uždelsta transplantato funkcija po išeminės ūminės kanalėlių nekrozės, bet ir su ūminiu atmetimu bei ilgalaike alotransplantato disfunkcija [12]. IRI, bent jau tam tikru mastu, yra neišvengiamas reiškinys, atsirandantis per inksto transplantaciją. Nors šio termino esmė reiškia kraujo kolegos sutrikimą, vis dėlto yra daugybė susipynusių patofiziologinių takų, pagrindžiančių sudėtingas patologines ir klinikines šio subjekto pasekmes [13–15].

Literatūroje yra daug informacijos apieinkstasIRI, įskaitant daugybę eksperimentinių ir klinikinių tyrimų, kuriais bandoma atskleisti sudėtingus mechanizmus, susijusius su jo patogeneze, taip pat pagrindinius jo taikinius – kraujagyslių endotelį ir inkstų kanalėlių epitelio ląsteles. Be kita ko, neigiamai įkrauta angliavandenių turtinga gelio pavidalo struktūra, žinoma kaip endotelio glikokaliksas, esantis kraujo ir endotelio sąsajoje, atsidūrė plačių tyrimų dėmesio centre dėl savo esminio vaidmens palaikant endotelio homeostazę. . Glikokaliksas neturėtų būti laikomas tik proteoglikanų, glikoproteinų ir glikolipidų mišiniu. Jis atlieka pagrindinį moduliuojantį vaidmenį endotelio funkcijoje ne tik dėl savo biomechaninių savybių, reguliuojančių šlyties įtempių perdavimą į endotelį, bet ir dėl savo sudėties, kurią sudaro baltymai, dalyvaujantys ląstelių prisijungime ir migracijoje, augimo faktoriai, chemokinai, oksidacinis stresas ir krešėjimo faktoriai [16].

2. Tikslai ir metodai

Mūsų apžvalgos tikslas – pateikti šiuo metu turimus duomenis apie sudėtingus ryšius tarp glikokalikso komponentų, pvz., sindekano-1, hialuronano, heparano sulfato ir CD44, išsiskyrimo su sudėtingų imuninės sistemos atsakų aktyvavimu, įskaitant receptoriai, citokinai ir priešuždegiminiai transkripcijos faktoriai. Taip pat pavaizduoti endotelio glikokalikso apsaugos būdai ir vėliau endotelio pralaidumo palaikymas, taip pat naujos nefroprotekcinės molekulės, tokios kaip sfingozino -1 fosfatas (S1P). Atitinkamai, mes ieškojome visų publikacijų apie kietuosius organus elektroninėse duomenų bazėse, įskaitant PubMed, Medline ir Cochrane.transplantacijaarbainkstas/inkstų transplantacija, išemijos ir reperfuzijos pažeidimai ir ūminiaiinkstassužalojimas ir endotelio glikokaliksas, sindekanas, hialuronanas, heparano sulfatas, CD44, iki 2020 m. lapkričio mėn. Įtraukėme ir eksperimentinius, ir originalius klinikinius tyrimus. Be to, ranka ieškojome kiekvieno atitinkamo tyrimo nuorodų ir peržiūrėjome straipsnius, kad juos būtų galima paskelbti papildomai.

3. IRI trumpai

Išemija ir reperfuzijos pažeidimai yra nekintamas ir didelis iššūkis perioperaciniu laikotarpiuinkstastransplantacija. Įvykių, lemiančių IRI mastą šioje aplinkoje, laikas nuo smegenų mirties ir su tuo susijusio simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumo iki šiltos išemijos po inkstų kraujagyslių suspaudimo ir šaltos išemijos po transplantato atšaldymo iki transplantato implantacijos ir reperfuzijos. vardiklis, kurį apibūdina sumažėjęs deguonies ir maistinių medžiagų tiekimas į inkstų audinį [13]. Perėjimas prie anaerobinės glikolizės nepatenkina inkstų ląstelių energetinių poreikių, todėl dėl lizosomų membranos sutrikimo, Na plius /K plius /ATPazės aktyvumo slopinimo ir kalcio pertekliaus citoplazmoje atsiranda lizosomų fermentų nutekėjimas. 14,17–19]. Paradoksalu, bet pats reperfuzijos procesas šios išeminės aplinkos sąlygomis skatina reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą ir tarpląstelinių nuo kalcio priklausomų proteolitinių fermentų aktyvavimą, taip išsaugodamas tolesnę žalą [20, 21]. Aukščiau pavaizduotas supaprastintas metodas yra universalus procesas, būdingas visoms ląstelėms, veikiamoms išeminės aplinkos; tačiau tai apima kelių skirtingų ląstelių ir molekulinių takų dalyvavimą ir integraciją, įskaitant ląstelių mirties programas, tokias kaip autofagija, nekroptozė ir apoptozė, uždegimą skatinančios kaskados aktyvavimas, endotelio disfunkcija, pasireiškianti kaip sustiprinta vazoaktyvių ir kraujagyslių adhezijos molekulių ekspresija. ir oksidacinio streso stiprinimas [22–28].

Įgimta imuninė sistema ir specifinis į rinkliavą panašių receptorių (TLR) aktyvinimas – baltųjų kraujo kūnelių, taip pat endotelio ir inkstų kanalėlių ląstelėse vaidina pagrindinį vaidmenį IRI, todėl didėja uždegimą skatinančių transkripcijos faktorių ekspresija. , NF-kB ir aktyvatoriaus baltymas 1. Adhezijos molekulių, įskaitant tarpląstelinę ląstelių adhezijos molekulę (ICAM-1), kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulę VCAM-1 ir E-selektiną, kurios palengvina leukocitų migraciją ir infiltraciją, reguliavimas. , dar labiau sustiprina uždegiminį atsaką ir suaktyvina imuninę sistemą [15, 29–31]. Įrodyta, kad TLR{11}} aktyvinimas skatina pagrindinių uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip interleukinas (IL)-6, IL-1, naviko nekrozės faktorius (TNF) ir chemotaktiniai mediatoriai, išsiskyrimą. pvz., makrofagų uždegiminis baltymas-2 (MIP-2) ir monocitų chemoattraktantas baltymas-1 (MCP-1) [32]. Be to, yra sąveika tarp TRL signalizacijos ir komplemento sistemos IRI su mitogeno aktyvuotomis baltymų kinazėmis (MAPK), kurios yra jungiamosios grandinės tarp dviejų sistemų [15, 33]. Be to, atpažinus ląstelių šiukšles, išsiskiriančias pažeidžiant ląsteles, vadinamuosius su pavojumi susijusius molekulinius modelius (DAMP), TLR suaktyvina ne tik uždegiminį atsaką, kaip pavaizduota aukščiau, bet ir skatina dendritines ląsteles atlikti savo antigeno pateikimą. vaidmuo adaptyviosios imuninės sistemos B ir T limfocitams [34]. Esant IRI, inkstų TLR-4, be kitų endogeninių ligandų, atpažįsta tarpląstelinės matricos ir glikokalikso molekules, tokias kaip biglikanas, hialuronanas ir heparano sulfatas [35–37].

Reaktyviosios deguonies rūšys yra pagrindiniai IRI patogenezės komponentai. Išeminis mitochondrijų funkcijos reguliavimo panaikinimas greičiausiai sukelia ROS išsiskyrimo protrūkį dėl ksantino oksidazės ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADPH) oksidazės aktyvavimo po reperfuzijos ir tinkamo audinių aprūpinimo deguonimi. Atsiranda disbalansas tarp ROS ir reaktyviųjų azoto rūšių (RNS) susidarymo ir endogeninės antioksidacinės sistemos atsako, dėl kurio atsiranda oksidacinis pažeidimas ir tolesnis uždegimo suaktyvėjimas bei proapoptozinė mediatoriaus ekspresija, taip įsitvirtinantis užburtas ratas [28,38–41] . Įrodyta, kad išemijos fazės metu susikaupę tarpląsteliniai metaboliniai produktai, tokie kaip sukcinatas, dar labiau sutrikdo mitochondrijų elektronų transportavimą ir skatina superoksido susidarymą [42].

Hipoksijos indukuojami veiksniai (HIF), HIF-1 ir HIF-2, yra transkripcijos veiksniai, kurie sulaukė daug dėmesio dėl jų potencialiai naudingo vaidmens IRI [15,43]. Von Hippel-Lindau ir prolilo hidroksilazės domeno (PHD) baltymai yra susiję su HIF degradacija normoksijos sąlygomis [43]. Kita vertus, HIF stabilizuojamas hipoksija, taip reguliuojant audinių prisitaikymą prie tokių sąlygų per tikslinių genų transkripciją, įskaitant tuos, kurie yra susiję su glikolize, angiogeninių faktorių, tokių kaip VEGF, gamyba ir eritropoetino gamyba [43]. Reikėtų pažymėti, kad HIF-1 padidina TLR4 ekspresijos reguliavimą makrofaguose, reaguodamas į hipoksinį stresą, o ROS tarpininkauja HIF-1 reguliavimui skirtingais būdais, įskaitant propilo hidroksilazių slopinimą, HIF modifikaciją po transliacijos{11. }}baltymas nitrozuojant, taip pat netiesiogiai dalyvaujant miR-21, miR-210 ir uždegimo mediatoriams [44,45].

Pagrindinis IRI ir susijusių patogeninių procesų taikinys yra kraujagyslių endotelio disfunkcija, pasireiškianti endotelio ląstelių patinimu, endotelio citoskeleto degradacija, endotelio sluoksnio vientisumo praradimu ir glikokalikso degradacija, kuri bus išsamiai aprašyta vėliau [46, 47]. Kulminacinis įvykis yra perėjimas iš endotelio į mezenchiminį (EndMT), kurio metu endotelio ląstelės turi fenotipą, panašų į mezenchimines ląsteles, o tai rodo padidėjusį polinkį padidinti ekstraląstelinės matricos gamybą ir migracijos savybes [48, 49].

4. Endotelio glikokalikso apžvalga

Endotelio glikokalikso stuburą sudaro proteoglikanai kartu su jų polisacharidinėmis glikozaminoglikanų grandinėmis (GAG), taip pat glikoproteinai ir glikolipidai [16,50]. Pagrindinės GAG sudedamosios dalys yra heparano sulfatas (HS) ir chondroitino sulfatas (HS), kurie yra prijungti prie proteoglikanų, o hialurono rūgštis (HA) tiesiogiai jungiasi su CD44, transmembraniniu glikoproteinu. Sindekanų šeima (įskaitant sindekaną-1, sindekaną-2, sindekaną-3 ir sindekaną-4) yra vieno transmembraninio domeno proteoglikanai, o glipikanas-1 yra tarpląstelinis. glikozilfosfatidilinozitolio (GPI) pritvirtintas HS glikoproteinas [51]. Be to, perlekanas ir biglikanas yra tirpios proteoglikanų formos, kurios yra glikokalikso matricoje, neprisijungusios prie endotelio ląstelių membranos. Buvo įrodyta, kad glikokalikso storis ir sudėtis skiriasi įvairiuose organuose, kraujagyslių anatominėse vietose ir net aptemptose kapiliarų lovose, o tai savo ruožtu gali nulemti heterogenines glikokalikso savybes [16,52]. Kraujagyslių šlyties įtempis ir sfingozino -1-fosfatas (S1P), fosfolipidas, dalyvaujantis su G baltymu susietų receptorių perduodamuose signalų keliuose, yra svarbūs glikokalikso struktūros ir funkcijos determinantai ir reguliatoriai [53].

Be to, glikoproteinai taip pat laikomi esminėmis funkcinėmis glikokalikso sudedamosiomis dalimis, nes jie papildo įvairias jo biologines funkcijas [51]. Pagrindinės glikoproteinų klasės apima endotelio ląstelių adhezijos molekules ir koaguliacijos bei fibrinolizės sistemos komponentus [51]. Atitinkamai, E-selektinas ir P-selektinas tarpininkauja baltųjų kraujo kūnelių ir endotelio ląstelių sąveikai, o integrinai tarpininkauja endotelio sąveikai su tarpląstelinės matricos komponentais [54,55]. ICAM-1 ir -2, taip pat VCAM-1, priklauso transmembraninių glikoproteinų imunoglobulinų superšeimai, kurie yra baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų integrinų ligandai, todėl dalyvauja leukocitų apyvartoje, įskaitant verbavimą ir ekstravazaciją į uždegimo vietas [51,56]. Von Willebrand faktoriaus receptorius arba kitaip glikoproteino Ib-IX-V kompleksas ir trombomodulinas, trombino kofaktorius ir natūralus antikoaguliantas, be kita ko, yra su membrana sujungti endotelio glikokalikso baltymai, reguliuojantys krešėjimą ir fibrinolizę.

Be ląstelių membranoje pritvirtintų baltymų, glikokalikso mikroaplinkoje yra daugybė įvairios kilmės molekulių (pvz., plazmos, endotelio ląstelių ir kt.). Šie tirpūs komponentai apima fermentus, priklausančius organizmo gynybos sistemai nuo ROS (superoksido dismutazės), interleukinų, fibroblastų augimo faktoriaus (FGF) ir transformuojančio augimo faktoriaus b (TGFb), MTL lipazės ir krešėjimo kaskados narių, tokių kaip antitrombinas III. , ir audinių kelio faktoriaus inhibitorius [51].

Pripažinus endotelio glikokalikso sudėtingumą, nesunku suprasti jo pleiotropines savybes, kaip kraujagyslių šlyties įtempių jėgų keitiklio į endotelio ląsteles, kraujagyslių pralaidumo reguliatoriaus, uždegiminių reakcijų ir oksidacinio streso moduliatoriaus bei oksidacinio streso reguliatoriaus. hemostazė [51].

Literatūros eksperimentiniai duomenys rodo, kad endotelio glikokaliksas yra reikšmingas glomerulų filtracijos barjero komponentas [16]. Taigi, jo tinklelis, sudarytas iš neigiamo krūvio GAG ir glikoproteinų sialo rūgšties liekanų, ne tik suteikia krūviui ir dydžiui selektyvų barjerą, bet ir buvo įrodyta, kad glomerulų endotelio fenestrai yra užpildyti HA, o tai neleidžia albuminui skersai glomerulų kapiliarų sienelės. [52,57]. Endotelio hialuronano sintazės 2 (Has2) ištrynimas pelėse yra susijęs su mezangiolize, glomerulų kapiliarų retėjimu, glomeruloskleroze ir albuminurija, o tai turi tiesioginės įtakos keliems ligų modeliams, įskaitant diabetinę nefropatiją [57].

Be to, pelės, kurioms trūksta N-deacetilazės-N-sulfotransferazės (Ndst) fermento, kuris moduliuoja HS struktūrą, yra apsaugotos nuo glomerulų leukocitų antplūdžio, naudojant eksperimentinį antiglomerulinės bazinės membranos nefrito modelį [58].

Be to, buvo įrodyta, kad HA, HS ir glipikanas -1 yra būtini vazoaktyviam endotelio ląstelių atsakui į šlyties įtampą ir konkrečiai perkeliant jėgas į aktino citoskeletą, taip pat per endotelio azoto oksido sintazę ( eNOS) aktyvacija ir azoto oksido (NO) susidarymas [53,59,60].

Reikėtų pažymėti, kad endotelio glikokalikso tyrimo ex vivo ir in vitro procesas yra sudėtingas uždavinys dėl jo struktūros trapumo ir dėl techninių sunkumų rengiant rezultatus. Cirkuliuojantys endotelio glikokalikso žymenys gali būti patrauklios alternatyvos, kaip tai atsitinka esant patologiniam glikokalikso išsiskyrimui įvairiuose ligų modeliuose [16].

5. IRI ir glikokalikso pažeidimas persodinant inkstus

Endotelio glikokalikso pažeidimas ir su tuo susijusi endotelio disfunkcija, atsirandanti dėl IRI, būdingi keliems ligų modeliams. Atitinkamai, tiek generalizuotos išemijos būsenos, kurios atsiranda sustojus širdžiai, tiek įvairių tipų šokas ar vietinė organų išemija, pavyzdžiui, miokardo infarkto ir revaskuliarizacijos procedūrų metu, pasižymi tiesioginiais arba netiesioginiais endotelio glikokalikso degradacijos įrodymais [61]. Taip pat išeminė ūminėinkstassužalojimas (AKI) ir IRI inkstų transplantacijos metu, kuris pasireiškia uždelsta transplantato funkcija, turi bendrų patofiziologinių bruožų, o glikokalikso pažeidimas yra vienas iš tų (1 pav.).

5.1. IRI sukeltas inkstų endotelio glikokalikso išsiskyrimas

IRI sukeltas glikokalikso skilimas yra esminis įvykis, dėl kurio pašalintos endotelio ląstelės gali patirti tolesnę uždegiminę ir oksidacinę žalą. Įrodymai rodo, kad glikokalikso išsiskyrimas yra dažnas reiškinys ir koreliuoja su transplantato pažeidimu persodinus kepenis ir plaučius [62–65]. Taigi, sindekano -1 kiekis plazmoje žymiai padidina po reperfuzijos ortotopinės kepenų transplantacijos metu ir, be to, prognozuoja 2 ar 3 AKI po transplantacijos stadiją per 48 valandas po reperfuzijos [62]. Remiantis naujausiais duomenimis, glikokalikso pažeidimas žmogaus kepenų transplantatuose atsiranda jau transplantato konservavimo metu, kaip rodo padidėjęs sindekano - 1 kiekis kepenų transplantatų nuotekose, o tai dar labiau koreliuoja su kepenų pažeidimo žymenų ir kepenų pažeidimo žymenų nuotekų koncentracija. su padidėjusia ankstyvos alotransplantacijos disfunkcijos išsivystymo rizika [63].

Taip pat žmonių ir kiaulių plaučių perfuzuose, kuriems atliekama ex vivo plaučių perfuzija, buvo aptikta padidėjusi endotelio glikokalikso skilimo produktų, pvz., sindekano-1, hialuronano, heparano sulfato ir CD44, koncentracija – tai nauja technika, kuria siekiama pagerinti transplantatą. funkcija plaučių transplantacijos metu [64]. Nustatyta, kad sumažėjęs hialuronano kiekis plaučių donorų periferiniame kraujyje yra nepriklausomai susijęs su tikimybe, kad plaučiai bus priimtini transplantacijai, o didelis sindekano kiekis plazmoje -1 tiek plaučių donorams, tiek recipientams buvo susijęs su pirminiu transplantato disfunkcija [ 65]. Plaučių autotransplantacijos eksperimentas su kiaulėmis atskleidė sumažėjusį sindekano -1 ir heparano sulfato kiekį plaučių audinyje ir padidėjusį kiekį plazmos mėginiuose po plaučių arterijos sulipimo ir po to po reperfuzijos, o kartu su neutrofilų aktyvacija ir padidėjusia adhezijos molekulės [66].

Komplemento kaskados aktyvinimas buvo tiesiogiai susijęs su inkstų audinio pažeidimu IRI, sukeliančiu endotelio aktyvavimą, padidintą VCAM{0}} ekspresiją ir uždegiminių ląstelių prisitraukimą [67–69]. IRI modelyje, sukeltas vienoinkstaspelėms, farmakologinė C5 blokada sumažino inkstų endotelio glikokalikso išsiskyrimą, o tai pasireiškė išsaugota inkstų kraujagyslių HS ekspresija ir sumažėjusiu cirkuliuojančio sindekano -1 bei hialuronano kiekiu [69].

Įinkstastransplantacija, sindekano -1 ir heparano sulfato koncentracijų matavimas praėjus 5 min. po inkstų reperfuzijos iš DCD, parodė padidėjusį kiekį persodinto inkstų venoje, palyginti su sistemine arterine kraujotaka [70]. Pažymėtina, kad transplantato funkcija pirmą dieną po transplantacijos buvo atvirkščiai susijusi su sindekano -1 ištekėjimu per inkstus praėjus 5 min. po reperfuzijos.

Glikokalikso komponentus nuo endotelio ląstelių paviršiaus atskiria įvairios matricos proteinazės, vadinamos „sheddazėmis“. Matricos metaloproteinazės (MMP) yra didelė proteolitinių endopeptidazių šeima, kurios skaido kolageną ir kitus ekstraląstelinės matricos baltymus, taip atlikdamos daugybę esminių fiziologinių funkcijų – nuo ​​žaizdų gijimo iki angiogenezės [71]. Yra daug įrodymų, kad MMP yra ūminisinkstassužalojimas ir fibrozinisinkstasligų modeliai tiek vietiniuose, tiek persodintuose inkstuose [72–76]. Skirtingi MMP buvo nustatyti kaip ankstyvieji sunkaus AKI biomarkeriai, o, kita vertus, jie skatina inkstų kanalėlių regeneraciją po AKI [73]. Eksperimentiniame su IRI susijusio AKI, sukelto pelėms, modelyje, MMP- 2 ir MMP-9 aktyvumas, taip pat AKI sunkumas padidėjo didėjant išemijos trukmei. Be to, MMP-2 ekspresija išorinių smegenų peritubiniuose kapiliaruose koreliavo su išorine smegenų apoptoze ir nekroze [73]. Panašiai, žmogaus perfuzuotų inkstų perfuzijos tyrimas parodė žymiai didesnį MMP{8}} ir MMP-9 kiekį perfuzuose, gautuose donorų po kraujotakos nustatymo mirties (DCDD) donorų, palyginti su donorais po smegenų mirties (DBD). ) [77]. Be to, reikia pažymėti, kad MMP-2 ir MMP-9 kiekis DGF inkstuose buvo maždaug dvigubai didesnis, palyginti su ne DGF inkstais [77]. Palyginti rezultatai, gauti naudojant plaučių perfuzus ex vivo žmogaus plaučių perfuzijos metu, parodė stiprią teigiamą koreliaciją tarp MMP-2 aktyvumo ir padidėjusio sindekano-1 bei hialurono koncentrato [65].

Padidėjusi MMP{0}} koncentracija šlapime pirmą dieną po operacijosinkstasNustatyta, kad transplantacija koreliuoja ne tik su kanalėlių atrofija ir fibroze inkstų biopsijose, atliktose praėjus 3 ir 12 mėnesių po transplantacijos, bet ir su ankstyva bei ilgalaike transplantato disfunkcija [78]. Be to, pacientams, sergantiems DGF, kuris yra tiesioginis klinikinis IRI rezultatas, šlapime yra didesnis matricos metaloproteinazės (TIMP)-1 ir TIMP{5}} inhibitorių kiekis šlapime [78].

Be ekstraląstelinės matricos, endotelio glikokalikso ir IV tipo kolageno bazinės glomerulų membranos irimo, MMP{0}} taip pat turi tiesioginių priešuždegiminių savybių, nes aktyvuoja IL-8 ir endotelio kilmės epitelio ląstelių kilmės neutrofilų aktyvuojantis peptidas (ENA) -78 [79].

Reikėtų pažymėti, kad buvo nustatyta, kad MMP sukeltas sindekanų išsiskyrimas prisideda prie endotelio glikokalikso ardymo, kaip pasitaiko įvairiuose subjektuose, įskaitant diabetą ir kitas uždegimą skatinančias būsenas [80, 81]. Be to, dvišalis inkstų IRI sindekano -1trūkumo pelėms, palyginti su laukinio tipo pelėmis, buvo susijęs su padidėjusiu makrofagų ir miofibroblastų skaičiumi bei kanalėlių pažeidimu [82]. Be to, keli eksperimentiniai duomenys patvirtina, kad sindekano -1/CXCL1 kompleksų MMP-7 išsiskyrimas iš įvairių ląstelių paviršių skatina neutrofilų aktyvaciją ir migraciją įvairiuose audiniuose [83].

Sindekano{0}} GAG grandinės veikia kaip hepatocitų augimo faktoriaus (HGF) surišimo vietos ir tarpininkauja HGF sąveikai su specifiniu receptoriumi – mezenchiminiu-epiteliniu pereinamuoju faktoriumi (c-Met). Savo ruožtu įrodyta, kad HGF receptorius kartu su jo pasroviui veikiančiais efektoriais AKT ir glikogeno sintazės kinaze -3 (GSK-3) atlieka renoprotekcinį vaidmenį AKI [81,84]. Farmakologinis sindekano -1 išsiskyrimo slopinimas, esant IRI, suaktyvina c-Met/AKT/GSK-3 signalizacijos kelio fosforilinimą, taip dar labiau sustiprindamas svarbų sindekano-1, kaip pagrindinio receptoriaus, vaidmenį. kad HGF susilpnintų apoptozę ir IRI uždegimą [85]. Taigi GM6001, sheddazės inhibitorius pelėms, sergančioms IRI sukelta AKI, susilpnino stimuliuojantį IRI poveikį IL-6 ir TNF mRNR lygiams, taip pat slopino sindekano -1 išsiskyrimą ir proksimalinio kanalėlių apoptozę. ląstelės [85].

Atsižvelgiant į tai, kad reaktyviosios deguonies rūšys turi esminę ir bendrą poziciją kelių modelių patogenezėjeinkstasligą, būtų paprasta pripažinti jų vaidmenį retinant ir degraduojant mikrovaskulinio endotelio glikokaliksą, kurį sukelia IRI [86–88]. Taigi, turimi eksperimentiniai įrodymai rodo, kad ROS neturi įtakos glikokalikso komponentų biosintezei, o veikiau tiesiogiai sukelia heparano sulfato, turinčio glikozaminoglikanus, išsiskyrimą. Atitinkamai, sąlygiškai įamžintų žmogaus endotelio ląstelių veikimas vandenilio peroksidu buvo susijęs su padidėjusiu radioaktyviai pažymėtų glikozaminoglikanų frakcijų kiekiu ląstelių supernatante, kaip rodo skysčių chromatografijos ir imunofluorescencijos metodai [87]. Panašiai oksidacinio streso sustiprėjimas buvo susijęs su MMP-2 ir MMP-9 ekspresijos ir aktyvumo stimuliavimu, TIMP-1 ir TIMP-3 sumažėjusiu reguliavimu ir ekstraląstelinis sindekano -1 domenas nuo endotelio ląstelės paviršiaus [88].

Sindekano molekulės ir ypač sindekanas{0}} buvo plačiai ištirtos kancerogenezėje dėl jų proangiogeninių savybių, kurias sąlygoja VEGF-VEGFR-2 signalizacijos moduliavimas [89]. Imunofluorescencinis dažymas ir glomerulų kultūrų bendro imunoprecipitacijos analizė parodė, kad sindekanas -1 kartu lokalizuojasi ir sąveikauja su VEGFR receptoriumi (VEGFR)-2 endotelio ląstelėse in vivo ir in vitro, taigi, iš tikrųjų veikia kaip e VEGFR coreceptorius [90]. Pažymėtina, kad gyvūnų modelių, kurių hipoksijos sukeltas išeminis AKI, Western blot analizė parodė sumažėjusią sindekano -1 ekspresiją glomerulų endotelio ląstelėse, kuri buvo susijusi su kaspazės -3 aktyvavimu, tarpininkaujančiu endotelio ląstelių apoptoze. Sumažėjęs sindekano -1 reguliavimas išeminiuose glomeruluose užkirto kelią nuo klatrino sukeliamai VEGF priklausomai VEGFR-2 endocitozei ir dėl to VEGF signalizacijai, todėl atsirado endotelio ląstelių disfunkcija ir apoptozė [90]. VEGF signalizacija, kuri yra būtina siekiant apsaugoti mikrovaskulinę struktūrąinkstusyra sumažintas, kai nustatomas inkstų IRI [91,92]. Naujausi inksto transplantacijos recipientų išilginio tyrimo duomenys ir gyvūnų modeliai parodė, kad padidėjęs tirpios FMS tipo tirozino kinazės 1 (sFlt-1), natūralaus cirkuliuojančio VEGF antagonisto, kiekis koreliuoja su sumažėjusiu peritubinių kapiliarų plotu po IRI. taip pat su didesne uždelstos transplantato funkcijos ir transplantato atmetimo, transplantato funkcijos sutrikimo ir mirties rizika [93].

Atsižvelgiant į sindekano savybę jungtis prie augimo faktorių ir citokinų, būtų nesudėtinga suprasti dabartinius įrodymus, siejančius padidėjusį epitelio sindekano-1 padidėjimą inkstų transplantatuose su mažesniu intersticiniu uždegimu, proteinurija ir kreatinino kiekiu serume. kaip pagerėjęs alotransplantato išgyvenamumas [83].

Tačiau reikia pažymėti, kad turimi įrodymai apie glikokalikso komponentų dalyvavimą IRI patogenezėje.inkstastransplantacija tebėra prieštaringa ir apskritai nėra tiesioginė. Taigi naujausi duomenys iš inkstų protokolo biopsijų ir eksperimentinio inkstų transplantacijos modelio žiurkėms, kurioms buvo sušvirkšti monokloniniai žiurkės anti-pelės sindekano -1 antikūnai, rodo labai mažą sindekano -1 ekspresiją kraujagyslių endotelyje. Atitinkamai, autoriai teigia, kad padidėjusį plazmos sindekano-1 kiekį po transplantato pažeidimo reikėtų priskirti prie kanalėlių sindekano-1 padidėjimo ir jo dalinio skilimo šeddazėmis, tokiomis kaip ADAM17 ir MMP-9 [ 94]. Kita vertus, Lu ir kt. Atlikus imunohistocheminįinkstusiš fiktyviai operuotų ir IRI pelių. Tačiau autoriai pažymi, kad nepaisant to, kad jų tyrime nėra tiesioginių įrodymų, siejančių sindekaną-1 su inkstų endotelio struktūra, manoma, kad būtina atlikti būsimą tyrimą, atsižvelgiant į techninius sunkumus, su kuriais šiuo metu susiduriame atlikdami tinkamą glikokalikso tyrimą, ir į svarbius Apsauginis endotelio glikokalikso sluoksnio vaidmuo IRI [85]. Pripažinus, kad cirkuliuojantys eritrocitai gali laikinai prasiskverbti į endotelio glikokaliksą, o tai atsispindi kaip dinaminis eritrocitų stulpelio pločio diapazonas, gali leisti netiesiogiai įvertinti glikokalikso matmenis. Atitinkamai, žmogaus inkstų transplantatų žievės peritubinės mikrocirkuliacijos Microscan šoninis tamsaus lauko vaizdas atskleidė sumažėjusį eritrocitų stulpelio pločio dinaminį diapazoną po 5 minučių po reperfuzijos inkstuose iš DCD, palyginti su gyvų donorų inkstais. Būtų nesudėtinga šį faktą interpretuoti kaip reikšmingą glikokalikso sluoksnio praradimą ankstyvoje inkstų išemijos ir reperfuzijos metu po inksto transplantacijos [70].

5.2. Atidesnis heparano sulfato ir hialuronano patikrinimas

Siūloma, kad endotelio glikokalikso HS dalys užimtų pagrindinę funkcinę padėtį sveikatos ir ligų srityje, atsižvelgiant į jų potencialą surišti daugybę baltymų, įskaitant endotelio superoksido dismutazę ir ksantino oksidazę, taip pat komplemento kaskados komponentus [95–98 ].

Nustatyta, kad heparano sulfatas, kurio sudėtyje yra inkstų endotelio bazinės membranos proteoglikanų, jungiasi su L-selektinu ir monocitų chemoattraktanto baltymu (MCP)-1 ir sukelia monocitų adhezijąinkstassusijęs IRI [99]. Panašiai padidintas MCP- 1 prisijungimas prie HS proteoglikanų, susijusių su inkstų peritubinių kapiliarų bazinėmis membranomis, buvo nustatytas atliekant inkstų transplantato biopsijas iškart po transplantacijos [99]. Vykstantys tyrimai atskleis, ar endotelio glikokalikso HS dalys pasižymi panašiomis savybėmis. Taip pat N deacetilazės-N-sulfotransferazės-1 (Ndst1), HS modifikuojančio fermento, katalizuojančio sulfato konjugaciją su angliavandeniais, trūkumas inkstuose buvo koreliuojamas su sumažėjusiu ūminiu atmetimu, greičiausiai dėl trukdžių glikozaminoglikanai ir chemokinai [100]. Tiek padidinta, tiek nepakankama heparino dalių sulfatacija glikokalikseinkstastransplantatas buvo susijęs su lėtine fibroze ir galimu uždegiminiu glikokalikso endoglikozidazės heparanazės skaidymu [100, 101].

Heparanazė yra fermentas, skaidantis glikozidinį ryšį HS fragmentuose, susietuose su glikokalikso proteoglikanais, taip pat su ekstraląstelinės matricos baltymais [102]. Heparanazės aktyvumą griežtai reguliuoja sindekanas-1 ir atvirkščiai, HS ir heparanazė reguliuoja sindekano-1 išsiskyrimą [103,104]. Manoma, kad heparanazė atlieka pagrindinį priešuždegiminį ir profibrotinį vaidmenį įvairiuose ligų procesuose, įskaitant AKI ir proteinurinį.inkstasligų, iš dalies dėl to, kad išsiskiria daugybė augimo faktorių ir citokinų, kurie paprastai yra prijungti prie HS po jo skilimo [105–107]. Taigi, heparanazė turi tiesioginį vaidmenį FGF-2 sukeltame kanalėlių ląstelių EMT per sindekano -1 tarpininkaujamą fibroblastų augimo faktorių (FGF)-2 signalizaciją [106]. Inksto transplantacijos recipientams reikšmingai padidėjęs heparanazės kiekis šlapime yra susijęs ir su proteinurija, ir su transplantato disfunkcija [108]. Padidėjusi heparanazės ekspresija ne tik kraujagyslių endoteliu, bet ir infiltruojant CD4 plius ir CD8 plius T ląsteles buvo susijusi su ūminiu ląstelių atmetimu pelių širdies allograftuose. Taip pat padidėjęs heparano sulfato kiekis plazmoje buvo aptiktas žmogaus inksto transplantacijos recipientams, prieš nustatant inkstų transplantato atmetimo diagnozę biopsijos būdu, taip patvirtinant heparano sulfato, kaip ankstyvo ląstelių atmetimo žymeklio, vaidmenį [109].

Inkstų audinio dažymas imunofluorescenciniu būdu iš pelės modelio, kuriame IRI buvo sukeltas abipusio inkstų arterijų suspaudimo, parodė, kad praėjus 72 valandoms po reperfuzijos buvo padidėjęs heparanazės reguliavimas tiek glomerulų, tiek tubulointersticinėse vietose [110]. Be to, transgeninėms pelėms, kurios per daug ekspresuoja heparanazę, bet ne laukinio tipo pelėms, IRI sukėlė reikšmingą EMT žymenų, tokių kaip alfa lygiųjų raumenų aktino (-SMA) ir vimentino, reguliavimą [110]. Gydymas heparanazės inhibitoriumi tiek laukinio tipo (WT), tiek heparanazės slopinamoms inkstų kanalėlių ląstelėms, kurioms buvo atlikta hipoksija ir reoksigenacija, reikšmingų sindekano -1 ekspresijos pokyčių nesukėlė. Nepaisant to, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima nustatyti tam tikrus ir tiesioginius įrodymus, susijusius su padidėjusiu heparanazės reguliavimu nustatant IRI.inkstastransplantacija, jos skilimo produktai ir klinikiniai rezultatai [110].

Eksperimentiniai įrodymai rodo, kad heparanazė užima pagrindinę vietą makrofagų įdarbinimo ir aktyvinimo procese, reaguojant į IRI ir specifiniame M1 makrofagų poliarizacijos profilyje [111]. M1 makrofagai ekspresuoja priešuždegiminius citokinus, tokius kaip IL-1b, IL-6 ir TNF-, taip pat indukuoja EMT mechanizmą inkstų kanalėlių ląstelėse. Be to, heparanazė padidina TLR ekspresiją kanalėlių epitelio ląstelėse, kraujagyslių endotelio ląstelėse ir infiltruojančiuose leukocituose inkstų IRI metu, taip sukurdama teigiamą priešuždegiminį grįžtamąjį ryšį, kuris galiausiai sukelia kanalėlių ląstelių apoptozę, imuninės sistemos aktyvavimą, transplantato atmetimą ir galiausiai lėtinį alografą. nefropatija [111]. Heparanazės slopinimas tiek in vivo, tiek in vitro sumažina M1 makrofagų atsako kelius, nepaveikdamas M2 makrofagų ar M2 žymenų, tokių kaip Arginase1 ir makrofagų manozės receptorių (MR), ekspresijos. M2 žymenys yra susiję su priešuždegiminėmis ir imuninę sistemą moduliuojančiomis reakcijomis, taip pat su audinių atstatymo skatinimu. Dėl to pagerės histologiniai modeliai ir inkstų funkcija, kaip rodo eksperimentiniai pelių, kurioms buvo atlikta IRI, įrodymai [111].

Panašiai IRI sukelia ilgalaikę per didelę heparanazės ekspresiją inkstuose po pirminio įžeidimo, o tai suderinama su lėtinės alotransplantato nefropatijos atsiradimuinkstastransplantacija. Genų ekspresijos analizė ir dažymas imunofluorescenciniu būduinkstaspelių audiniai, kuriems buvo vienašališkai sukeltas inkstų IRI, atskleidė sustiprintą heparanazės ekspresiją glomeruluose ir intersticinėse ląstelėse net praėjus 8 savaitėms po vienpusio inkstų arterijos užspaudimo procedūros [112]. Tai buvo atitinkamai susiję su padidėjusiu kolageno kaupimu, MMP-2 ir MMP-9 reguliavimu, padidėjusia TNF-, IL-1b ir IL-6 genų ekspresija. kaip didesnis malondialdehido, lipidų peroksidacijos produkto, nuomos ir plazmos kiekis [112]. Kita vertus, Roneparstat, heparanazės inhibitoriaus, vartojimas panaikino visus minėtus poveikius.

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad IRI įinkstusyra susijęs su sumažėjusia endotelio NOS (eNOS) ekspresija ir kartu su padidėjusia indukuojamos NOS (iNOS) ir endotelino -1 ekspresija inkstų endotelyje ir uždegiminėse ląstelėse [113–116]. Atrodo, kad yra glaudus ryšys tarp endotelio dinamikos tarpininkų, tokių kaip endotelinas-1 ir azoto oksido sintezės (NOS) su heparanaze. Atitinkamai, atrodo, kad eNOS užkerta kelią heparanazės indukcijai proteinurijos modelyjeinkstasligą, o heparanazės slopinimas slopina indukuojamą NOS (iNOS) ir endotelino{0}} gamybą inkstų endotelyje, esant IRI [113, 114].

Kaip jau buvo aprašyta anksčiau, hialuronanas yra visur esantis glikozaminoglikanas, priklausantis ne tik tarpląstelinei matricai, bet ir endotelio glikokaliksui, nors ir sudaro mažiau nei 20 procentų glikozaminoglikano kiekio. Hialuronanas reikšmingai prisideda prie endotelio glikokalikso storio ir struktūros išsaugojimo. Jis reguliuoja mechaninį signalo perdavimą į endotelio ląsteles per kitų tarpininkaujamą NO gamybą, taip pat endotelio pralaidumą baltiesiems kraujo kūnams ir trombocitams [117–119].

Gyvūnų modeliai sunkaus inkstų IRI į vienąinkstas, taip imituodami inkstų transplantato transplantacijos sąlygas, rodo nuoseklią dvifazę 1 ir 2 hialurono sintazių indukciją inkstų audinyje, kuri pasireiškia trumpalaikiu didelės molekulinės masės hialurono nusėdimo padidėjimu, o po to vėluojančiu mažesnio dydžio hialurono produktų kaupimu [120] ]. Atrodo, kad mažos molekulinės masės hialurono fragmentai yra susiję su uždegiminiu kaskadu, aktyvindami į rinkliavą panašius receptorius -4 (TLR4) ir -2 (TLR2), taip pat su inkstų fibrozės geneze [32, 120]. Mažos molekulinės masės hialurono fragmentai, sąveikaujantys su CD44 hialurono receptoriumi, padidina aktino skaidulų susidarymą endotelio ląstelėse ir suardo endotelio barjerą, kuriam būdingas kapiliarų balionavimas, mezangiolizė ir endotelio fenestracijos praradimas [117, 121, 122].

Inaktyvavus hialuroną sintezuojantį fermentą, hialuronano sintazę 2 pelių endotelio ląstelėse, glikokalikso struktūra buvo prarasta daugiau nei 50 procentų, palyginti su kontrolinėmis pelėmis, kaip apskaičiuota pagal katijoninio feritino aprėptį, nors likusios glikokalikso sudedamosios dalys nebuvo paveiktos [57] .

Hialuronano sąveika su jo receptoriumi CD44 buvo susijusi su IRI patofiziologija, skatinant makrofagų prisitraukimą, indukuojant monocitų chemoattraktanto baltymo -1 (MCP-1) ekspresiją inkstų kanalėlių ląstelėse ir per skatinti inkstų fibrozę per transformuojančio augimo faktoriaus (TGF) kelią [122–124]. Žiurkių IRI modeliuose buvo pastebėtas reikšmingas negimdinis hialurono sintazės 2 ekspresijos reguliavimas inkstų žievėje ir žievės hialuronano kaupimasis iki dešimties kartų didesnio nei įprastas kiekis [125].

Nors normaliomis sąlygomis CD44 beveik neekspresuojamas inkstų audinyje, poscheminiu atveju jis pastebimai ir greitai sureguliuojamas infiltruojančiuose baltuosiuose kraujo kūneliuose, taip pat kapiliarų endotelio ląstelėse ir inkstų kanalėlių epitelyje.inkstus[126–129]. Turimi eksperimentiniai įrodymai rodo, kad neutrofilų adheziją ir migraciją IRI sąlygoja neutrofilų ekspresuojamų su membrana susietų hialurono dalių sąveika su de novo ekspresuotu CD44 inkstų endotelio ląstelėse [126].

Reikėtų pažymėti, kad inkstų transplantatų endotelio ląstelėse nuolat ryški CD44 ekspresija tiek normaliomis sąlygomis, tiek esant ūminiam atmetimui, o tai kitu atveju nėra akivaizdiinkstus[130]. Hialuronidazių, fermentų, atsakingų už hialurono skaidymą, trūkumas pablogina inkstų pažeidimą poscheminiu laikotarpiu.inkstas[131]. Farmakologinis hialuronano sintezės slopinimas esant IRI yra susijęs su ryškiu hialuronano kiekio ir CD44 ekspresijos sumažėjimu inkstų audinyje, taip pat su uždegiminiu infiltratu po išeminiu inkstu, o tai reiškia, kad pagerėja inkstų funkcija. [132]. Taip pat CD44 nebuvimas arba jo farmakologinis slopinimas sumažina neutrofilų antplūdį, susilpnina inkstų pažeidimą ir išsaugo inkstų funkciją po IRI [126].

Endotelio glikokalikso hialurono dalys taip pat specifiškai prisijungia prie Agiopoetin 1 per lektiną panašią raukšlę, o tai yra būtina sąlyga, kad angiopoetinas 1 prisijungtų prie glomerulų endotelio per Tie2 receptorių [57]. Angiopoetinas 1 yra angiogeninis faktorius, kurį išskiria daugybė ląstelių, įskaitant endotelio ląsteles, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles ir mezenchimines ląsteles, kurios turi priešuždegiminių ir antiapoptotinių savybių. Po IRI angiopoetino1 ekspresija inkstuose pradeda didėti po 7 dienų ir išlieka mažiausiai 14 dienų po IRI, o tai rodo jo vaidmenį taisymo proceso neoangiogenezėje [133]. Eksperimentiniai inkstų IRI modeliai rodo, kad angiopoetinas{12}} skatina endotelio pirmtakų ląstelių mobilizaciją ir pritraukimąinkstus, taip susilpnindamas IRI poveikį [134]. Be to, paskyrus COMP-Ang1, sukurto angiopoetino-1 varianto pelėms, turinčioms inkstų IRI, sumažėjo neutrofilų ir makrofagų infiltracija įinkstus, išsaugota inkstų audinio perfuzija ir mikrovaskulinis pralaidumas bei sumažėjusi intersticinė fibrozė [135].

5.3. Naujos įžvalgos: sfingozinas{2}}fosfato signalizacija IRI ir endotelio glikokaliksas

Sfingozino 1-fosfatas (S1P) yra sfingolipidas, turintis daugybę fiziologinių vaidmenų, daugiausia sąveikaujantis su penkiais G-baltymu susietų receptorių potipiais (S1PR1-S1PR5), kurie yra skirtingai pasiskirstę specifiniuose audinių [136]. S1P veikia kaip tarpląstelinis pasiuntinys, reguliuojantis procesus, tokius kaip ląstelių proliferacija ir apoptozė, taip pat kaip autokrininis ir parakrininis agentas. Pagrindinis S1P nešiklis plazmoje yra DTL molekulė. Esant IRI, S1P išskiria įvairios ląstelės, įskaitant trombocitus, endotelio ląsteles ir leukocitus, kur jis moduliuoja endotelio pralaidumą ir imuninių ląstelių infiltraciją per S1PR signalizacijos kelius [15,136,137]. Įrodyta, kad pats S1P ir S1P agonistai atlieka apsauginį vaidmenį įvairiuose IRI modeliuose, įskaitant miokardo, plaučių ir kepenų IRI [138–140]. S1P daro pleiotropinį nefroprotekcinį poveikįinkstasIRI, reguliuojant endotelio hemodinamiką, apsaugant kanalėlių epitelio ląsteles nuo apoptozės ir, svarbiausia, imuninį moduliavimą [141–143]. Buvo įrodyta, kad S1PR ekspresija inkstų endotelio ląstelėse pasiekia aukščiausią lygį praėjus 3 valandoms po IRI [144]

Išeminio AKI atveju pelėms, kurių endotelio S1P1R buvo ištrinta, padidėjo priešuždegiminių mediatorių, tokių kaip ICAM-1, MCP-1 ir TNF-, ekspresija, sumažėjo kraujagyslių pralaidumas, taip pat buvo sunkesnės. inkstų kanalėlių nekrozės ir apoptozės modeliai, palyginti su pelėmis, kurių S1P ekspresija normali [145, 146]. Buvo pasiūlyta, kad apsauginį endotelio S1P1R vaidmenį prieš išeminį AKI bent iš dalies lemia šilumos šoko baltymo (HSP) 27 ekspresijos reguliavimas, kuris yra gerai žinomas dėl savo citoprotekcinių funkcijų [145, 146].

Yra daug įrodymų, patvirtinančių endotelio glikokalikso S1P apsaugą ir vėliau endotelio pralaidumo palaikymą, taip pat skatinantį glikokalikso atsigavimą po sužalojimo [147, 148]. Žiurkių riebalų pagalvėlių endotelio ląstelių kultūros modelyje ne tik patvirtintas apsauginis plazmos baltymų poveikis endotelio glikokalikso struktūriniam stabilumui, bet ir įrodyta, kad šį poveikį iš tikrųjų sąlygojo sąveika su plazmos baltymais susietais S1P. su savo S1P1 receptoriumi [147]. Atitinkamai, S1P1 receptoriaus aktyvinimas ir fosforilinimas S1P slopina MMP-9 ir MMP-13 aktyvumą, galbūt per ras-1-priklausančius kelius. Dėl to sindekano -1 ektodomeno išsiskyrimas, pasireiškiantis chondroitino sulfato ir heparino sulfato praradimu, yra slopinamas [147].

Reikėtų pažymėti, kad net nesant S1P nešiklio baltymų, atrodo, kad eksogeninis S1P vartojimas apsaugo glikokaliksą nuo išsiliejimo [147]. Be to, ląstelių kultūros tyrimų duomenys rodo, kad S1P skatina glikokalikso sintezę per nuo fosfatidilinozitolio -3 kinazės priklausomą (PI3K) signalizacijos kelią ir taip skatina jo atsigavimą po sužalojimo. PI3K-Akt signalizacijos ašį indukuoja keli endotelio ląstelėse esantys mediatoriai, įskaitant VEGF ir S1P, ir ji yra labai svarbi reguliuojant eNOS aktyvumą, taip pat endotelio ląstelių išgyvenimą ir migraciją [149, 150]. Glikokalikso skilimo in vitro eksperimentai parodė, kad eksogeninis heparino sulfato vartojimas kartu su S1P atkuria ir glikokalikso struktūrą, ir tarpo jungtis tarp endotelio ląstelių [151].

S1P pridėjimas prie funkcinės audinių inžinerijos kraujagyslės, sukonstruotos iš žmogaus endotelio ląstelių ir iš žmogaus virkštelės kraujo gautų endotelio pirmtakų ląstelių ant deląstelinių žmogaus bambos venų karkaso, padidino sindekano 1 ekspresiją žmogaus endotelio ląstelėse, kurias lydėjo susilpnėję trombocitai. prilipimas prie endotelio [152]. Panašiai žmogaus bambos venų endotelio ląstelės, paveiktos šoko sąlygomis, parodė padidėjusį sindekano -1 ir hialurono rūgšties išsiskyrimą, kuris sumažėjo po S1P praturtintos plazmos [153].

Vis dėlto ryšys tarp S1P signalizacijos ir glikokalikso būsenos IRI metu daugiausia priklauso nuo eksperimentinių duomenų, kartais prieštaringų. Taigi, naujausi žiurkės širdies IRI modelio įrodymai parodė, kad nors IRI neabejotinai padidino sindekano -1 išsiskyrimą vainikinių arterijų kanaluose, gydymas S1P iki išemijos atsiradimo neturėjo matomo poveikio sindekanui-1 išleidimas [154]. Vis dėlto tyrimo autoriai teigia, kad S1P vartojimo koncentracija ir laikas galėjo turėti įtakos minėtiems rezultatams.

6. Išvados

Endotelio glikokaliksas yra unikali mikroaplinka ir jos vientisumas yra labai svarbus organų funkcijai. Nuolatinė pažanga suprantant sudėtingą IRI poveikį endotelio glikokaliksui atveria naują tyrimų erą organų transplantacijos srityje. Nors naujausių technologijų pažanga leidžia vizualizuoti endotelio glikokaliksą ir atlikti išsamią jo komponentų analizę, šiuo metu turimi įrodymai daugiausia remiasi eksperimentiniais duomenimis ir ne visada galima padaryti aiškių išvadų. Klinikiniai tyrimai, vertinantys endotelio glikokalikso pažeidimo žymenų diagnostinę ir prognostinę vertę periferinėje kraujotakoje arbainkstasalotransplantato biopsijos yra labai svarbios ateityje. Be to, būsimi tyrimai turėtų atskleisti besipynančius patofiziologinius kelius, kuriais grindžiami endotelio glikokalikso pokyčiai.inkstastransplantacija, kuri būtų labai svarbi norint ištirti galimus gydymo tikslus.

Autoriaus indėlis:AD, Literatūros apžvalga, Rašymas – originalaus juodraščio rengimas, Apžvalga, redaguoti galutinį rankraštį. VL, Kūrinio dizainas, Literatūros apžvalga, Recenzija, redaguoti galutinį rankraštį. VK, Literatūros apžvalga, Rašymas – originalaus projekto rengimas. CP, literatūros apžvalga, rašymas – peržiūra, redaguoti galutinį rankraštį. MM, Darbo koncepcija – priežiūra, peržiūra, redaguoti galutinį rankraštį. ED, Darbo koncepcija ir dizainas – Priežiūra – Peržiūrėkite, redaguokite galutinį rankraštį. Visi autoriai patvirtino pateiktą rankraščio versiją.

Finansavimas:Ši peržiūra negavo išorės finansavimo.

Interesų konfliktai:Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

References

1. Schnuelle, P.; Lorenzas, D.; Prekyba, M.; Van Der Woude, FJ Inkstų lavono transplantacijos įtaka išgyvenimui sergant galutinės stadijos inkstų nepakankamumu: įrodymai, kad mirtingumo rizika sumažėjo, palyginti su hemodialize ilgalaikio stebėjimo metu. J. Am. Soc. Nefrolis. 1998, 9, 2135.

2. Meier-Kriesche, HU; Scholdas, JD; Šrinivas, TR; Ridas, A.; Kaplanas, B.Inkstastransplantacija sustabdo širdies ir kraujagyslių ligų progresavimą pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga. Esu. J. Transplantacija. 2004, 4, 1662–1668.

3. Meier-Kriesche, HU; Scholdas, JD; Šrinivas, TR; Kaplan, B. Inkstų transplantato išgyvenamumo nepagerėjimas, nepaisant ryškaus ūminio atmetimo dažnio sumažėjimo pastaruoju metu. Esu. J. Transplantacija. 2004, 4, 378–383.

4. Hartas, A.; Smithas, JM; Skeans, MA; Gustafsonas, SK; Wilk, AR; Robinsonas, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyderis, JJ; Kasiškė, BL; ir kt. OPTN/SRTR 2016 metinė duomenų ataskaita:Inkstas. Esu. J. Transplantacija. 2018, 18 (1 priedas), 18–113.

5. Humaras, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Gyvenantys nesusiję donoraiinkstastransplantacijos: geresni ilgalaikiai rezultatai nei su ne HLA identiškais gyvais donorais? Transplantacija 2000, 69, 1942–1945.

6. Redfild, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrotas, DA; Leversonas, G.; Kaufmanas, DB; Djamali, A. Jautrinimo būdas ir jo įtaka alotransplantacijos rezultatams labai jautriemsinkstastransplantacijos recipientai. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2016, 31, 1746–1753.

7. Tulius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Ribinių donorų organų transplantacija. Transplantacija 2001, 72, 1341–1349.

8. Giralas, M.; Foucheris, Y.; Karamas, G.; Labrūnė, Y.; Kesleris, M.; Hurault de Ligny, B.; Buchleris, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehetas, N.Inkstaso recipiento svorio nesuderinamumas sumažina ilgalaikį transplantato išgyvenamumą. J. Am. Soc. Nefrolis. 2010, 21, 1022–1029.

9. Butleris, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Masonas, JC; Peveler, RC Imunosupresantų nesilaikymo dažnis ir poveikis po inkstų transplantacijos: sisteminė apžvalga. Transplantacija 2004, 77, 769–776.

10. Mange, KC; Cizmanas, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arterinė hipertenzija ir inkstų transplantato išgyvenimas. JAMA. 2000, 283, 633–638.

11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hipotezė: ar inkstų transplantato atmetimą sukelia atsakas į sužalojimą, patirtą transplantacijos proceso metu?InkstasTarpt. 1999, 55, 2157–2168.

12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Rezultatų gerinimasinkstastransplantacija gerinant inkstų išemijos-reperfuzijos pažeidimą: pamesta vertime? J. Vertimas Med. 2016, 14, 20.

13. Ponticelli, C. Išemijos-reperfuzijos pažeidimas: pagrindinis veikėjasinkstastransplantacija. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2014, 29, 1134–1140.

14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Išemijos-reperfuzijos pažeidimo naujienosinkstastransplantacija: patogenezė ir gydymas. Pasaulio J. Transplantacija. 2015, 5, 52–67.

15. Smithas, SF; Hosgodas, SA; Nicholsonas, ML Išemijos-reperfuzijos pažeidimas persodinant inkstus: 3 pagrindiniai signalizacijos keliai kanalėlių epitelio ląstelėse.InkstasTarpt. 2019, 95, 50–56.

16. Danė, MJC; van den Bergas, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramutas, MC; van Zonneveldas, AJ; van der Vlag, J.; Vinkas, H.; Rabelink, TJ Mikroskopinis inkstų endotelio glikokalikso vaizdas. Esu. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.

17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Su membrana susieto Na plius -K plius -ATPazės aktyvumo slopinimas, kurį sukelia laisvieji radikalai ir išemijainkstas. Esu. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.

18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Deguonies neturinčių laisvųjų radikalų gaudytojų įtaka su membrana susieto Na(plius)-K(plius)-ATPazės aktyvumui, kurį sukelia išemija/reperfuzijos pažeidimas šunimsinkstas. Nephron, 72, 637–643.

19. Jamašita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nišikava, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; ir kt. Išemijos / reperfuzijos sukelto inkstų pažeidimo susilpnėjimas pelėms, kurioms trūksta Na+/Ca2+ šilumokaičio. Pharmacol Exp. Ten. 2003, 304, 284–293.

20. Maenpaa, CJ; Gėda, BD; Van Kodėl, SK; Johnsonas, CP; Nilakantan, V. Oksidatorių sukelta apoptozė proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse po ATP išeikvojimo ir atsigavimo. Laisvas Radikas. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.