Augimo veiksniai: galimi biomarkeriai ir terapiniai tikslai sergant inkstų ligomis

Raktiniai žodžiai Augimo veiksniai ·Lėtinė inkstų liga· Ūminis inkstų pažeidimas · Klinikiniai tyrimai

Abstraktus fonas:Inkstų ligosyra visame pasaulyje paplitusi sveikatos problema. Nors buvo padaryta didelė pažanga siekiant suprasti patofiziologijąinkstų liga, šiuo metu nėra tinkamo klinikinio gydymo inkstų ligos profilaktikai ar gydymui. Todėl ankstyvos diagnozės nustatymo strategijos,nustatyti pagrindines molekules, irsukurti naują terapijąintervencijos, skirtos sulėtinti ligos progresavimąinkstų ligosir sumažinti jųskatinamos komplikacijos. 

Santrauka: augimo faktoriai vaidina lemiamą vaidmenį inkstų ligų vystymuisi. Pakitęs augimo faktorių lygis dažniausiai aptinkamas kraujotakoje ir šlapime ligos eigoje. Vis daugiau tyrimų rodo, kad augimo faktoriai, receptoriai ir susiję reguliatoriai yra perspektyvūs biomarkeriai diagnozuojant ir (arba) prognozuojant bei galimi terapiniai tikslai gydant inkstų ligas. Šioje apžvalgoje apibendriname naujausius pasiekimus, susijusius su galimu augimo faktorių taikymu diagnostiniams biomarkeriams ir terapiniams tikslams sergant inkstų ligomis, ir pabrėžiame jų rezultatus klinikiniuose tyrimuose.

Pagrindinės žinutės: dauguma diagnostinių ir terapinių strategijų, skirtų augimo faktoriams, vis dar toli nuo klinikinio įgyvendinimo. Tikimasi, kad geresnis augimo faktoriaus reguliuojamos patofiziologijos supratimas ir naujų intervencijos metodų pažanga palengvins augimo faktoriumi pagrįstos inkstų ligų diagnozės ir gydymo klinikinį vertimą.

SPAUSKITE ČIA, norėdami GAUTI AUKŠČIAUSIOSIOS KOKYBĖS CISTANČIUS INKSTU SVEIKATAI

Įvadas

Inkstų ligos, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą (AKI) ir lėtinę inkstų ligą (CKD), tapo visuotine visuomenės sveikatos problema, susijusia su dideliu sergamumu, mirtingumu ir sveikatos priežiūros išlaidomis. AKI apibūdinamas kaip greitas kreatinino kiekio padidėjimas serume, šlapimo išskyrimo sumažėjimas arba abu. Inkstų išemijos / reperfuzijos pažeidimas (IRI), infekcijos, šokas, sepsis ir vaistai yra pagrindiniai AKI ir vėlesnės LŠL išsivystymo rizikos veiksniai. Nors buvo padaryta didelė pažanga siekiant suprasti inkstų ligos patofiziologiją, molekuliniai mechanizmai, prisidedantys prie inkstų pažeidimo, iš esmės lieka neaiškūs. Tuo tarpu šiuo metu nėra tinkamo klinikinio gydymo, skirto inkstų ligų prevencijai ar gydymui dėl prasto terapinio veiksmingumo ir sisteminio šalutinio poveikio. Todėl skatinamos strategijos, kaip nustatyti ankstyvą diagnozę, nustatyti pagrindines molekules ir sukurti naujas terapines intervencijas, kurios sulėtintų inkstų ligų progresavimą ir sumažintų jų komplikacijas.

Augimo faktoriai yra citokinų pogrupis, skatinantis specifinių audinių augimą [1]. Išskirti augimo faktoriai jungiasi prie specifinių ląstelių paviršiaus augimo faktoriaus receptorių, kad stimuliuotų arba kai kuriais atvejais slopintų ląstelių proliferacijos ir diferenciacijos procesus ir vaidina svarbų vaidmenį uždegiminiuose atsakuose ir audinių atstatyme. Augimo faktoriai ne tik dalyvauja ligų progresavime, bet ir yra naudojami tokioms ligoms gydyti kaip kraujodaros augimo faktoriai (HGF), o eritropoetinas buvo naudojamas anemijai gydyti [2].

Inkstų gaminamų augimo faktorių vaidmuo palaikant inkstų fiziologines funkcijas ir inkstų ligų patogenezėje buvo plačiai ištirtas (1 pav.). Augimo faktorių, receptorių ir susijusių reguliatorių, kaip diagnostinių žymenų ir terapinių inkstų ligų taikinių, potencialas jau dešimtmečius sulaukė didelio dėmesio ir tebesitęsia [3]. Todėl šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama naujausių inkstų sukeltų augimo faktorių išvadoms apibendrinti, kad jie būtų naudojami kaip biomarkeriai prognozuojant inkstų ligas ir įvertinama dabartinė į augimo faktorių nukreipta terapija ar diagnozė klinikinių tyrimų metu.

Transformuojančio augimo faktoriaus beta (TGF-) superšeima

Transformuojančio augimo faktoriaus beta (TGF-) superšeima susideda iš daugiau nei 30 narių, įskaitant TGF-, kaulų morfogenetinius baltymus (BMP), augimo ir diferenciacijos faktorius (GDF), aktyvinus (ACT), inhibinus (INH), glijos kilmės neurotrofinius faktorius. (GDNF), Miulerio slopinamąją medžiagą (MIS), kairės ir dešinės nustatymo faktorių (lefty) ir mazgų augimo diferenciacijos faktorių (mazgas). Nors TGF- plačiai pripažįstamas kaip pagrindinis inkstų fibrozės tarpininkas, klinikiniai anti-TGF antikūnų fresolimumabo ir LY2382770 tyrimai židininės segmentinės glomerulosklerozės (FSGS) ir diabetinės inkstų ligos (DKD) 2 fazės tyrimuose buvo nesėkmingi, nes nebuvo teigiamas poveikis inkstų pažeidimams [4, 5]. Be profibrotinių veiksmų, TGF taip pat atlieka daugybę fiziologinių vaidmenų, tokių kaip ląstelių proliferacija, apoptozė, diferenciacija, autofagija ir imuninis atsakas [6]. TGF blokados klinikinių tyrimų nesėkmė gali būti susijusi su galimu neigiamu poveikiu, pvz., autoimunitetu, hiperuždegimu ir padidėjusia naviko atsiradimu [7]. Šioje apžvalgoje apibendriname naujausius pasiekimus, pabrėžiančius kitų TGF-superšeimos narių vaidmenį sergant inkstų ligomis.

Kaulų morfogenetiniai baltymai Kaulų morfogenetiniai baltymai (BMP), TGF-superšeimos nariai, atlieka esminį vaidmenį daugelyje pagrindinių embriono vystymosi etapų ir po gimimo kelių ligų, įskaitant įvairias inkstų ligas, patofiziologijoje. Tarp BMP BMP7 laikomas stipriu TGF- 1 antagonistu ir ryškiausiu nariu, susijusiu su inkstų vystymusi ir ligomis. BMP7 sulaukė daug dėmesio dėl savo apsauginio vaidmens sergant AKI ir CKD [3, 8]. Inkstų BMP7 sumažėja esant įvairioms patologinėms būklėms, tokioms kaip inkstų IRI, tubulointersticinė fibrozė, DKD ir hipertenzinė nefrosklerozė, ir vėl padidėja regeneracinės fazės metu [9, 10]. Svarbu tai, kad ADVANCE (Veiksmas sergant cukriniu diabetu ir kraujagyslių ligomis: Preterax ir Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) tyrimo grupių duomenys parodė neigiamą cirkuliuojančio BMP7 ryšį su inkstų baigtimi pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2D), ir toliau identifikavo BMP7 kaip naudingas biomarkerisprognozuoti progresuojančią inkstų ligą [11].

Teigiamas BMP7 poveikisinkstų ligosbuvo plačiai ištirtos. Rekombinantinės arba transgeninės BMP7 ekspresijos vartojimas pagerina inkstų pažeidimą sergant AKI, obstrukcinius ir diabetinius sužalojimus bei vilkligės nefritą gyvūnų modeliuose slopindamas uždegimą, apoptozę, perėjimą iš epitelio į mezenchiminį ir pakeisdamas fibrozę [3, 10, 12]. Šiuo metu buvo sukurti BMP7 signalizacijos agonistai peptidų pagrindu [12]. Thrasos Therapeutics gaminami THR-123 ir THR-184 yra į aktyviną panašios kinazės-3 receptoriaus (ALK3), pagrindinio BMP7 receptoriaus kanalėlių epitelio ląstelėse (TEC) agonistai [12] . THR-184 buvo išbandytas 2 fazės klinikiniame tyrime, siekiant išvengti su širdies chirurgija susijusio AKI (2 pav.) [13, 14]. Nors Thrasos Therapeutics teigė, kad LIL sergantiems pacientams, gydytiems didžiausia THR-184 [15] doze, AKI mastas sumažėjo per 7 dienas po operacijos, šio tyrimo rezultatai parodė, kad THR{{ 25}}, vartojant įvairias dozes, nesumažino AKI dažnio, sunkumo ar trukmės po širdies operacijos didelės rizikos pacientams [16].

Augimo diferenciacijos veiksniai

Augimo diferenciacijos veiksniai(GDF) yra augimo faktorių pogrupis, priklausantis TGF superšeimai. Tarp jų GDF15 yra susijęs su keliomis ligomis, tokiomis kaip vėžys, širdies ir kraujagyslių ligos, medžiagų apykaitos ligos ir inkstų ligos [17]. Ikiklinikiniuose inkstų pažeidimo tyrimuose inkstų GDF15 ekspresija padidėja ir, atrodo, atlieka apsauginį vaidmenį [18]. GDF15-trūkumo diabetu sergančioms pelėms pasireiškia glikozurija, poliurija, sunkesnė fibrozė ir žymiai daugiau kanalėlių pažeidimų, tačiau glomerulų pažeidimai nesiskiria [19]. Vienpusio šlapimtakio obstrukcijos (UUO) pelių modelyje rekombinantinis gydymas GDF15 atlieka teigiamą vaidmenį, nes sumažina inkstų fibrozę ir fibroblastų aktyvaciją [20]. Be to, GDF15 trūkumas sustiprina ūminį kanalėlių pažeidimą ir padidina uždegiminį atsaką pelėms, turinčioms inkstų IRI [21]. Neseniai atliktas tyrimas patvirtina, kad GDF15 sukeliamas kompensaciniu būdu AKI ir CKD metu, o to nepakanka, kad būtų visiškai išvengta inkstų pažeidimo, tačiau tolesnis GDF15 padidėjimas yra nefroprotekcinis [22].

Klinikinių tyrimų metu GDF15 koncentracija serume teigiamai koreliuoja su AKI rizika pacientams, kuriems atliekamos širdies šuntavimo operacijos arba perkutaninės koronarinės intervencijos [18]. Perspektyvaus atvejo-kontrolinio tyrimo metu GDF15 nustatytas kaip kliniškai vertingas žymuo, leidžiantis prognozuoti perėjimą į albuminurijos stadiją tiek T2D, tiek nesergantiems hipertenzija sergantiems pacientams [23]. Atliekant daugialypę regresinę T2D pacientų, sergančių DKD, analizę, GDF15 yra nepriklausomas inkstų įvykių, bet ne širdies ir kraujagyslių įvykių prognozuotojas [24]. 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sergantiems DKD, didesnis GDF15 plazmoje yra mirtingumo nuo visų priežasčių ir širdies ir kraujagyslių ligų prognozės ir yra susijęs su greitu inkstų funkcijos pablogėjimu [25]. Be to, GDF15 kiekis šlapime pacientams, sergantiems CKD arba T2Dsumažėjęs glomerulų filtracijos greitis(GFR) padidėja ir yra susiję su inkstų kanalėlių pažeidimu ir mirtingumu [18, 26]. Visi šie rezultatai rodo, kad GDF15 gali būti potencialus kandidatas inkstų ligoms gydyti.

Inhibinai ir aktyvinai

Inhibinai ir aktyvinai iš pradžių buvo nustatyti pagal jų gebėjimą atitinkamai slopinti ir stimuliuoti hipofizės folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH). Inhibinai yra heterodimerai, sudaryti iš subvieneto ir A subvieneto (A, inhibinas A) arba B subvieneto (B, inhibinas B), o aktyvinai yra A ir B subvienetų homo- arba heterodimerai (AA, aktyvinas A; BB). , aktyvinas B ir AB, aktyvinas AB). Pranešama, kad tarp inhibinų ir aktyvinų A ir B aktyvinai dalyvauja įvairių inkstų ligų patofiziologiniame mechanizme [27].

Aktyvinas A išskiriamas ir inicijuoja susijusius signalizacijos kelius, prisijungdamas prie 2 tipo receptorių, ActRIIA arba Ac tRIIB [28]. Aktyvinas A veikia inkstų ląsteles, pvz., inkstų intersticinius fibroblastus ir kanalėlių bei mezangialines ląsteles, ir skatina fibrozę tiesiogiai arba tarpininkaujant TGF- 1 atsakams [29, 30]. Inkstų aktyvino A ekspresija yra sureguliuota žievės ir meduliarinėse kanalėlių ląstelėse arba intersticiniuose fibroblastuose žiurkės UUO modelyje [29, 31]. Žiurkių, sergančių anti-Thy1 glomerulonefritu, aktyvino A perteklius yra susijęs su fibroze [32]. Taip pat stebimas padidėjęs cirkuliuojantis ir inkstų aktyvino A kiekis, ypač pelėms po 5/6 nefrektomijos, kurioms buvo atlikta nefrektomija ir kurioms buvo atliktas didelis riebalų kiekis, ir Alport (Col4a5 trūkumas) pelėms [33, 34]. Tiek kanalėlių epitelio, tiek glomerulų ląstelėse lokalizuotas aktyvinas A yra labiau reguliuojamas diabetu sergantiems pelėms ir žmonėms, sergantiems DKD [30, 35, 36]. Įdomu tai, kad folistatino, endogeninio neigiamo aktyvinų reguliatoriaus, ekspresija inkstuose yra sumažinta diabeto sąlygomis [36].

Neseniai buvo nustatyta, kad aktyvinas B vaidina svarbų vaidmenį CKD patogenezėje [37]. Nustatyta, kad aktyvinas B daugiausia indukuojamas TEC iš įvairių pelių inkstų fibrozės modelių, įskaitant UUO, inkstų IRI ir DKD, o tai dar labiau patvirtinama pacientų, sergančių CKD, inkstuose. Mechanizmo tyrimas rodo, kad aktyvino B indukciją sužalojimo TEC sąlygoja transkripcijos faktorius Sox9. Vėliau iš TEC gautas aktyvinas B prisideda prie inkstų fibrozės, aktyvindamas intersticinius fibroblastus per aktyvino B / Smad signalizaciją [37].

Epidermio augimo veiksniai

Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kadepidermio augimo faktoriaus receptorius(EGFR) yra galimas terapinis inkstų ligų taikinys. EGFR ištrynimas proksimaliniuose kanalėliuose sutrikdo TEC regeneraciją pelėms, kurioms buvo atlikta inkstų IRI [38]. Ryškiausi EGFR ligandai yra epidermio augimo faktorius (EGF), hepariną surišantis EGF tipo augimo faktorius (HB-EGF) ir TGF-. Tarp jų EGF yra plačiausiai ištirtas ir turi didžiausią afinitetą EGFR. EGF labai ekspresuojamas suaugusiųjų inkstuose ir veikia kaip proproliferacinis baltymas, tarpininkaujantis inkstų kanalėlių ląstelių diferenciacijai, atstatymui ir regeneracijai [39]. Sumažėjęs EGF šlapime nustatomas pacientams, sergantiems įvairiomis inkstų ligomis, įskaitant AKI, DKD, IgA nefropatiją ir šlaplės dubens jungties obstrukciją [40]. Remiantis naujausiais tyrimais, mažesnis šlapimo EGF ir didesnis šlapimo monocitų chemoattraktanto baltymas-1 (MCP-1) yra susijęs su sunkesniuintersticinė fibrozėirkanalėlių atrofija[39, 41]. Tiek mažesnis šlapimo EGF, tiek didesnis MCP-1 yra reikšmingai susiję su didesniu DKD progresavimu [42, 43], o mažesnis EGF/MCP-1 santykis numato inkstų funkcijos pablogėjimą sergant įvairiomis glomerulų ligomis [41, 44] ]. Be to, šlapimo EGF ir MCP-1 yra nepriklausomai susiję su ŠKL baigtimi po širdies operacijos [45]. Svarbu tai, kad mažesnis šlapimo EGF yra susijęs su padidėjusia greito GFR praradimo ir atsitiktinio CKD rizika bendroje populiacijoje [46]. Apibendrinant, šlapimo EGF gali būti plačiai taikomas biomarkeris, atspindintis dabartinės į glomerulus orientuotos klinikinės rizikos vertinimo sistemos kanalėlių komponentą [46].

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop