„Caenorhabditis Elegans“ polifenolių anti-senėjimo mechanizmo apžvalga 1 dalis

Mikroelementai, išgauti iš natūralių augalų arba pagaminti biologinės sintezės būdu, plačiai naudojami senėjimo tyrimams ir taikymams. Tarp daugiau nei 30 veiksmingų senėjimą stabdančių medžiagų didelio susidomėjimo sulaukia organinių polifenolių junginių panaudojimas senėjimo procesui modifikuoti ar sulėtinti, nes jie labai prisideda prie degeneracinių ligų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligų bei vėžio, prevencijos. Polifenoliniai ekstraktai turi didelį potencialą tiriant senėjimą ir su tuo susijusias pagyvenusių žmonių ligas. Ankstesni tyrimai daugiausia buvo skirti polifenolių, susijusių su laisvųjų radikalų šalinimu, savybėmis; tačiau antioksidacinis poveikis negali visiškai ištobulinti jo biologinių funkcijų, tokių kaip neuroprotekcija, A baltymų gamyba, jonų kanalų sujungimas ir signalo perdavimo būdai. Caenorhabditis elegans (C. elegans) buvo laikomas idealiu pavyzdiniu organizmu tiriant kovos su senėjimu tyrimų mechanizmą ir plačiai naudojamas natūralių biologiškai aktyvių medžiagų atrankai. Šioje apžvalgoje aprašėme molekulinius mechanizmus ir kelius, atsakingus už polifenolių sukeliamų senėjimo procesų sulėtėjimą. Taip pat aptarėme galimus C. elegans antioksidacinių ir senėjimą stabdančių savybių mechanizmus iš skirtingų specifinių polifenolių, tokių kaip flavonoliai, antocianinai, flavan{7}oliai, hidroksibenzenkarboksirūgštis, hidroksicinamonas, klasifikacijos. rūgštis ir stilbenai.

Cistancho glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose bei žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyviuosius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcijos savybe nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali padidinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir geba pašalinti reaktyviąsias deguonies rūšis ir užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.

Spustelėkite ant Cistanche Tubulosa ekstrakto

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Raktažodžiai: polifenoliai, Caenorhabditis elegans, senėjimą stabdantis, antioksidantas, į insuliną/insuliną panašus signalizacijos kelias

ĮVADAS

Senėjimas laikomas universaliu fiziologiniu procesu, kurį lydi sisteminiai ląstelių struktūrinio vientisumo pokyčiai, kuriuos sukelia medžiagų apykaitos ir signalo perdavimo takų pokyčiai (Childs ir kt., 2015). Per pastaruosius du dešimtmečius labai išaugo supratimas apie biologinius senėjimo ir ilgaamžiškumo mechanizmus. Molekuliniu lygmeniu senėjimas yra stipriai susijęs su jautrumu lėtinėms ligoms ir sutrikimams, pvz., lėtinei fibrozei, sunkiai aterosklerozei, diabetui, osteoartritui ir galiausiai mirtimi (Childs ir kt., 2016; Amor ir kt., 2020). Tarp įvairių senėjimą stabdančių metodų ir prevencinių strategijų mikroelementų arba biologiškai aktyvių medžiagų naudojimas laikomas praktišku ir efektyviu metodu, kuris nukreiptas į įvairius tarpląstelinius/ekstraląstelinius kelius (Sahin ir kt., 2011; Johnson ir kt., 2013); Li ir kt., 2017).

Maistinės medžiagos ir bioaktyvios medžiagos atskleidė naują šviesą lėtinių ligų ir senėjimo prevencijai ir gydymui. Pavyzdžiui, jau patvirtinta, kad trumpalaikis papildymas atitinkamomis vitamino C arba vitamino C ir E dozėmis pagerina pagyvenusių žmonių imuninę funkciją ir prisideda prie sveikatos bei ilgaamžiškumo (De la Fuente ir kt., 2020). Dauguma biologiškai aktyvių savybių turinčių medžiagų yra kilusios iš natūralių augalų ir gyvūnų, todėl buvo plačiai ištirtos dėl prevencinio ir gydomojo poveikio lėtinėms ligoms ir senėjimui. Funkcinė mityba turi didelę reikšmę žmogaus sveikatai; tačiau didelės išlaidos, susijusios su bioaktyvių junginių išgavimu ir gryninimu iš natūralių šaltinių praeityje, apribojo spartų rinkos augimą. Taigi, tobulėjant sintetinės biologijos technologijoms, kelias svarbias funkcines maistines medžiagas galima pagaminti mažomis sąnaudomis biologinės gamybos būdu. Tikimasi, kad ateityje biologinę gamybą pakeis tradiciniai ekstrahavimo būdai arba funkcinės maistinės cheminės medžiagos. Iki šiol buvo įrodyta, kad augalų polifenoliai, tokie kaip mėlynių polifenoliai, juodosios arbatos ir žaliosios arbatos polifenoliai bei tokotrienoliai augaliniuose aliejuose, lėtina modelių organizmų senėjimo procesą (Adachi ir Ishii, 2000; Wilson ir kt., 2006; Peng ir kt., 2009; Salminen ir kt., 2012; Zarse ir kt., 2012). Šių polifenolių senėjimą stabdantis poveikis daugiausia susijęs su jų antioksidacinėmis savybėmis ir gebėjimu sunaikinti laisvuosius radikalus. Buvo pranešta, kad resveratrolis, polifenolio junginys raudonajame vyne, gali sulėtinti Caenorhabditis elegans senėjimą, nes sumažėja mitochondrijų kvėpavimas (Wood ir kt., 2004). Žmogaus senėjimo ir ilgaamžiškumo supratimas gali būti pagerintas išaiškinus C. elegans molekulinį senėjimo mechanizmą (Park ir kt., 2020).

C. ELEGANS KAIP MODELIO ORGANIZMO NAUDOJIMO PRIVALUMAI TAIKOMUOSE ANTOLOGINIMO TYRIMUOSE

Nors eksperimentavimas su žinduolių modeliu yra įtikinamas, tai užima daug laiko ir jį riboja etiniai susirūpinimą keliantys dalykai. C. elegans buvo įrodytas kaip pagrįstas pavyzdinis organizmas biologiniams senėjimo tyrimams dėl savo naudingų savybių (Guarente ir Kenyon, 2000). Nors jo anatominė struktūra paprasta, C. elegans audiniai ir organai, tokie kaip raumenys, nervų sistema, virškinimo traktas ir lytinės liaukos, yra panašūs į aukštesniųjų gyvūnų (Jorgensen ir Mango, 2002). Be to, yra visa jo genomo seka, o apie 50 procentų žmogaus baltymus koduojančių sekų turi identifikuojamus homologinius nematodų genus (Kim ir kt., 2018). Panašiai kaip žmonių ir kitų aukštesnių žinduolių, jo elgesio pokyčius ir mažėjančius fiziologinius rodiklius lydi senėjimas. Be to, yra labai evoliuciškai konservuotų mechanizmų, kontroliuojančių fiziologinius reiškinius, tokius kaip vystymasis, senėjimas ir ligos. Pagrindinių metabolizme dalyvaujančių fermentų, genų ir transkripcijos faktorių homologinės arba funkciškai panašios formos buvo aptiktos aukštesniųjų gyvūnų ir C. elegans (Chen ir kt., 2013). Pavyzdžiui, svarbus transkripcijos faktorius forkhead box O (FOXO), kuris yra susijęs su ilgaamžiškumu, atsparumu stresui ir medžiagų apykaitai, yra drozofiluose, nematoduose, graužikams ir žmonėms (Martins ir kt., 2016). Todėl C. elegans plačiai naudojamas natūralių bioaktyvių medžiagų atrankai (Ye ir kt., 2020). Yra daug transgenų ir mutantų, susijusių su C. elegans ilgaamžiškumu ir senėjimu (Chen ir kt., 2015), o daugelio polifenolių poveikis buvo sėkmingai išbandytas dėl jų poveikio bendrai nematodų naudai sveikatai ir ilgaamžiškumui.

Šiuo metu dauguma biologiškai aktyvių medžiagų, turinčių senėjimą stabdantį poveikį, pirmą kartą buvo atrastos naudojant nematodus kaip pavyzdinius organizmus. Nuo tada, kai Brenneris pirmą kartą panaudojo nematodus kaip įrankį genetikos tyrimams (Brenner, 1974), modelis buvo pritaikytas daugelyje kitų tyrimų sričių, tokių kaip kūrimas, ligų modeliavimas, metabolizmas, medicina, atranka ir kt. Mes taip pat pasinaudojome šio modelio organizmu senėjimu ir signalų perdavimu (Zheng ir kt., 2018; Qu ir kt., 2020b). Nuo tada, kai du amerikiečių mokslininkai Friedmanas ir Johnsonas devintajame dešimtmetyje atrado, kad vieno geno mutacija nematoduose gali pailginti gyvenimo trukmę (Johnson ir Wood, 1982; Friedman ir Johnson, 1988), genetinė senėjimo kontrolė sparčiai vystėsi. Pranešama, kad senėjimas ir su senėjimu susijusios ligos yra kontroliuojamos signalizacijos keliais, tokiais kaip su autofagija susijęs rapamicino (TOR) signalizacijos kelio taikinys (McCormick ir kt., 2011; Laplante ir Sabatini, 2012), insulino / insulino tipo augimas. 1 faktoriaus (IGF-1) signalizacijos (IIS) kelias (Barbieri ir kt., 2003; Lapierre ir Hansen, 2012), su mitochondrijomis susijęs funkcinis signalizacijos kelias (Sohal ir Orr, 2012) ir adenozino monofosfatas (AMP) – aktyvuotos baltymų kinazės (AMPK) signalizacijos kelias, susijęs su ląstelių energijos homeostaze (Salminen ir Kaarniranta, 2012; Qu ir kt., 2020a).

POLIFENOLAI

Polifenoliai yra plačiausiai paplitusi fitocheminių medžiagų grupė (1 lentelė). Paprastai jie skirstomi į flavonoidus, fenolines rūgštis ir neflavonoidus. Flavonoidai pagal jų cheminę struktūrą skirstomi į flavonolius, flavanonus, izoflavonus, antocianinus ir flavan{2}olius. Fenolio rūgštys skirstomos į hidroksibenzenkarboksirūgštį ir hidroksicinamono rūgštį. Ne flavonoidai skirstomi į lignanus, stilbenus ir taninus (Papaevgeniou ir Chondrogianni, 2018; Fraga ir kt., 2019; Majidinia ir kt., 2019). Kategorija parodyta 1 paveiksle.

Polifenoliai daro teigiamą poveikį sveikatai dėl savo antioksidacinio ir priešuždegiminio poveikio, be to, jie buvo plačiai naudojami vėžiui, autoimuninėms ligoms, 2 tipo diabetui, širdies ir kraujagyslių ligoms ir kitoms ligoms gydyti. Polifenolių karbociklinio žiedo struktūrinės charakteristikos ir hidroksilo grupių skaičius žiede yra pagrindinės prielaidos pailginti gyvenimo trukmę (Grunz ir kt., 2012). Šiame straipsnyje apžvelgėme literatūrą apie kiekvieno konkretaus polifenolio senėjimą stabdančias savybes. Skirtingos cheminių medžiagų klasės gali suaktyvinti panašius signalizacijos kelius, susijusius su senėjimo procesais, o viena cheminių medžiagų klasė gali būti įtraukta į kelis kelius. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad resveratrolis gali pailginti C. elegan gyvavimo trukmę per MPK-1/ERK arba SIR- 2.1/DAF-16 kelią (Yoon ir kt., 2019). Be to, daugelio rūšių polifenoliai gali keisti ilgaamžiškumą per IIS kelią, ypač per pagrindinį transkripcijos faktorių DAF{10}}, pvz., miricetiną (Buchter ir kt., 2013), mėlynių ekstraktą (Wang ir kt. ., 2018), echinakozidas (Wang ir kt., 2015) ir kt. Pagrindinė šio poveikio priežastis gali būti ta, kad DAF{14}} išraiška padidina gebėjimą sunaikinti laisvuosius radikalus ir atsispirti oksidaciniam stresui.

FLAVONOLAI

Bioaktyvių fitocheminių medžiagų, tokių kaip flavonoliai, gausu vaisiuose ir daržovėse, pavyzdžiui, svogūnuose, paprikose, žiediniuose kopūstuose ir vynuogėse. Labiausiai paplitęs flavonolis yra kvercetinas, o kiti įprasti flavonoliai yra kaempferolis, miricetinas, izorhamnetinas, tamariksetinas, morinas, fisetinas, apigeninas ir liuteolinas (Adebamowo ir kt., 2005; Perez-Vizcaino ir Duarte, 2010). 2 paveiksle parodytas modelis, kaip flavonoidai dalyvauja reguliuojant gyvenimo trukmę.

Įrodyta, kad kvercetinas, kaip stiprus antioksidantas, turi teigiamą poveikį ilgaamžiškumui ir atsparumui stresui įvairiuose gyvūnų modeliuose, o jo aktyvumas ir mechanizmas taip pat buvo tiriami su nematodais (Pietsch ir kt., 2012; Proshkina et al. , 2016). Keletas tyrimų patvirtino, kad kvercetinas kaupiasi nematoduose ir pasižymi reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) šalinimo aktyvumu, o tai gali būti jo teigiamo poveikio sveikatai priežastis, o šį procesą reguliuoja transkripcijos faktorius DAF-16 (Kampkotter ir kt. ., 2008; Sugawara ir Sakamoto, 2020). C. elegans genas, daf-16, yra homologinis žinduolių genui FOXO transkripcijos faktoriui, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį kontroliuojant keletą atsako į stresą signalizacijos kaskadų, senėjimo procesus ir kitas svarbias biologines funkcijas. taip pat laikomas svarbiu IIS kelio, kuris yra vienas iš pagrindinių būdų, reguliuojančių nematodų gyvenimo trukmę, veiksniu. Jis prasideda nuo DAF-2 insulino receptoriaus, taip pat yra insulino/IGF-1 receptoriaus ortologas C. elegans, nuo AGE-1/PI3K iki AKT{{11} }/2, o tada į pasroviui esantį tikslinį DAF-16/FOXO transkripcijos faktorių, kad būtų galima kontroliuoti C. elegans gyvavimo trukmę ir metabolizmą. Tačiau išvada priešinga. Kai kuriose ataskaitose teigiama, kad nors DAF-2 ir kiti IIS kelio komponentai tarpininkauja antioksidaciniam aktyvumui ir kvercetino nematodų gyvenimą prailginančiam poveikiui, atrodo, kad šie poveikiai nepriklauso nuo DAF-16 (Pietsch) ir kt., 2009). Todėl reikia toliau tirti DAF{19}} vaidmenį kvercetino sukeltam poveikiui sveikatai. Be DAF-16, SKN-1 ir mitogenu aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) keliai taip pat dalyvauja C. elegans ROS šalinimo, gyvenimo trukmės ilginimo ir sveikatos gerinimo procese. Kvercetinas taip pat sukelia atsparumą karščiui kartu suaktyvindamas HSF-1 ir DAF-16 ekspresiją ir (arba) aktyvumą (Sugawara ir Sakamoto, 2020). Ortologinis HSF, HSF-1, kaip streso sukeltų genų ekspresijos transkripcijos reguliatorius kirmėlėse, skatina molekulinių chaperonų ekspresiją. Atrodo, kad UNC-43 ir SEK-1 yra kvercetino gyvenimo trukmės reguliavimo dalys (Pietsch ir kt., 2009). SEK-1 yra nepakeičiamas įgimto imuniteto MAPK, o UNC-43 yra SEK-1 prieš srovę nukreipto neuronų reguliavimo signalo dalis. Šie du reguliatoriai priklauso MAPK keliui, pagrindiniam imuninės signalizacijos keliui (Troemel ir kt., 2006). UNC-43 taip pat yra II tipo Ca2 ir nuo kalmodulino priklausoma kinazė (CAMKII), kuri taip pat gali reguliuoti osmosinį slėgį. Todėl kvercetiną galima laikyti daugiafunkcine maistine medžiaga.

Be to, miricetiną pirmą kartą atrado Spanier dėl DAF aktyvinimo-16 ir jo pasroviui esančio geno sod-3 ekspresijos padidėjimo, tačiau buvo nustatyta, kad DAF aktyvinimas-16 nebuvo pailgėjusios gyvenimo trukmės priežastis, nes buvo nustatyta, kad DAF-16 aktyvacija nebuvo koreliuojama su miricetino sukeltu mitochondrijų ROS sumažėjimu ir ilgaamžiškumo padidėjimu (Grunz ir kt., 2012). Tačiau tolesni eksperimentai parodė, kad miricetinas daro antioksidacinį poveikį per DAF-16 (Buchter ir kt., 2013; Sobeh ir kt., 2020). Visi šie tyrimai parodė, kad DAF{10}} mutantuose miricetino ROS šalinimo poveikis buvo labai blokuotas, o teigiamas poveikis gyvenimo trukmei taip pat visiškai išnyko. Tai rodo, kad nors miricetinas yra stiprus antioksidantas, jo poveikis C. elegans gyvavimo trukmei labai priklauso nuo DAF- 16, o ne nuo tiesioginio antioksidacinio pajėgumo. Šiuo metu miricetino tyrimas dėl nematodų gyvenimo pratęsimo apsiriboja jo IIS kelio reguliavimu. Ateityje šiuo atžvilgiu reikėtų toliau analizuoti papildomus būdus ir ištirti kitus miricetino tarpininkaujančio poveikio sveikatai mechanizmus (Buchter ir kt., 2013).

Baikaleinas daugiausia gaunamas iš Huangqin, kuris yra vienas iš dažniausiai naudojamų tradicinių kinų vaistų. Buvo įrodyta, kad baikaleinas tarpininkauja antioksidaciniam poveikiui, aktyvindamas su branduoliniu faktoriumi susijusį eritroidinį 2- faktorių 2 (Nrf2) žinduolių ląstelių linijose. Kalbant apie C. elegans, SKN- 1 yra homologinis žinduolių transkripcijos faktoriaus Nrf2 genas (An ir Blackwell, 2003). Panašiai kaip Nrf2, SKN- 1 taip pat gali būti aktyvuotas dėl oksidacinio streso arba egzogeninių bioaktyvių medžiagų; tada jis gali būti perkeltas į branduolį ir sujungtas su įvairių antioksidantų arba apsauginių genų promotoriaus regionų antioksidaciniais atsako elementais (ARE). Šis kelias gali sukelti įvairius antioksidacinius fermentus kaip pagrindinį apsaugos nuo oksidacinio streso mechanizmą. Sutrumpėja odos-1 mutanto gyvenimo trukmė ir sumažėja atsparumas oksidaciniam stresui. SKN-1 yra tiesioginis IIS kelio ir MAPK kelio taikinys ir turi keletą bendrų tolesnių taikinių su DAF-16. Jis taip pat reikalingas mitybos apribojimo (DR) sukeltam ilgaamžiškumui, nes badaujant sąveikauja su aminorūgščių ir lipidų metabolizmu (Dall ir Faergeman, 2019). Buvo pranešta, kad baikaleinas gali keisti nematodų gyvenimo trukmę ir atsparumą stresui per SKN-1, bet ne DAF-16 – rezultatas panašus į gautą žinduolių ląstelių linijose (Havermann ir kt., 2013). , 2016).

ANTOCIANAI

Antocianinų yra įvairiose spalvotose daržovėse, vaisiuose ir grūduose, ypač įvairiuose uogų vaisiuose, tokiuose kaip mėlynės, mėlynės, gervuogės, juodieji serbentai, aronijos, braškės ir šeivamedžio uogos (Chen ir kt., 2013; Wallace ir Giusti, 2015; Yan ir kt., 2017). Daugelis tyrimų buvo sutelkti į skirtingų augalų ekstraktų, kuriuose gausu antocianinų, antioksidacinį pajėgumą. Didžioji dauguma augalų ekstraktų, kuriuose gausu antocianinų, pavyzdžiui, purpurinių kviečių (Chen ir kt., 2013), acai uogų (Peixoto ir kt., 2016), šilkmedžio (Yan ir kt., 2017), violetinių pitangos vaisių ekstraktai ( Tambara ir kt., 2018), raugintos vyšnios (Jayarathne ir kt., 2020) ir mėlynės (Gonzalez-Paramas ir kt., 2020), kurios gali atlikti naudingą vaidmenį padidindamos DAF branduolinį perkėlimą{10}} ir skatina antioksidacinių genų, pvz., velėnos-3, ir šilumos šoko geno hsp-16.2 ekspresiją pasroviui. Šilumos šoko baltymai (HSP) yra molekuliniai chaperonai ir vaidina svarbų vaidmenį apsaugant nuo molekulinės žalos aplinkos streso metu ir gali išlaikyti proteostazę bei pailginti organizmų ilgaamžiškumą (Swindell, 2009). HSP-16.2 šeima išreiškiama streso sąlygomis ir gali būti laikoma stresui jautriais reporteriais gyvenimo trukmei įvertinti (Strayer ir kt., 2003). DAF{20}} yra pagrindinis senėjimą stabdančio poveikio baltymas. Mechaniškai naujausi tyrimai parodė, kad antocianinai gali reguliuoti AAK-2/AMPK signalizacijos kelią, kad atliktų savo biologinę funkciją (Jayarathne ir kt., 2020). aak-2 yra AMPK koduojantis genas nematoduose. AMPK yra ląstelių energijos homeostazės reguliatorius, kuris yra būtinas nematodų metaboliniam reguliavimui bado ir diapauzės metu (Demoinet ir Roy, 2018), jis gali būti aktyvuojamas esant mažai energijos ir gali išlaikyti pastovią energijos būseną, susiejant maistinių medžiagų prieinamumą. su ilgaamžiškumu (Tullet, 2015). Pernelyg didelė AAK-2 ekspresija nematoduose pailgina jo gyvavimo trukmę, o dėl šio poveikio taip pat reikia sumažinti IIS kelią ir padidinti DAF-16 reguliavimą bei perkėlimą (Zhao ir kt., 2017). Be to, šilkmedžio antocianinai taip pat gali suaktyvinti transkripcijos faktorius SKN-1/Nrf2 ir PMK-1/MAPK bei jų pasroviui taikinius, susijusius su oksidaciniu stresu (Yan ir kt., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Flavan{0}}oliams priklauso katechinas, gallokatechinas, epikatechinas, epigalokatechinas, epikatechino-3-galatas, epigalokatechino-3- galatas (EGCG), teaflavinas, teaflavinas-3-galatas, teflavinas{{4}. }′ – galatas, theaflavin-3′ –digalatas ir tearubiginai. Flavan{8}}oliai daugiausia randami arbatoje, obuoliuose, vyne ir kakavoje (Lei ir kt., 2016). 2 paveiksle parodytas flavan{11}olių poveikis nematodo gyvavimo trukmei. Yra daug flavan{12}olių tipų, tačiau dabartiniai tyrimai daugiausia skirti arbatos ekstraktams ir tam tikroms flavan{13}olių klasėms, pvz., katechino rūgščiai (CA) ir EGCG. Xiong ir kt. (2014) nustatė, kad juodosios arbatos ekstraktuose yra įvairių flavano{15}olių, kurie gali pailginti C. elegans gyvavimo trukmę esant stresinėms sąlygoms, tokioms kaip osmosinio slėgio disbalansas, ultravioletinė spinduliuotė ir karščio stresas. Šį poveikį gali sukelti SEK-1 signalizacija ir SIR-2.1/DAF-16/SOD-3 keliai, o tai gali padidinti atsparumą stresui. Kirmėlės, vienu metu gydomos katechinų turinčiu žaliosios arbatos vandeniniu ekstraktu (GTE) ir mirtina prooksidanto, ty juglono, doze, parodė sumažėjusią hsp-16.2 ekspresiją ir žymiai didesnį išgyvenamumą, palyginti su kirmėlėmis. negauna GTE. Teigiama, kad GTE gali sustiprinti nematodų gebėjimą kovoti su stresu ir sumažinti oksidacinę žalą in vivo (Abbas ir Wink, 2014). Be to, buvo nustatyta, kad CA, kaip natūralus polifenolio junginys, pailgino C. elegans gyvavimo trukmę ir sumažino su amžiumi susijusį elgesį, reguliuodamas mitofagijos kelią, susijusį su bec-1 ir rožinės spalvos{{29} genais. }. Buvo nustatyta, kad jis gali sukelti mitochondrijų fagocitozę ankstyvoje stadijoje, kuri taip pat buvo pagrindinis laikotarpis, turintis įtakos gyvenimo trukmei (Wu ir kt., 2020). Mitofagija gali užkirsti kelią disfunkcinių mitochondrijų kaupimuisi ir pailginti gyvenimo trukmę. EGCG yra dar vienas plačiai ištirtas flavonas. EGCG reguliavimui nematodų gyvenimo trukmei įtakos turi koncentracija. Poveikis organizmui gali būti apibūdinamas kaip hormetinis poveikis; kitaip tariant, stimuliuojantis ir slopinantis poveikis būtų sukurtas mažomis ir didelėmis dozėmis. EGCG poveikis sveikatai priklauso nuo hormetinio poveikio. Nustatyta, kad, kai koncentracija buvo<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

HIDROKSIBENZO RŪGŠTIS

Hidroksibenzenkarboksirūgštis yra plačiai paplitusi daržovėse ir vaisiuose, o žarnyno bakterijos ją gali sintetinti iš polifenolių. Patvirtinta, kad jis aktyvuoja Nrf2 (Juurlink ir kt., 2014), o tai rodo, kad jis gali turėti senėjimą stabdantį poveikį nematodams per Nrf2 signalizacijos kelią. Be to, 4- hidroksibenzenkarboksirūgštis gali pailginti nematodų gyvavimo trukmę aktyvindama DAF-16/FOXO, tarpininkaujant SIR- 2.1/SIR-2, o tai neparodė jokio ryšio su DR ir IIS kelias. Jis taip pat gali padidinti atsparumą stresui osmosinio, karščio ir oksidacinio streso sąlygomis (Kim ir kt., 2014). Atlikus bioinformatinę analizę, nustatyta, kad aspirinas keičia genų, dalyvaujančių riebalų metabolizme, pvz., acs-2, ech-1.2 ir cpt-5, ekspresiją, kuri gali išplėsti C. elegans ilgaamžiškumas dėl DAF-12 ir DAF-16 aktyvinimo (Huang ir kt., 2017). DAF-12 yra branduolinio hormono receptorius, kurį gali inicijuoti insulinas/IGF-1 ir TGF- ir kuris atlieka svarbų vaidmenį C. elegans metabolizme, ilgaamžiškume ir reprodukciniame vystyme. Kaip visiems žinoma, pagrindinis aspirino komponentas yra salicilo rūgštis. Kaip hidroksibenzenkarboksirūgšties izomeras, tai rodo, kad hidroksibenzenkarboksirūgštis gali turėti įtakos genų, dalyvaujančių antioksidacijoje ir riebalų metabolizme, ekspresijai.

HIDROKSIKINAMO RŪGŠTIS

Hidroksicinamono rūgšties ir jos darinių – kavos rūgšties – gausu arbatos lapuose, raudonajame vyne, kavoje. Buvo pranešta, kad žalių kavos pupelių (GCE) ekstraktai, daugiausia sudaryti iš chlorogeno rūgšties (CGA) ir jos darinio, 5- kofeoilchino rūgšties (5-CQA), turi teigiamą poveikį ilgaamžiškumui ir reprodukcijai. C. elegans. Tyrimas taip pat parodė, kad, palyginti su CGE, turinčiais daug gryno 5-CQA, CGE, kuriuose gausu 5-CQA, turi stipresnį senėjimą stabdantį poveikį, o tai tvirtai patvirtina, kad tai gali būti geresnis pasirinkimas bioaktyvių junginių mišinys, o ne tik viena bioaktyvi molekulė (Amigoni ir kt., 2017). Tuo pačiu metu taip pat buvo nustatyta, kad CGA ir jo izomerai, tokie kaip 5-CQA ir 4- kofeoilchino rūgštis (4-CQA), veikė prieš AKT IIS kelyje. o tada darė savo gyvenimą prailginantį ir senėjimą stabdantį poveikį daugiausia per DAF-16 ir jo tolesnius streso veiksnius, HSF-1, SKN-1 ir HIF-1 (Zheng ir kt. al., 2017). Be to, p-kumaro rūgštis, kitas hidroksicinamono rūgšties darinys, gali sustiprinti gebėjimą atsispirti SKN-1-sukeltam oksidaciniam stresui, o OSR-1-sukeltam osmosiniam stresui (OSR-1) gali neigiamai reguliuoti aktyvumą. MAPK kelio) (Yue ir kt., 2019).

LIGNANAI

Iš Arctium lappa sėklų buvo išskirti šeši lignanai, ir buvo nustatyta, kad visi jie turi senėjimą stabdančių savybių ir padidina daf-16 bei šiukšlių-1 ekspresiją (Su ir Wink, 2015). šiukšlės-1 yra laikomos teigiamu daf-16 reguliatoriumi, o tai rodo, kad lignanai turi gyvybę skatinančią veiklą per JNK-1/DAF- 16 kaskadą. Sezaminas yra pagrindinė sezamo lignano sudedamoji dalis ir turi įvairių sveikatą stiprinančių savybių. Šis sezaminas gali ne tik pailginti nematodų gyvenimą, bet ir sumažinti Alzheimerio ligos (AD) amiloido (A) plokštelės toksiškumą (Keowkase ir kt., 2018). Taip pat buvo nustatyta, kad sezaminas negali padidinti nematodų atsparumo fiziniam stresui ir kai kurioms patogeninėms bakterijoms, tačiau gali apsaugoti nematodus nuo toksinų sukeliamo oksidacinio streso, kurį iš dalies lemia netiesioginis sezamino poveikis. Be to, buvo nustatyta, kad sezaminas gali atlikti senėjimą stabdantį vaidmenį per genus, sudarančius IIS kelią (daf-2 ir daf-16) ir MAPK kelią (pmk-1 ir odą{{ 16}}) (Yaguchi ir kt., 2014). PMK-1 yra kinazė, kuri atlieka svarbų vaidmenį imuninėje gynyboje ir ilgaamžiškume MAPK kelyje. Be to, sezaminas taip pat gali veikti kaip DR imitacija. Sezaminas priklauso nuo SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, autofaginio moduliatoriaus BEC-1 ir daf-15, kuris koduoja TOR surišančio partnerio taikinį raptor, siekiant skatinti ilgaamžiškumą (Yaguchi ir kt., 2014; Nakatani ir kt., 2018). TOR kelio slopinimas yra dar vienas gerai žinomas intervencijos metodas gyvenimo trukmei pailginti. DR gali sukelti autofagiją ir aktyvuoti DAF-16, slopindama TOR kinazę (Cypser ir kt., 2013). BEC-1 būtinas ilgaamžiškumui, kurį sukelia per didelė sir- 2 išraiška.1. SIRT1, TOR ir AMPK šiuo metu žinomi kaip signalizacijos keliai, susiję su DR. Skirtingai nuo kitų DR analogų, sezaminas greičiausiai dalyvauja beveik visuose žinomuose su DR susijusiuose keliuose, kurie gali pailginti gyvenimo trukmę.

Pastebėta, kad kitas lignanas, ty pinorezinolis, padidina DAF{0}} branduolinį perkėlimą, tačiau jis neturi įtakos nematodų ilgaamžiškumui ir nereguliuoja atsparumo stresui ir atsparumo oksidacijai. Nors jis pasižymi dideliu atsparumu oksidacijai in vitro, jo funkcinį poveikį organizmams reikia toliau tirti molekuliniu lygmeniu (Koch ir kt., 2015).

STILBENĖS

Svarbiausias stilbeno junginių atstovas yra resveratrolis, kuris daugiausia gaunamas iš vynuogių odelių, vynuogių sėklų, raudonojo vyno (Salehi ir kt., 2018), mėlynių, žemės riešutų ir kai kurių tradicinių kinų žolinių vaistų, tokių kaip rabarbarai (Malaguarnera, 2019). ), ir daugiakampis cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrolis paprastai rekomenduojamas kaip maisto papildas, siekiant išlaikyti redokso pusiausvyrą ir atitolinti senėjimą (Desjardins ir kt., 2017).

Manoma, kad sirtuinų aktyvinimas yra svarbus resveratrolio sukeliamo ilgaamžiškumo mechanizmas. Tyrimo metu nustatyta, kad resveratrolis gali suaktyvinti SIR-2.1 ir pailginti nematodų gyvenimą, reguliuodamas bec-1, kad sukeltų autofagiją (Morselli ir kt., 2010). Lee ir kt. (2016) nustatė, kad resveratrolis neturi daryti poveikio sveikatai per DAF-16, suaktyvinus SIR-2.1, o tai rodo, kad po SIR-2 gali būti kitų reguliavimo būdų. 1, tuo tarpu Yoon ir kt. (2019) nustatė, kad SIR-2.1 priklauso nuo DAF-16, todėl reikia toliau tirti DAF-16 vaidmenį resveratrolio sukeltam ilgaamžiškumui. Vykstant tyrimams, mokslininkai sužinojo daugiau apie resveratrolio veikimo mechanizmą, lėtinant senėjimą. Resveratrolio poveikis gyvenimo pratęsimui gali neveikti visiškai priklausomai nuo sirtuino. Kaip DR analogas, resveratrolis gali pailginti gyvavimo trukmę naudodamas AAK{18}}, pagrindinį AMPK kelio veiksnį, ir nesusijęs su DAF-16. Panašiai kaip SIR-2.1, MPK-1 taip pat yra vienas iš pagrindinių gyvenimo trukmės pratęsimo reguliatorių (Yoon ir kt., 2019). Tačiau jo indėlis į resveratrolio sąlygotą gyvenimo pratęsimą visiškai nepriklauso nuo SIR-2.1, ir jie turi skirtingus reguliavimo genus pasroviui. MPK-1 taip pat žinomas kaip žmogaus ERK homo, kuris veikia skatindamas SKN-1 branduolio translokaciją pasroviui ir pirmą kartą nustatytas kaip ilgaamžiškumo veiksnys (Okuyama ir kt., 2010). Resveratrolis gali palengvinti ROS daromą žalą ir pailginti nematodų gyvenimą esant slėgiui (Chen ir kt., 2013). Be to, du naujai susintetinti resveratrolio dariniai turi stipresnį biologinį ir antioksidacinį aktyvumą nei resveratrolis. Jų stiprus antioksidacinis gebėjimas taip pat gali reguliuoti DAF-16, SKN-1 ir SIR-2.1 redokso aktyvumo signalo kelyje (Fischer ir kt., 2017).

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】