Uždegimo vaidmuo sergant diabetine inkstų liga

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung ir Ju-Young Moon ir kt

Diabetinė inkstų liga (DKD) yra pagrindinė lėtinės inkstų ligos priežastis daugiau nei 20 metų. Tačiau per šiuos du dešimtmečius klinikinis požiūris į šią būklę nepagerėjo, išskyrus gliukozės kiekį mažinančių vaistų, renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos blokatorių, skirtų kraujospūdžiui kontroliuoti, ir lipidų kiekį mažinančių vaistų skyrimą. Diabetu sergančių pacientų, kuriems išsivysto DKD ir progresuoja iki galutinės inkstų ligos stadijos, dalis išliko beveik tokia pati. Šį nepatenkintą DKD gydymo poreikį lemia sudėtinga diabetinės inkstų ligos patofiziologija ir sunkumas perkelti gydymą nuo stalo iki lovos, o tai dar labiau padidina argumentą, kad DKD nėra vienalytė liga. Kad galėtume geriau užfiksuoti visą DKD spektrą mūsų gydymo režimų kūrimo procese, mums reikia patobulintų diagnostikos priemonių, kurios galėtų geriau atskirti ligos pogrupius. Pavyzdžiui, DKD paprastai priskiriama plačiajai neuždegiminės inkstų ligos kategorijai. Tačiau genomo masto transkripto analizės tyrimai nuosekliai rodo uždegiminio signalizacijos kelio aktyvavimą sergant DKD. Šioje apžvalgoje bus naudojami žmonių duomenys aptariant galimybę iš naujo apibrėžti uždegimo vaidmenį sergant DKD. Taip pat komentuojame diabetinės inkstų ligos tikslinės priešuždegiminės terapijos terapinį potencialą.

Raktiniai žodžiai:Diabetinės nefropatijos; Patogenezė; Uždegimas

drakono žolelių cistanchedėl Diabetinės nefropatijos

ĮVADAS

Imunoonkologijos (IO) vaistų skaičius 2020 m. išaugo iki 4 720, ty 22 proc. daugiau, palyginti su 3 876 2019 m., ir 233 proc. daugiau, palyginti su 2017 m. [1]. Stebėtina, kad planuojamų ligų taikinių skaičius taip pat šoktelėjo nuo 265 2017 m. iki 504 2020 m. Šį kvantinį IO vaistų šuolį lėmė histologinės analizės pažanga. Per pastarąjį dešimtmetį mokslininkai sugebėjo gauti reikiamą duomenų kiekį iš navikų mėginių ir normalių gretimų audinių vėžio operacijų metu, kad dabar būtų galima iš esmės tęsti daugiafunkcinę analizę. Dėl šios technikos dabar tapo matoma ligai būdinga IO taikinių išraiška net ir to paties vėžio tipo atveju, o tai savo ruožtu gali atverti kelią tikrai individualizuotam onkologiniam gydymui.

Klinikiniai radiniai, pvz., apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) ir albumino išsiskyrimas su šlapimu (JAE), gali būti naudojami diagnozuojant diabetinę inkstų ligą (DKD) diabetu sergantiems pacientams, kuriems neatlikta inkstų biopsija [2-5]. Šie klinikiniai DKD rodikliai padeda atpažinti DKD; tačiau jis turi apribojimų. Inksto biopsija gali patikslinti diagnozę, tačiau esama diabetinės nefropatijos klasifikacija pateikia tik inkstų organų pažeidimo sunkumo skalę [6], o ne įvairių su DKD patogeneze susijusių mechanizmų požymius. Dėl šios priežasties mūsų supratimas apie DKD ir gydymo galimybės yra ribotos, o DKD yra pagrindinė pakaitinės inkstų terapijos priežastis [7-10].

Įvairūs DKD patofiziologiniai keliai suaktyvina daugybę tarpląstelinių signalizacijos ir transkripcijos faktorių, tokių kaip branduolinis kappa-B faktorius (NF-κB), Janus kinazės signalo keitikliai ir transkripcijos aktyvatoriai (JAK/STAT) ir mitogeno aktyvuota kinazė (MAPK). ). Kokie ir kaip šie patofiziologiniai veiksniai lemia DKD progresavimą, kuriuo įvykių sekos momentu lieka neaišku. Nors DKD atsiranda dėl medžiagų apykaitos sutrikimų, cukriniu diabetu sergančių pacientų DKD patofiziologinis požymis yra susijęs su lėtiniu ir steriliu uždegimu, pavyzdžiui, stebint reikšmingą uždegiminių ląstelių infiltraciją inkstų biopsijos rezultatuose. Uždegimas ir toliau pristatomas kaip svarbus patofiziologinis veiksnys, kurį reikia ištirti, ar jis gali būti priežastinis veiksnys, o ne tik nereikšmingas šalutinis produktas. Šioje apžvalgoje aptarsime uždegimo vaidmenį DKD inicijavimui ir progresavimui žmogaus DKD. Taip pat komentuojame terapinį potencialą, kuris yra skirtasanti-uždegiministerapija sergant DKD.

UŽDEGIMO VAIDMUO DKD PATOFIZIOLOGIJOJE

DKD patogenezė yra sudėtinga, o keli būdai apima keletą metų iki klinikinės DKD diagnozės. Priešuždegiminiai ir profibroziniai procesai DKD vystymosi ir progresavimo metu atsiranda dėl medžiagų apykaitos pakitimų, hiperfiltracijos, reaktyvaus oksidacinio streso (ROS), imuninės sistemos ir uždegimo suaktyvėjimo bei vėlesnės fibrozės [11-15]. DKD paprastai klasifikuojama kaip neuždegiminė glomerulų liga; Tačiau genomo masto transkripto analizės tyrimai nuolat rodo, kad yra stiprūs uždegiminiai signalizacijos keliai [16]. Šiuos įrodymus patvirtina naujausi vieno branduolio RNR sekos nustatymo rezultatai su 2 tipo cukriniu diabetu (T2D) sergančio paciento inkstų biopsijos mėginiais. Cukriniu diabetu sergančių inkstų leukocitų skaičius padidėjo apytiksliai 7-–8- kartus, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, o iš viso 347 imunines ląsteles sudarė 49 proc. T ląstelių, 21 proc. B ląstelių, 23 proc. monocitų ir 7 proc. plazmos ląstelės. TNFRSF21 ekspresija buvo sureguliuota infiltruojančiame diabetiniame CD14 ir monocitų pogrupyje, 1 tipo interleukino 1 receptorių (IL1R1) kiekis padidėjo CD16 plius monocituose, o antigenus pateikiančiose ląstelėse ir interleukino 18 receptorių 1 (IL18R1) padidėjo CD4 plius ir CD8. plius T ląstelės [17]. Natrio-gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) inhibitoriai ir inkretino terapija, įskaitant gliukagono tipo peptido 1 receptoriaus (GLP-1R) agonistus ir dipeptidilpeptidazės 4 (DPP4) inhibitorius, taip pat veikia ne tik mažindami gliukozės kiekį, bet ir blokuodamas su įgimtu imuninių ląstelių aktyvavimu ir uždegiminiu atsaku susijusį inkstų pažeidimo mechanizmą [18-21]. Norėdami geriau suprasti uždegimo vaidmenį DKD patofiziologijoje, DKD sergančių pacientų imuninės sistemos aktyvinimas, įskaitant įgimtą ir adaptyvų imuninį atsaką. Taip pat aptariame DKD uždegiminį atsaką iš tyrimų su žmonėmis (1 pav.).

1 pav. Uždegimo suaktyvėjimas sergant diabetine inkstų liga. Diabetinės inkstų ligos uždegimo aktyvinimas. Įvairūs uždegiminiai veiksniai, tokie kaip modelio atpažinimo receptoriai (PRR), uždegiminiai citokinai, chemokinai, įgimtos imuninės ląstelės, komplemento keliai ir adaptyviosios imuninės ląstelės, yra susiję su imuninių ir uždegiminių reakcijų aktyvavimu sergant diabetine inkstų liga. ATP, adenozino trifosfatas; AGE, pažangus glikacijos galutinis produktas; CSF-1, kolonijas stimuliuojantis faktorius-1; TLR, į rinkliavą panašus receptorius; NLRP, nukleotidus surišantis oligomerizacijos domenas, daug leucino turintis kartotinis ir pirino domenas; IL, interleukinas; TNF-, naviko nekrozės faktorius; IFN-, interferonas-; TGF-, transformuojantis augimo faktorius-; EC, endotelio ląstelė; TEC, kanalėlių epitelio ląstelė; CCL, CC motyvo chemokino ligandas; CX3CL1, CX3-C motyvo chemokinas 1; eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis.

Rašto atpažinimo receptoriai

Į rinkliavą panašūs receptoriai

Į membraną panašūs receptoriai (TLR) ir citoplazminiai mazgelių tipo receptoriai (NLR) yra du pagrindiniai imuninių ląstelių jutikliai, kurie atlieka pagrindinį vaidmenį inicijuojant įgimtą imuninį atsaką, aptikdami su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP) ir su pažeidimu susijusius modelius. molekuliniai modeliai (DAMP). TLR yra ekspresuojami įvairiose imuninėse ląstelėse, tokiose kaip makrofagai, dendritinės ląstelės, T ląstelės, B ląstelės ir natūralios žudikų ląstelės. TLR taip pat ekspresuojamas neimuninėse ląstelėse, įskaitant inkstų kanalėlių epitelio ląsteles, endotelio ląsteles, podocitus ir mezangialines ląsteles [22]. TLR1, 2, 4, 5 ir 6 yra ląstelės paviršiuje ir aptinka PAMP ir DAMP, tokius kaip bakterinis lipopolisacharidas, lipopeptidai, flagellinas, bakterijų DNR, dvigrandė RNR ir didelio mobilumo grupės 1 dėžutės baltymai [23]. Suaktyvinus TLR, jie signalizuoja per MyD88 / interleukino (IL) receptorius susijusias kinazes 1 ir 4, aktyvuodamos MAPK, NF-κB ir interferono reguliavimo veiksnius. Buvo pranešta, kad DKD sergantiems pacientams TLR2 ir TLR4 prisideda prie uždegiminės patogenezės. Sisteminiai monocitai turi didesnį TLR2 ir TLR4 ekspresijos lygį 1 tipo cukriniu diabetu (T1D) ir T2D sergantiems pacientams, ir šios TLR raiškos teigiamai koreliuoja su hemoglobino A1C ir atsparumo insulinui lygiais [24-26]. Inkstų kanalėlių TLR4 yra pernelyg išreikštas ir susijęs su intersticine makrofagų infiltracija T2D pacientams [27]. Ši kanalėlių TLR4 ekspresija neigiamai koreliuoja su inkstų funkcija. Glomerulinis TLR4 yra padidėjęs T2D pacientams, sergantiems JAE arba ryškia DKD, ir turi prognostinę reikšmę lėtinės inkstų ligos (LIL) progresavimui [28].

kas yra cistanche

Į linktelėjimą panašūs receptoriai

NLR yra ekspresuojami citoplazmoje ir jaučia tarpląstelinius PAMP ir DAMP. NLR, įskaitant nukleotidus surišančius oligomerizacijos domenus, daug leucino turinčius kartotinius ir pirino domenus, turinčius 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 ir NLRC4 (C CARD, kaspazės aktyvinimo ir įdarbinimo domenui), oligomerizuojasi, kad susidarytų uždegiminiai kompleksai su adapterio baltymu ASC (su apoptoze susijęs į dėmelius panašus baltymas, turintis kaspazę aktyvinantį įdarbinimo domeną) ir efektoriniu baltymu pro-kaspaze 1. Jie inicijuoja uždegimines kaskadas, kurios sukelia 1-osios kaspazės aktyvaciją ir IL{{ sekreciją. 17}} ir IL-18 [29]. NLRP3 yra geriausiai ištirtas diabeto ir DKD NLR pavyzdys. Hiperglikemija ir su ja susijęs metabolinis pertvarkymas gali veikti kaip NLRP3 aptikti DAMP [30, 31]. NLRP3 aktyvuoja keli ligandai, įskaitant riebalų rūgštį, šlapimo rūgštį, uromoduliną, ekstraląstelinį adenozino trifosfatą, hiperglikemiją, serumo amiloidą A ir mitochondrijų reaktyviąsias deguonies rūšis [32-35]. Inkstų mononuklearinės ląstelės (MNC), tokios kaip makrofagai ir dendritinės ląstelės, turi visas NLRP3 uždegimo dalis ir gali išskirti brandžius priešuždegiminius citokinus; todėl inkstų MNC patiria nuo kaspazės{29}}priklausomą piroptozę [36, 37]. Be MNC, nemimuninėse inkstų ląstelėse, įskaitant kanalėlių epitelio ląsteles, podocitus, glomerulų endotelio ląsteles ir mezangialines ląsteles, yra didelis kiekis NLRP3 [30, 38-40]. Gražus tyrimas, kuriame buvo įvertintas NLRP3 vaidmuo nehematopoetinėse ląstelėse, kurioms atliekama chimerinė kaulų čiulpų transplantacija, atskleidė, kad NLRP3 yra svarbus diabetinės nefropatijos paūmėjimui [38]. NLRP3 uždegiminių komponentų ir priešuždegiminių citokinų nuorašai padidėjo pacientų, sergančių T2D, sisteminiuose monocituose, o šie transkripto kiekiai susilpnėja gydant metforminu [41, 42]. Žmogaus diabetu sergančiame inkste padidėjo NLRP3, kaspazės-1, IL-1 ir IL-18 glomerulų mRNR [43]. Podocitai ir endotelio ląstelės buvo nustatyti kaip pagrindinis IL-1 šaltinis sergant žmogaus DKD glomeruloskleroze. Įdomu tai, kad IL-1 slopinimas anakinra, IL-1 receptorių antagonistu, siekiant išvengti podagros priepuolių, padidino kreatinino kiekį serume keliems diabetu sergantiems pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga [44].

Įgimtos imuninės ląstelės

Trumpai tariant, makrofagai ir dendritinės ląstelės įsiskverbia į diabeto inkstus, o makrofagų ir dendritinių ląstelių skaičius koreliuoja su histologiniais pažeidimais ir klinikinėmis priemonėmis, tokiomis kaip JAE ir inkstų funkcijos sumažėjimas [45, 46]. Vertindami šį procesą susiduriame su kritiniais klausimais. Pirma, kaip šias įgimtas imunines ląsteles suaktyvina metaboliniai pokyčiai ir glomerulų hiperfiltracija sergant diabetu? Uždegiminį atsaką gali sukelti keli nenormalūs medžiagų apykaitos produktai sergant cukriniu diabetu, įskaitant hiperglikemijos sukeltą ląstelių mirtį, mitochondrijų ROS, hiperurikemiją ir lipidų metabolitus, kurie veikia kaip DAMP, kuriuos jaučia TLR ir NLR, kad suaktyvintų įgimtas imunines ląsteles [47, 48]. Sureguliuoti medžiagų apykaitos produktai gali tiesiogiai sukelti imunines ląsteles ir paveikti įvairias neimunines ląsteles inkstuose, kad išskirtų chemokinus ir citokinus arba netiesiogiai įdarbintų imunines ląsteles. Antrasis klausimas susijęs su išplėstų įgimtų imuninių ląstelių šaltiniu diabetu sergančiame inkste. MNC dauginimuisi ir palaikymui reikalingas kolonijas stimuliuojantis faktorius -1 (CSF-1), kuris veikia tik per c-FMS receptorių. Hemodializuojamų pacientų serume makrofagų CSF kiekis yra padidėjęs [49], o CSF-1 išskiriamas iš proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelių pagal CKD modelį, įskaitant DKD [50-52]. Atsižvelgiant į šiuos duomenis, padidėjęs sisteminis ir inkstų CSF{13}} sergant cukriniu diabetu prisideda prie inkstų MNC dauginimosi ir aktyvavimo. Cirkuliuojančių makrofagų patekimas į inkstus taip pat yra DKD problema. Pranešama, kad atsakas į padidėjusią adhezijos molekulių, pvz., tarpląstelinės adhezijos molekulės 1 (ICAM-1) ir monocitų chemoattraktanto baltymo 1 (MCP-1)/CC motyvo chemokino ligando 2 (CCL2), ekspresiją, skatina imuninę ląstelę. infiltracija diabetu sergančiame inkste [53-55]. Paskutinis aspektas yra įgimtų imuninių ląstelių įvairovė ir sunkumai apibrėžiant imuninių ląstelių būklę. Inkstų MNC populiacija neskirstoma tik į makrofagus ir dendritines ląsteles, nes klasikiniai specifiniai paviršiaus žymenys, tokie kaip CD11b, F4/80 ir CD68 makrofagams arba CD11c, miozino sunkioji grandinė II ir CD80/86 dendritinėms ląstelėms. yra kartu išreikšti inkstų MNC. Tai rodo, kad sunku atskirti makrofagų ir dendritinių ląstelių funkciją. Taip yra todėl, kad in vivo aplinką reguliuoja sudėtingi ir plastiški chemokinai, citokinai ir tarpląstelinis kryžminis pokalbis. Žmogaus inkstų MNC dalinį identifikavimą ir funkcinį apibūdinimą riboja informacijos apie specifinius diferencijuojančio pogrupio receptorius trūkumas. Tai sudaro kliūtis plėtoti inkstų ir sisteminių MNC gydymo tikslą sergant DKD [56].

liuteolinas

Uždegiminiai citokinai

Uždegiminiai citokinai yra polipeptidų molekulės, kurias gamina imuninės ląstelės, endotelio ląstelės, epitelio ląstelės ir fibroblastai autokrininiu, parakrininiu ir jukstakrininiu būdu. IL-1, IL-18, IL-6, naviko nekrozės faktorius (TNF) ir IL-17 yra pagrindiniai priešuždegiminiai citokinai, kurie buvo ištirti dėl DKD vystymosi ir progresavimo. [57,58]. Sterilus uždegiminis atsakas priklauso nuo IL-1 signalizacijos per IL-1 receptorių. IL-1 ir IL-18 sustiprina imuninį atsaką veikdami kaip kostimuliuojančios T ir B ląstelių molekulės. IL-1 kiekis šlapime ir plazmoje T2D sergantiems pacientams yra susijęs su podocitų ir proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelių pažeidimo žymenimis [59]. IL-18 yra IL-1 superšeimos narys ir skatina interferono (IFN-) išsiskyrimą bei moduliuoja įgimtas ir prisitaikančias imunines ląsteles. 2 tipo DKD sergantiems pacientams IL-18 kiekis serume ir šlapime buvo reikšmingai padidėjęs [60,61]. Inkstų kanalėlių IL-18 ekspresija padidėjo 2 tipo DKD sergantiems pacientams, o ši perteklinė ekspresija buvo sukelta transformuojant augimo faktoriaus - -tarpininkaujantį MAPK kelio aktyvavimą [62]. Japonijos cukriniu diabetu sergančių pacientų, sergančių normoalbuminurija, IL-18 kiekis serume parodė, kad gali išsivystyti albuminurija ir greitai mažėti eGFR [63].

IL-6 veikia kaip kostimuliacinė molekulė ir ūminės fazės reagentas, nukreipiantis į T ir B ląsteles aktyvuoti. IL-6 kiekis serume yra padidėjęs pacientams, sergantiems DKD [64,65] ir koreliuoja su glomerulų bazinės membranos pločiu diabetinės glomerulopatijos atveju [66]. T2D sergančių pacientų grupėje cirkuliuojantis IL-6 lygis koreliavo su ateroskleroziniais pokyčiais, o šlapimo IL-6 buvo susijęs su DKD progresavimu [67]. Šlapimo uždegiminiai citokinai, ypač IL-6 ir IL-10, gali padėti nustatyti DKD sergant T2D pacientais, net jei JAE nėra [68]. IL-6 mRNR ekspresuojama 2 tipo DKD sergančių pacientų glomerulų ląstelėse ir intersticinėse ląstelėse, o jos ekspresija gali būti susijusi su mezangialo proliferacija ir dalyvavimu inkstų pažeidime [69].

TNF- turi daug priešuždegiminių veiksmų sergant DKD, įskaitant uždegiminių ląstelių indukciją ir diferenciaciją, citotoksiškumą inkstų ląstelėms, apoptozės aktyvavimą, pakitusią glomerulų hemodinamiką, padidėjusį kraujagyslių endotelio pralaidumą ir padidėjusį oksidacinį stresą. TNF- aktyvina biologinį signalizavimą per TNFR1 ir TNFR2. Pacientams, sergantiems DKD, viso genomo DNR metilinimo žemėlapiai žmogaus inkstams išryškino koordinuotus imuninės signalizacijos pokyčius per metilinimą ir genų ekspresiją, įskaitant TNF-, o TNF metilinimo pokyčiai koreliavo su inkstų funkcijos pablogėjimu [70]. Pacientams, sergantiems DKD, TNF koncentracija serume ir šlapime yra žymiai padidėjusi ir glaudžiai koreliuoja su JAE [71,72]. Glomerulinė TNF ekspresija, tačiau nei naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus 1 (TNFR1), nei TNFR2 ekspresija, atvirkščiai koreliavo su eGFR DKD sergantiems pacientams, įtrauktiems į NEPTUNE tyrimą [73]. Įdomu tai, kad TNF lygis serume nekoreliavo su glomerulų TNF ekspresija rodo intrarenalinę TNF gamybą. Normalios ir mikroalbuminurijos T1D pacientų grupėje (2-asis Joslino inkstų tyrimas) serume tirpūs TNFR1 ir TNFR2 buvo stipriai susiję su sumažėjusiu eGFR, nepriklausomai nuo JAE [74]. 2 tipo DKD (ACCORD) ir progresuojančio tipo 2 tipo DKD (VA-Nephron-D) grupės atskleidė TNFR1 ir TNFR2 padvigubėjimo ryšį su inkstų pažeidimo molekulės -1 (KIM-1) lygiais; nepageidaujamų inkstų pasekmių rizika buvo reikšminga abiem kohortoms [75].

IL-17 yra pagrindinis citokinas, kurį gamina CD4 ir IL-17 plius ląstelės, žinomos kaip T pagalbinės 17 ląstelės, ir jungiasi prie IL-17 receptoriaus. IL-17 atlieka svarbų vaidmenį šalinant bakterines ir grybelines infekcijas. Nereguliuojamas IL-17 sergant autoimuninėmis ligomis suaktyvina keletą signalizacijos kaskadų, kurios sukelia IL-6, TNF-, CCL2 ir CCL5 indukciją. Veikdami kaip chemoatraktantai, šie citokinai ir chemokinai pritraukia imunines ląsteles, tokias kaip monocitai ir neutrofilai, į uždegimo vietą. IL{11}} vaidmuo kuriant T1D buvo gerai ištirtas. Pacientams, sergantiems T1D, plazmoje yra padidėjęs IL-17 kiekis, padidėjęs cirkuliuojančių IL-17- gaminančių T ląstelių ir salelių antigenui specifinių Th17 ląstelių [76]. Plazmos IL-17 kiekis sumažėjo nuo normalios gliukozės tolerancijos iki T2D su DKD [77]. Tačiau CD4 plius IL-17 plius T ląstelės buvo aptiktos T2D pacientų inkstuose, o CD4 ir IL-17 plius T ląstelių skaičius teigiamai koreliavo su eGFR pablogėjimu [78]. Šiuo aspektu sisteminė ir vietinė IL-17 gamyba DKD gali skirtis.

Chemokinai ir jų receptoriai

Chemokino pavadinimas kilęs iš šių mažų citokinų arba signalinių baltymų gebėjimo įdarbinti ląsteles chemotaksės būdu. Chemokinai daro biologinį poveikį surišdami receptorius tikslinių ląstelių paviršiuje. Chemokinai aktyvuojami neimuninėse inkstų ląstelėse, reaguodami į hemodinaminius ir metabolinius pokyčius, ir vaidina svarbų vaidmenį uždegiminių ląstelių prisitraukimui, migracijai ir ląstelių adhezijai sergant DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) ir CX3-C motyvo chemokinas 1 (CX3CL1, Fractalkine) buvo tiriami kaip pagrindiniai priešuždegiminiai chemokinai sergant DKD. CCL2, kurį gamina inkstų kanalėlių epitelio ląstelės ir podocitai diabetu sergantiems inkstams, į uždegimo vietas įtraukia mononuklearines ląsteles ir atminties T ląsteles [80]. Ištyrėme CCL2 polimorfizmo (-2518 A/G genotipas, A vežėjas) įtaką T2D pacientų DKD progresavimui [81]. Atliekant logistinės regresijos analizę, A alelio nešimas išlaikė reikšmingą ryšį su progresavimu iki galutinės inkstų ligos stadijos (ESRD). Šlapimo CCL2 lygis T2D sergantiems pacientams buvo žymiai didesnis nei sveikų suaugusiųjų ir palaipsniui didėjo kartu su CKD stadija [82,83]. Tubulointersticinė CCL2 ekspresija žymiai padidėjo T2D inkstuose. Be to, CCL2 kiekis šlapime buvo gerai koreliuojamas su CD68-teigiamų infiltruojančių ląstelių skaičiumi intersticijoje. Priešingai, CCL2 koncentracija serume išliko panaši į sveikų savanorių. CCL2 receptorius, CC chemokino receptorius 2 (CCR2), yra ekspresuojamas MNC ir diferencijuotuose podocituose. CCL2 daro įtaką aktino citoskeletui per CCR2 podocituose, paveikdamas pėdos proceso išnykimą ir vėlesnį albuminurijos vystymąsi [84, 85]. CCL5 įdarbina monocitus ir T ląsteles ir atlieka aktyvų vaidmenį nukreipiant leukocitus į uždegimines vietas. Suomijos diabeto prevencijos tyrime antsvorio turinčių asmenų ir tų, kurių gliukozės tolerancija sutrikusi, progresavimas iki T2D buvo žymiai didesnis tarp tiriamųjų, kurių RANTES koncentracija didžiausia, ir mažesnė tiems, kurių makrofagų migraciją slopinančių faktorių lygis buvo didžiausias [86]. Pacientų, sergančių T2D ir atvira nefropatija, biopsijos mėginiai parodė stiprų CCL2 ir CCL5 reguliavimą, daugiausia kanalėlių ląstelėse. Buvo stiprus ryšys tarp šių chemokinų ekspresijos ir NF-κB aktyvacijos tose pačiose ląstelėse [87]. CX3CL1-CX3CR1 ašies aktyvacija T2D pacientams buvo tiriama atsižvelgiant į aterogeninius chemokinus, nes jie yra susiję su angiogeneze, mirtingumu nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ir monocitų adhezijos prie adipocitų [88, 89]. CX3CL1 lygis plazmoje buvo žymiai didesnis T2D pacientams, palyginti su nesergančiais cukriniu diabetu [90,91]. Be to, CX3CL1 lygis plazmoje teigiamai koreliavo su uždegiminiais chemokinais ir citokinais T2D pacientams.

Papildymo sistema

Komplemento sistema yra stiprus įgimtos imuninės sistemos veiksnys ir yra susijęs su įvairiomis infekcinėmis ir uždegiminėmis ligomis, tokiomis kaip autoimuninė liga, netipinis hemolizinis ureminis sindromas ir paroksizminė naktinė hematurija. Komplemento sistemą sudaro daugybė tirpių ir su membranomis susietų baltymų, daugiausia proteazių, kurios reaguoja į pavojaus signalus ir generuoja imuninių efektorių perteklių. Inkstuose proksimalinės kanalėlių epitelio ląstelės išreiškia komplemento C3 ir su membrana susietą C3 konvertazę, kuri gali suaktyvinti intrarenalinio komplemento kelią sergant įvairiomis inkstų ligomis [92-94].

Du kritiniai komplemento kelio vaidmenys DKD patogenezėje yra lektino kelio aktyvinimas reaguojant į glikuotus baltymus ląstelės paviršiuje ir disfunkcinius komplemento reguliuojančius baltymus glikuojant ilgalaikės hiperglikemijos metu [95]. Kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo 95,202 asmenys iš bendrosios populiacijos, stebimi 10 metus, atskleidė, kad didelė pradinė komplemento C3 koncentracija buvo susijusi su padidėjusia diabetinės retinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos rizika. [96]. Diferencinė ankstyvųjų diabetinių inkstų transkripto analizė ir suderintos nediabetinės kontrolės atskleidė penkis skirtingus kanoninius būdus. Tarp šių būdų komplemento kelias labiausiai pasikeitė ankstyvuoju DKD [97]. 326 T2D pacientų grupėje, kuri buvo stebima 15 metų, didesnė manozę surišančio lektino (MBL) vertė buvo susijusi su 2,6 pavojaus koeficientu proteinurijos išsivystymui ir inkstų funkcijos pablogėjimui [98]. Ta pati grupė paskelbė duomenis iš 1564 T1D pacientų, kurių stebėjimo mediana buvo 5,8 metų; MBL reikšmės reikšmingai koreliavo su JAE ir numatė galutinės inkstų ligos stadijos pradžią [99]. Šlapimo mėginiai iš T2D sergančių pacientų, sergančių proteinurija, buvo išanalizuoti naudojant tikslinę masės spektrometriją ir parodė mažą ESRD riziką su dideliu šlapimo CD59 kiekiu, kuris yra galutinio komplemento komplekso susidarymo inhibitorius (rizikos santykis [HR], 0,50; 95 proc. pasitikėjimas). intervalas [PI], nuo 0,29 iki 0,87) [100]. T2D pacientų biopsijos mėginiuose C1q nuosėdos buvo susijusios su intersticine fibroze ir kanalėlių atrofija (IFTA), intersticiniu uždegimu ir kraujagyslių pažeidimais. Palyginimui, pacientai, turintys C3c nuosėdų, gavo aukštus balus sergant IFTA ir pasauline skleroze [101]. Pacientams, kuriems buvo C1q nusėdimas, buvo žymiai didesnis baltymų kiekis šlapime ir žymiai mažesnis eGFR. Inkstų kanalėlių C5a ekspresija padidėjo DKD sergantiems pacientams, o C5a ekspresijos intensyvumas koreliavo su DKD progresavimu [102].

Adaptyvios imuninės ląstelės

T ląstelių ir B ląstelių infiltracija diabetu sergančiame inkste nebuvo pastebėta taip plačiai, kaip įgimta imuninių ląstelių infiltracija. Naujausi tyrimų rezultatai atskleidė adaptyvių imuninių ląstelių vaidmenį sergant medžiagų apykaitos ligomis, įskaitant DKD; ypač Th1 ir Th17 ląstelių padidėjimas ir Treg ląstelių sumažėjimas, reaguojant į hiperglikemiją, yra skirtingi adaptyvių imuninių ląstelių DKD bruožai. Buvo pranešta apie sustiprintą kraujotakos Th1 ir sumažėjusio Th2 profilių aktyvavimą pacientams, sergantiems T2D ir proteinurija [103]. Žmonėms, sergantiems T2D, cirkuliuojantis Th1 ir Th17 padidėjo proporcingai albuminurijai. Serumo citokinų, būdingų Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) ir Th17 (IL-17) pogrupiams, padidėjo DKD sergančių žmonių skaičius, susijęs su albuminurija [104]. Įrodėme, kad ryškus CD4 plius, CD8 plius ir CD20 plius ląstelių skaičiaus padidėjimas glomerulų ir kanalėlių intersticinėje srityje bei CD4 plius ir CD20 plius ląstelių skaičius koreliavo su proteinurijos dydžiu T2D sergantiems pacientams (2 pav.) [105]. . Atrodo, kad jukstaglomerulinė T ląstelių infiltracija turi įtakos hemodinaminiams T1D pokyčiams, susijusiems su vietiniu angiotenzino sistemos aktyvumu [106, 107].

2 pav. Inkstų limfocitų infiltracija 2 tipo cukriniu diabetu sergančio žmogaus inkstuose. Imuninis dažymas CD4 plius, CD8 plius T ląstelėms ir CD20 plius ląstelėms kontroliniams pacientams ir 2 tipo cukriniu diabetu (DM) sergantiems pacientams. Palyginimui, CD4 plius , CD8 plius T ląstelės ir CD20 plius ląstelės labai prasiskverbia į intersticiumą diabetiniuose inkstuose. Adaptuota iš Moon ir kt., gavus Karger Publishers leidimą [105].

NAUJI BANDYMAI, KAD SUREGULIUOTI DKD UŽDEGIMĄ

Pentoksifilinas (PTX) yra metilksantino darinys, turintis įvairų poveikį, įskaitant trombocitų agregacijos prevenciją, kraujotakos gerinimą ir imuninės sistemos moduliavimą [108, 109]. PTX veikimo mechanizmas slopina 3 ir 4 fosfodiesterazes, kurios pirmiausia reguliuoja intracelulinį antrinį pasiuntinį ciklinį adenozino monofosfatą (cAMP). PTX padidintas cAMP aktyvina baltymų kinazę A, todėl susilpnėja uždegiminių citokinų, įskaitant IL-1, IL-6 ir TNF-, gamyba [110,111]. PREDIAN tyrime [112] buvo įvertintas PTX ir renino-angiotenzino sistemos (RAS) blokados terapijos renoprotekcinis poveikis 169 baltiems pacientams, sergantiems T2D, 3 arba 4 stadijos LŠL ir JAE didesne kaip 30 mg per parą 2 metus. PTX (1 200 mg per parą) gydymo grupėje sumažėjo proteinurija ir TNF- koncentracija šlapime bei sulėtėjo eGFR mažėjimas (2,1 ml/min/1,73 m2 PTX grupėje, palyginti su 6,5 ml/min/1,73 m2 placebo grupėje). Neišspręsti PTX klinikinių tyrimų klausimai kyla dėl mažo pacientų skaičiaus ir trumpos tyrimo trukmės. Sunkus inkstų rezultatas, ESRD arba inkstų mirtis, taip pat nebuvo įvertintas. Vykdomas klinikinis tyrimas su PTX (NCT03625648) yra skirtas didelės rizikos pacientams pagal „šilumos žemėlapį“, skirtą inkstų ligų gerinimui, pacientams, sergantiems T2D ir CKD 3 arba 4 stadija [113]. Pagrindinis šio tyrimo rezultatas – laikas iki GSIL arba 2510 įtrauktų pacientų mirtingumas dėl visų priežasčių. Rezultatai galėtų atsakyti į klausimus apie dabartines PTX problemas DKD (1 lentelė).

Buvo įvertintas barcitinibo, selektyvaus JAK{0}} ir -2 inhibitoriaus, poveikis T2D pacientų proteinurijai. Barcitinibas sumažino proteinuriją kartu su gydymu RAS inhibitoriais 2 fazės tyrime per 24 savaites. Priklausomai nuo dozės, barcitinibas sumažino albuminuriją 20–30 procentų, palyginti su placebu, nepakeitus eGFR [114]. Uždegiminių biologinių žymenų, tokių kaip šlapimo CCL2, serumo TNFR1, TNFR2, kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės (VCAM-1), VCAM-2 ir amiloido A kiekis serume, sumažėjo gydytų barcitinibu grupėje.

Apoptozės signalą reguliuojanti kinazė 1 (ASK1) yra į stresą reaguojanti mitogeno aktyvuota proteinkinazės kinazės kinazė, kuri signalizuoja per pasroviui einančių kinazių, įskaitant p38 ir c-Jun N-galinę kinazę, kaskadą. ASK1 reguliuoja tikslinio geno ekspresiją, įskaitant uždegiminių citokinų genus [115, 116]. Selonsertibas yra selektyvus, mažos molekulės ASK1 inhibitorius, kurio veiksmingumas buvo įvertintas užkertant kelią eGFR sumažėjimui T2D pacientams 48 savaites. Dviejų grupių vidutinis eGFR 48 savaitę reikšmingai nesiskyrė; tačiau klinikiniai tyrėjai nustatė, kad selonsertibas slopina kreatinino sekreciją. Atlikus post hoc analizę, eGFR sumažėjimo greitis 18 mg grupėje sumažėjo 71 proc., palyginti su placebo grupe nuo 4 iki 48 savaičių (skirtumas 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 metinis per 1 metus; 95 proc. PI , 0.10–6.13; vardinis p=0.043). JAE gydymo selonsertibu ir placebo grupėje nesiskyrė [117].

CCL2 buvo ištirtas kaip priešuždegiminis taikinys sergant DKD. Emapticap pegolis (NOX-E36), anti-žmogaus CCL2 blokuojantis aptameras, specifiškai suriša ir slopina priešuždegiminį citokiną CCL2.

Emapticap buvo įvertintas 2a fazės tyrime, siekiant patvirtinti saugumą ir toleravimą, taip pat renoprotekcinį ir antidiabetinį poveikį T2D pacientams, sergantiems albuminurija ir gydomiems RAS inhibitoriais. Po 12 savaičių albuminurija sumažėjo 29 proc., palyginti su pradiniu lygiu (p < 0,05),="" tačiau="" reikšmingo="" skirtumo="" nuo="" placebo="" nebuvo="" [118].="" atlikus="" post="" hoc="" analizę,="" neįtraukiant="" pacientus,="" kuriems="" buvo="" didelių="" protokolo="" pažeidimų,="" skirtumas="" tarp="" abiejų="" gydymo="" grupių="" jae="" padidėjo="" iki="" 32="" procentų="" po="" 12="" savaičių="" (p="0,014)" ir="" 39="" procentų="" po="" 20="" savaičių="" (p="0).">

CCX140-B yra selektyvus CCR2 inhibitorius, kurio poveikis proteinurijai T2D pacientams, sergantiems albuminurija, buvo įvertintas. Šis inhibitorius buvo vartojamas kartu su RAS inhibitoriais 2 fazės tyrime 52 savaites. JAE pokyčiai, palyginti su pradiniu lygiu, per 52 savaites buvo –2 proc., vartojant placebą, –18 proc., vartojant 5 mg CCX140-B, ir –11 proc., vartojant 10 mg CCX140-B. Albuminuriją mažinantis gydymo poveikis išliko visas 52 tyrimo savaites [119].

Kraujagyslių adhezijos baltymas {{0}} (VAP-1) yra endotelio paviršiaus sialoglikoproteinas, turintis dvi funkcijas. VAP-1 sukeliamas uždegiminėmis sąlygomis ir veikia kaip adhezijos molekulė prekybai granulocitais ir limfocitais [120,121]. VAP-1, dar žinomas kaip aminooksidazės vario turintis 3, pasižymi monoaminooksidazės aktyvumu ir sąveikauja su leukocitų adhezijos molekulėmis, įskaitant Siglec-9 ir -10. Jie yra aktyvūs inksto vaskuliarizuotų audinių endotelio ląstelėse. Tirpūs galutiniai jo fermentinio skilimo produktai yra vandenilio peroksidas ir reaktyvūs aldehidai, dėl kurių susidaro baltymų kryžminiai ryšiai ir galiausiai atsiranda oksidacinis stresas [122]. ASP8232 yra mažos molekulės VAP{14}} inhibitorius, įvertintas dėl jo poveikio mažinant albuminuriją pacientams, sergantiems T2D per 12-savaitės 2 fazės tyrimo laikotarpį [123]. JAE sumažėjo 17,7 procento ASP8232 grupėje ir padidėjo 2,3 procento placebo grupėje; placebu pakoreguotas skirtumas tarp grupių buvo –19,5 proc. (95 proc. PI, nuo –34,0 iki –1,8; p=0,033).

IŠVADOS

Vaistai, skirti uždegimui kartu su RAS blokados terapija, yra naujausių klinikinių DKD tyrimų tendencija [3,124]. Tačiau sunkumai atrenkant tinkamus pacientus, kuriems gali būti naudingas gydymas nuo uždegimo, kenkia daugeliui bandymų tinkamai įvertinti šią gydymo strategiją. Be to, ne visiems DKD sergantiems pacientams naudingas JAK-1, -2 inhibitorius arba anti-žmogaus CCL2 blokuojantis aptameris. Kai kurios konkrečios populiacijos tam tikrose DKD stadijose veiksmingai reaguoja į šiuos gydymo būdus; tačiau dabartiniai klinikinės diagnostikos metodai tokiems pacientams nepasirenka. Mums reikia naujų biomarkerių, kurie nustatytų uždegimo slenkstį, kad būtų galima prognozuoti progresavimą iki DKD ir būtų DKD pradžios rodikliai net ankstyviems diabetu sergantiems pacientams. Šioje apžvalgoje apibendrinome DKD žmogaus duomenis, susijusius su uždegimu. Įrodymų lygis yra žemas dėl nedidelio tirtų pacientų skaičiaus. Genetinių duomenų integravimas su inkstų audinio lygio transkriptominiais ir proteominiais duomenimis bus galinga priemonė ieškant biomarkerių ir gydymo kandidatų. Remdamiesi šiuo požiūriu, tikimės, kad būsimi tyrimai išplės ir patobulins mūsų supratimą apie DKD vystymąsi ir progresavimą, kad galiausiai sumažėtų pakaitinės inkstų terapijos poreikis sergant DKD.

cistanche augalas

Interesų konfliktas

Nebuvo pranešta apie galimą interesų konfliktą, susijusį su šiuo straipsniu.

Padėkos

Šį darbą rėmė Pagrindinių mokslų tyrimų programa per Nacionalinį Korėjos tyrimų fondą, finansuojamą Švietimo ministerijos (2018R1D1A1B05049016 dotacija).

Iš: Su Woong Jung ir Ju-Young Moon „Uždegimo vaidmuo sergant diabetine inkstų liga“

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, Nr. 4, 2021 m. liepos mėn