Cistanosido A terapinis poveikis pelių, kurių kiaušialąstės pašalintos, kaulų metabolizmui

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktus

Cistanosidas A (Cis A) yra aktyvus feniletanoido glikozidas, išskirtas išCistanche deserticola YC Masulaukė mūsų dėmesio dėl galimo vaidmens gydantosteoporozė. Šiame tyrime įvertinome Cis A poveikį pelių, iš kurių pašalintos kiaušidės (OVX) modeliui, ir ištyrėme pagrindinius jo molekulinius veikimo mechanizmus. Po 12 savaičių per burną vartojamo gydymo Cis A (20, 40 ir 80 mg/kg kūno svorio per dieną) OVX pelėms pasižymėjo reikšmingu antiosteoporoziniu poveikiu, kurį patvirtino padidėjęs kaulų stiprumas, kaulų mineralų tankis ir pagerėjusi trabekulinio kaulo mikroarchitektūra. Tuo tarpu kaulų rezorbcijos žymenų, įskaitant tartratui atsparią rūgštinę fosfatazę (TRAP), deoksipiridinoliną (DPD) ir katepsiną K, aktyvumas sumažėjo, padidėjo kaulų formavimosi žymens šarminės fosfatazės (ALP) biologinis aktyvumas. Mechaniškai Cis A slopino su TNF receptoriais susieto 6 faktoriaus (TRAF6) ekspresiją – prieš srovę esančios molekulės, kurią dalijasi ir aktyvuotų B ląstelių branduolinio faktoriaus kappa lengvosios grandinės stipriklis (NF-κB), ir fosfatidilinozitolio 3-kinazė ( PI3K) / Akt keliai ir vėliau slopino branduolinio faktoriaus kappaB ligando (RANKL) receptorių aktyvatorių lygius, sumažino NF-κB ekspresiją ir padidino osteoprotegerino (OPG), PI3K ir Akt reguliavimą, o tai reiškia, kad Cis A turėjo antiosteoporozinį aktyvumą pelėms, iš kurių buvo pašalintos kiaušidės. per TRAF{14}}tarpininkaujantį NF-kappaB inaktyvavimą ir PI3K/Akt aktyvinimą. Kartu pateikiame naujus atradimus, kad Cis A, sumažindamas TRAF6 reguliavimą, koordinuoja NF-κB slopinimą ir PI3K / Akt takų stimuliavimą, kad paskatintų kaulų formavimąsi ir užkirstų kelią kaulų rezorbcijai. Šie duomenys parodė, kad Cis A yra perspektyvus agentas gydantosteoporozėliga.

Raktiniai žodžiai: cistanosidas A; pelėms po kiaušidžių pašalinimo; antiosteoporozinis; TRAF6; RANKL

Įvadas

Osteoporozė, sisteminis skeleto „tylusis žudikas“, pastaraisiais metais tapo dideliu pavojumi sveikatai, patyrusiu daugiau nei 2000 mln. žmonių visame pasaulyje [1]. Jam būdingas mažas kaulų masės tankis (KMT) ir mikroarchitektūros pablogėjimas, atsirandantis dėl per didelio kaulo rezorbcijos, o galiausiai sukeliantis osteoporozinį lūžį [2,3]. Šiais laikais agentų, blokuojančių osteoklastų diferenciaciją ir rezorbciją, nustatymas yra įprasta ir sėkminga terapinių vaistų kūrimo strategija.osteoporozė[4], ir iš tiesų yra daug sintetinių medžiagų, įskaitant estradiolio valeratą ir natrio alendronatą, kurie gali užkirsti kelią ir gydytiosteoporozė. Tačiau vaistai nuo ligų toli gražu nėra idealūs; kai kurie iš šių vaistų gali padidinti endometriumo ir krūties vėžio riziką, taip pat turėti tam tikrą šalutinį poveikį, pvz., hiperkalcemija, hiperkalciurija ir kt. [5], o tai riboja jų klinikinį pritaikymą. Todėl jau daugiau nei tūkstantmetį tradiciniai kinų vaistai (TCM), ypač valgomieji TCM su išskirtais bioaktyviais junginiais ir frakcijomis, buvo plačiai naudojami Azijos šalyse, siekiant užkirsti kelią ir gydyti įvairias ligas, įskaitantosteoporozė[6,7].

Osteoporozėapibūdinamas kaip sustiprėjusi kaulų rezorbcija dėl padidėjusios osteoklastogenezės, o šis procesas apima kraujodaros monocitų įsisavinimą į osteoklastų pirmtakus, kurie susilieja ir sudaro daugiabranduolius osteoklastus, nukreiptus į remodeliuojamas kaulų vietas [4]. Branduolinio faktoriaus-κB ligando (RANKL), pagrindinio faktoriaus, išskiriamo iš osteoblastų, receptorių aktyvatorius skatina monocitų diferenciaciją į osteoklastus [8,9]. RANKL sąveika su jo receptoriumi RANK sukelia tarpląstelinių įvykių kaskadą, įskaitant NF-κB, PI3K / Akt, nuo kalcio / kalmodulino priklausomą kinazę, įdarbinant adapterio signalo baltymo TNF receptorių susijusį faktorių (TRAF6). Dėl to kai kurie su osteoklastais susiję žymenų genai, įskaitant TRAP, katepsiną K ir DPD, yra reguliuojami, o kaulų rezorbcijos procesas pagreitėja.

Feniletanoidiniams glikozidams būdingos cinamono rūgšties ir hidroksilfeniletilo dalys, kurios glikozidine jungtimi yra prijungtos prie gliukopiranozės (apiozės, galaktozės, ramnozės, ksilozės ir kt.), kurios plačiai paplitusios vaistiniuose augaluose [10]. Cistanosidas A (Cis A) yra aktyvus feniletanoido glikozidasCistanche deserticola YC Ma. Remiantis Kinijos farmakopėjos įrašais, C. deserticola tradiciškai buvo naudojama inkstų yin trūkumo, raumenų silpnumo, juosmens silpnumo ir kt. gydymui, o feniletanoidiniai glikozidai yra pagrindinės šios žolelės biologiškai aktyvios sudedamosios dalys [11]. Remiantis TCM „inkstų“ teorija, inkstai gali valdyti kaulų sistemą, o tai reiškia, kad kaulų vystymasis ir funkcijos priklauso nuo inkstų esmės, o ši inkstų esencija gali transformuotis į kaulų čiulpus, kad maitintų kaulus. skatina skeleto augimą ir taisymą bei stiprina skeletą [12]. Kadangi C. deserticola gali sustiprinti inkstus, manėme, kad Cis A gali užkirsti kelią ir gydytiosteoporozė. Todėl šis tyrimas buvo skirtas patvirtinti Cis A potencialą užkirsti keliąosteoporozėnaudojant pelių, iš kurių pašalintos kiaušidės, modelį, buvo nustatyti kaulų formavimosi ir rezorbcijos žymenys bei susiję galimi mechanizmai, siekiant įvertinti šio agento antiosteoporozinį biologinį aktyvumą.

Rezultatai

Cis A poveikis kaulų trijų taškų lenkimo tyrimui

Norėdami išanalizuoti, ar gydymas Cis A sustiprina kaulą, atlikome šlaunikaulio trijų taškų lenkimo testą. Kaip parodyta 1 paveiksle, didžiausia apkrova, taikoma lūžus kaulams, buvo 21,5 proc. ir 22.0 proc. didesnė gyvūnams, gydytiems 20 mg/kg ir 80 mg/ kg Cis A, atitinkamai, palyginti su gyvūnais, kurių kiaušidžių pašalinta (OVX) grupėje (p < 0.05).="" tuo="" tarpu="" gydymas="" cis="" a="" taip="" pat="" sustiprino="" kaulų="" standumą;="" visų="" cis="" a="" gydytų="" pelių="" standumas="" žymiai="" padidėjo="" –="" atitinkamai="" 121.0="" ±="" 12,1="" (p="">< 0,05),="" 124,1="" ±="" 16,2="" (p="">< 0,05)="" ir="" 127,7="" ±="" 9,6="" (p="">< 0,01).="" ,="" palyginti="" su="" 102,2="" ±="" 10,7="" ovx="" pelių.="" rezultatai="" rodo,="" kad="" ovx="" pelių,="" gydytų="" cis="" a,="" kaulų="" stiprumas="" padidėjo="" dėl="" padidėjusio="" kaulo="" kiekio="" ir="" pagerėjusios="" kaulų="">

Cis A poveikis kaulų mikroarchitektūrai

Trimatė pelių trabekulinio kaulo mikroarchitektūra, išmatuota mikro-KT (2 pav. ir 1 lentelė), intuityviai rodo, kad OVX grupės pelėms, palyginti su fiktyviąja grupe, žymiai sumažėjo trabekuliarinis plotas ir trabekulų skaičius, o tai rodo, kad buvo atlikta kiaušidžių pašalinimas. gali žymiai sumažinti kaulų masės tankį (KMT, -46 proc.), kaulų mineralų kiekį (BMC, -66 proc.), mineralų kiekį audiniuose (TMC, -85 proc.), kaulų tūrio frakciją (BVF, -82 proc.), trabekulinis skaičius (Tb. N, –76 proc. ) ir trabekulinio atsiskyrimo padidėjimas (Tb. Sp, plius 80 proc.), nepakeitus bendro audinio mineralinio tankio (TMD) ir trabekulinio storio (Tb. Th) po 12 operacijos savaites.

Tačiau OVX pelių, gydytų Cis A, priklausomai nuo dozės padidėjo KMT (plius 43 proc. ~57 proc.), BMC (plius 65 proc. ~73 proc.), TMC (plius 83 proc. ~90 proc.), BVF (plius 80 proc. ~88 proc.), didesnis Tb sumažėjimas. Sp (–79 proc. ~ 88 proc.) ir dar labiau sustiprintas Tb. N (plius 73 proc. ~82 proc.), palyginti su OVX grupe. Atrodė, kad kiaušidžių pašalinimas neturėjo įtakos TMD, tačiau gydymas estradiolio valeratu (EV) žymiai padidėjo.

Cis A poveikis kaulų formavimosi ir rezorbcijos žymenims

Cis A poveikis kaulų rezorbcijos žymenims, įskaitant TRAP, DPD, katepsiną K ir kaulų formavimosi indeksą ALP ir kaulo Gla baltymą (BGP), parodytas 3 paveiksle. Po 12 savaičių kiaušidžių pašalinimo operacijos TRAP, DPD aktyvumas. , o katepsino K OVX grupėje žymiai padidėjo, ypač DPD, kuris padidėjo beveik 55,6 proc.; TRAP ir katepsinas K padidėjo atitinkamai 43,5 ir 38,1 procento, palyginti su fiktyviąja grupe. Cis A, vartojamas per burną 12 savaičių, parodė didelį potencialą išvengti visų aukščiau paminėtų kaulų rezorbcijos žymenų, ypač didelės dozės (80 mg/kg), turinčios reikšmingą poveikį DPD aktyvumui slopinti. atitinkamai 45.0 proc. , TRAP 49.0 proc. ir katepsino K - 44.0 proc. (p < 0.01),="" palyginti="" su="" ovx="" grupė="" (3="" pav.).="" nors="" ovx="" grupėje="" buvo="" įrodyta="" alp="" ir="" bgp="" aktyvumo="" didėjimo="" tendencija,="" statistiškai="" reikšmingų="" pokyčių="" nepastebėta.="" tačiau="" reikšmingas="" alp="" aktyvumo="" pagerėjimas="" buvo="" pastebėtas="" mažo="" ir="" didelio="" cis="" a="" gydytose="" grupėse,="" palyginti="" su="" fiktyviąja="" grupe="" (p=""><>

Cis A poveikis TRAF6, NF-κB PI3K, Akt, OPG ir RANKL baltymų ekspresijos lygiams

Western blot analizė atskleidė, kad, palyginti su fiktyviąja grupe, TRAF6, NF-κB ir RANKL baltymų kiekis OVX grupėje buvo reikšmingai padidėjęs (p < 0.05),="" o="" opg,="" pi3k="" ir="" akt="" žymiai="" sumažėjo="" (4="" pav.).="" cis="" a="" (20="" mg/kg="" arba="" 80="" mg/kg)="" reikšmingai="" sumažino="" traf6="" raišką="" (p="">< 0.05),="" o="" po="" to="" rankl="" išraiška="" buvo="" sumažėjo="" ir="" opg="" padidėjo,="" o="" tai="" reiškia,="" kad="" opg="" rankl="" santykis="" buvo="" padidintas.="" todėl="" nf-κb="" signalizacijos="" kaskados="" buvo="" sumažintos,="" o="" pi3k="" akt="" buvo="" padidintas="" gydant="" cis="" a="" (p="">< 0,="" 05).="" molekulės="" 2017,="" 22,="" 197="" 5="" iš="" 11="" 2.1.4.="" cis="" a="" poveikis="" traf6,="" nf-κb="" pi3k,="" akt,="" opg="" ir="" rankl="" baltymų="" ekspresijos="" lygiams="" western="" blot="" analizė="" atskleidė,="" kad="" lyginant="" su="" netikra="" grupe,="" traf6,="" nf-κb="" ir="" rankl="" baltymų="" kiekis="" ovx="" grupėje="" buvo="" didesnis.="" reikšmingai="" padidėjo="" (p="">< 0,05),="" o="" opg,="" pi3k="" ir="" akt="" reikšmingai="" sumažėjo="" (4="" pav.).="" cis="" a="" (20="" mg/kg="" arba="" 80="" mg/kg)="" reikšmingai="" sumažino="" traf6="" ekspresiją="" (p="">< 0,05),="" po="" to="" sumažėjo="" rankl="" ekspresija="" ir="" padidėjo="" opg,="" o="" tai="" reiškia,="" kad="" opg/rankl="" santykis="" buvo="" padidintas.="" todėl="" nf-κb="" signalizacijos="" kaskados="" buvo="" sumažintos,="" o="" pi3k="" akt="" buvo="" padidintos="" gydant="" cis="" a="" (p=""><>

Diskusija

Atsižvelgiant į dabartinių gydymo galimybių apribojimusosteoporozėligos, reikia alternatyvų iš maisto ar natūralių valgomųjų vaistinių augalų. Vykdydami nuolatines pastangas atrasti veiksmingus antiosteoporozinius agentus iš TCM, radome daugybę ekstraktų, frakcijų ir junginių, kurie turi antiosteoporozinių savybių [13, 14].Cistanche deserticolayra svarbus klasikinis TCM, kuris, kaip nustatyta, turi palankų saugumo profilį [15] ir turi plačias medicinines funkcijas gydant inkstų nepakankamumą ir kt. [16]. Remiantis TCM teorija, TCM, turintis gaivinantį inkstus, paprastai buvo naudojamas gydyti.osteoporozė; feniletanoidiniai glikozidai yra pagrindinės šios žolės biologiškai aktyvios sudedamosios dalys, tai reiškia, kad C. deserticola esantys feniletanoidiniai glikozidai gali turėti antiosteoporozinių savybių. Buvo įrodyta, kad C. deserticola ekstraktas gali reikšmingai slopinti KMT sumažėjimą ir užkirsti kelią OVX sukeltam trabekulinės mikroarchitektūros pablogėjimui [17]. In vitro eksperimento metu jis taip pat žymiai padidino ALP, kaulų morfogenetinį baltymą-2 ir osteopontino mRNR, taip pat kultivuotų osteoblastų kaulų mineralizaciją [18]. Echinakozidas, pagrindinis biologiškai aktyvus C. deserticola komponentas, oficialiai įrašytas į Kinijos farmakopėją [11], parodė antiosteoporozinį aktyvumą, kai buvo vartojama didelė 30–270 mg/kg kūno svorio per parą dozė [19], o kiti in vitro rezultatai parodė, kad gali skatinti kaulų regeneraciją padidindamas OPG/RANKL santykį MC3T3-E1 subklono 14 ląstelėse [20]. Cis A buvo vienas iš feniletanoidinių glikozidų, išskirtų iš C. deserticola, ir keletas pranešimų atskleidė, kad šis junginys pasižymėjo antioksidaciniu aktyvumu [21] ir priešuždegiminėmis savybėmis [22, 23]. Neseniai paskelbtame dokumente buvo nustatyta, kad Cis A apsaugo nuo CCl4 ir alkoholio sukelto hepatotoksiškumo pelėms, taip pat parodė apsauginę savybę nuo etanolio sukeltų pažeidimų pirminės kultivuotos pelių hepatocituose in vitro [24]. Mūsų dabartinio tyrimo rezultatai parodė, kad Cis A pasižymėjo antiosteoporoziniu poveikiu mažomis dozėmis (20–80 mg/kg kūno svorio per dieną), naudojant pelių, iš kurių buvo pašalintos kiaušidės, modelį, o šis biologinis aktyvumas buvo pasiektas sumažinus TRAF6 lygį, slopinant RANKL ir NF-κB ekspresija ir stimuliuojantis OPG, PI3K ir Akt, o tai reiškia, kad terapinis Cis A poveikis OVX pelėms buvo per TRAF6-tarpininkaujamą NF-kappaB inaktyvavimo ir PI3K/Akt aktyvinimo mechanizmą.

Gerai žinoma, kad kiaušidžių pašalinimas gali sukeltiosteoporozėakivaizdžiai sumažėjus KMT, biomechaniniam stiprumui, kaulų kokybei ir trabekulinio kaulo mikroarchitektūrai, o minėti pokyčiai iš dalies atsiranda dėl estrogenų trūkumo [25]. Dabar, dabartiniame in vivo eksperimente, mūsų tyrimas rodo, kad kiaušidžių pašalinimas buvo sukeltasosteoporozėDėl to žymiai sumažėjo biomechaninis stiprumas ir trabekulinės struktūros parametrai, įskaitant KMT, BMC, TMC ir Tb. N ir didėjantis Tb. Sp; ir Cis A gydymas žymiai pagerino kaulų mechanines savybes, įskaitant didžiausią apkrovą ir standumą, padidino KMT ir pagerino daugumą kaulų trabekulinės mikroarchitektūros struktūrinių parametrų, palyginti su OVX grupės pelėmis, o tai rodo, kad Cis A veiksmingai pagerino kaulų kokybę. ir trabekulinė mikroarchitektūra OVX pelėse.

Be bendro KMT, trijų taškų lenkimo testas ir trabekulinio kaulo mikroarchitektūros matavimas gali tiesiogiai diagnozuotiosteoporozė, kaulų formavimosi žymenys, įskaitant ALP ir BGP, ir kaulų rezorbcijos indeksas, įskaitant TRAP, DPD ir katepsiną K, taip pat buvo naudojami siekiant išsiaiškinti susijusius antiosteoporozinius Cis A mechanizmus. Mūsų tyrime ALP aktyvumas OVX grupės pelėse parodė nereikšmingą augimo tendenciją, kuri rodo padidėjusį kaulų apykaitos greitį [26, 27] po menopauzėsosteoporozė; didelės (80 mg/kg kūno svorio per dieną) ir mažos (20 mg/kg kūno svorio per parą) Cis A dozės parodė reikšmingą ALP aktyvumo padidėjimą, palyginti su fiktyviąja grupe, tuo tarpu atrodė, kad BGP aktyvumas neturėjo įtakos kiaušidžių pašalinimas visose gydomose grupėse; TRAP, DPD ir katepsinas K žymiai padidėjo OVX grupėje, o Cis A vartojimas žymiai sumažino visus tris kaulų rezorbcijos žymenis. Aukščiau pateikti duomenys reiškė, kad Cis A turėjo galimą antiosteoporozinį aktyvumą, o šį poveikį padarė kaulų metabolizmo reguliavimas, įskaitant kaulų rezorbcijos slopinimą ir kaulų susidarymo didinimą.

Koordinavimas tarp osteoblastų ir osteoklastų yra esminis veiksnys palaikant skeleto vientisumą. Osteoklastai, ekspresuojantys TRAP, prisitvirtina prie kaulo paviršiaus sudarydami su aktinu susijusias sandarinimo zonas, kuriose išsiskiria proteolitiniai fermentai, tokie kaip katepsinas K, todėl susidaro rezorbcijos duobės. Osteoklastogenezės moduliavimą nesubrendusios osteoblastinės linijos ląstelės skatina RANKL ir OPG [28]. OPG yra apgaulės receptorius, slopinantis RANKL osteoklastogenezės aktyvavimą ir taip sumažinantis kaulų rezorbciją. RANKL, teikiantis svarbų signalą osteoklastų pirmtakams, yra su membrana susieta naviko nekrozės faktoriaus ligandų šeimos molekulė, skatinanti osteoklastų susidarymą. Manoma, kad OPG/RANKL ekspresijos santykis yra pagrindinis osteoklastogeninio aktyvumo parametras, o RANKL aktyvuojamos signalizacijos kaskados apima NF-κB ir PI3K kelius [29]. NF-κB kelio svarbą osteoklastogenezei įrodo faktas, kad NF-κB ištrynimas pelėse lėmė brandžių osteoklastų nebuvimą [30]. Įrodyta, kad TRAF6 yra perspektyvus naujų vaistų nuo osteoporozės tikslas. TRAF6-trūkumo turinčios pelės, kurių osteoklastogenezė buvo sutrikusi ir sunki osteopetrozė, parodė TRAF6 svarbą kaulų metabolizme. Nauji įrodymai rodo, kad RANKL / RANK tarpininkaujamose signalizacijos kaskadose yra svarbi TRAF6 reguliavimo funkcija [4,31]. Dabartinio tyrimo duomenys parodė, kad OVX pelių Cis A gydymas sumažino TRAF6 baltymų ekspresijos lygį, sumažino RANKL ir padidino OPG ekspresiją ir taip užkirto kelią RANKL aktyvavimui pasroviui NF-κB ir suaktyvino PI3K / Akt signalo kelius. , o tai rodo, kad Cis A slopina osteoklastų diferenciaciją dėl TRAF6-tarpininkaujamos NF-kappaB inaktyvacijos ir PI3K/Akt aktyvinimo bei padidina OPG/RANKL santykį, vėliau slopindama osteoklastogenezę ir skatindama kaulų formavimąsi.

Nuorodos

1. Lane, NE Epidemiologija, etiologija ir diagnozėosteoporozė. Esu. J. Obstetas. Gynecol 2006, 194 (S2 priedas), S3–S11. [CrossRef] [PubMed]

2. Kanis, JA; McCloskey, EV; Harvey, NC; Johansson, H.; Leslie, WD intervencijos slenksčiai ir diagnozėOsteoporozė. J. Kaulininkas. Res. 2015, 30, 1747–1753. [CrossRef] [PubMed]

3. Jiang, J.; Li, J.; Jia, X. Antiosteoporozinis centrinio ikaridino (CIT) aktyvumas kaulų metabolizmui žiurkių, kurių kiaušialąstės pašalintos, metabolizmui. Molekulės 2014, 19, 18690–18704. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, J.; Zengas, L.; Xie, J.; Yue, Z.; Dengas, H.; Ma, X.; Zheng, C.; Wu, X.; Luo, J.; Liu, M. Osteoklastogenezės ir kaulų rezorbcijos slopinimas in vitro ir in vivo prenilo flavonoidu ksantohumoliu iš apynių. Sci. Rep. 2015, 5, 1–14.

5. Barzel, JAV estrogenai postmenopauzės profilaktikai ir gydymuiosteoporozė: Apžvalga. Esu. J. Med. 1988, 85, 847–850. [CrossRef]

6. Žu, Z.; Xue, LM; Han, T.; Jiao, L.; Qin, LP; Li, YS; Zheng, HC; Zhang, QY Antiosteoporozinis poveikis ir Er-Xian nuoviro taikinio ir mechanizmo proteominis apibūdinimas osteoblastiniam UMR-106 ir osteoklastams, sukeltiems iš RAW264.7. Molekulės 2010, 15, 4695–4710. [CrossRef] [PubMed]

7. Wu, YB; Zheng, CJ; Qin, LP; Saulė, LN; Han, T.; Jiao, L.; Zhang, QY; Wu, JZ Morinda Officinalis antrachinonų antiosteoporozinis aktyvumas osteoblastams ir osteoklastams. Molekulės 2009, 14, 573–583. [CrossRef] [PubMed]

8. Bonewald, LF Nuostabus osteocitas. J. Kaulininkas. Res. 2011, 26, 229–238. [CrossRef] [PubMed]

9. Baninas Hirata, BK; Oda, JM; Losi Guembarovski, R.; Ariza, CB; de Oliveira, CE; Watanabe, MA Molekuliniai krūties vėžio žymenys: naviko elgesio prognozė. Dis. Žymekliai 2014, 2014, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

10. Alipieva, K.; Korkina, L.; Orhanas, IE; Georgiev, MI Verbascoside – jo atsiradimo, (bio)sintezės ir farmakologinės reikšmės apžvalga. Biotechnol. Adv. 2014, 32, 1065–1076. [CrossRef] [PubMed]

11. Farmakopėja, Kinijos farmakopėjos redakcinis komitetas. Kinijos Liaudies Respublikos farmakopėja; Kinijos medicinos mokslo ir technologijų spauda: Pekinas, Kinija, 2015 m.

12. Zhang, H.; Xing, WW; Li, YS; Žu, Z.; Wu, JZ; Zhang, QY; Zhang, W.; Qin, LP Tradicinio kiniško augalinio preparato poveikis osteoblastams ir osteoklastams. Maturitas 2008, 61, 334–339. [CrossRef] [PubMed]

13. Ma, X.-Q.; Zheng, C.-J.; Zhang, Y.; Hu, C.-L.; Bingas, L.; Fu, X.-Y.; Han, L.-Y.; Xu, L.-S.; Rahmanas, K.; Qin, L.-P. Antiosteoporoziniai flflavonoidai iš Podocarpium podocarpum. Phytochem. Lett. 2013, 6, 118–122. [CrossRef]

14. Taip, Q.; Ma, XQ; Hu, CL; Linas, B.; Xu, LS; Zheng, CJ; Qin, LP Antiosteoporozinis aktyvumas ir Podocarpium podocarpus sudedamosios dalys. Fitomedicina 2015, 22, 94–102. [CrossRef] [PubMed]

15. Gao, Y.; Qin, G.; Wen, P.; Wang, Y.; Fu, W.; Jis, L.; Yao, S.; Zhao, P. Miltelių saugos vertinimasCistanche deserticola YCMa90-dienos šėrimo bandymu su Sprague-Dawley žiurkėmis. Drug Chem. Toksikolis. 2016, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

16. Huangas, ZX; Chenas, GM; Zhao, KT; Chen, R.; Lin, CF Toksiškumo tyrimasCistanche Deserticola. Smakras. J. Sveikatos laboratorija. Techn. 2014, 24, 1098–1100.

17. Zhang, L.; Yue, X; Zhang, L.; Zhao, J.; Chen, Y.; Cao, Z.; Liu, Y. Anti-osteoporosis Effect ofCistanche deserticola Ma ekstraktasžiurkėms, kurių kiaušialąstės pašalintos. Trop. J. Pharm. Res. 2016, 15, 1929–1933 m. [CrossRef]

18. Li, TM; Huangas, HC; Su, CM; Sveiki, TY; Wu, CM; Chen, WC; Fong, YC; Tangas, CHCistanche deserticola ekstraktaspadidina kaulų susidarymą osteoblastuose. J. Pharm. Pharmacol. 2012, 64, 897–907. [CrossRef] [PubMed]

19. Li, F.; Yang, X.; Yang, Y.; Guo, C.; Zhang, C.; Yang, Z.; Li, P. Antiosteoporozinis echinakozido aktyvumas žiurkėms, kurių kiaušialąstės pašalintos. Fitomedicina 2013 m.

20, 549–557. [CrossRef] [PubMed] 20. Li, F.; Yang, Y.; Zhu, P.; Chen, W.; Qi, D.; Ši, X.; Zhang, C.; Yang, Z.; Li, P. Echinakozidas skatina kaulų regeneraciją padidindamas OPG/RANKL santykį MC3T3-E1 ląstelėse. Fitoterapija 2012, 83, 1443–1450. [CrossRef] [PubMed]

21. Xiong, Q.; Kadota, S.; Tani, T.; Namba, T. Antioksidacinis feniletanoidų poveikis išCistanche deserticola. Biol. Pharm. Bull. 1996, 19, 1580–1585. [CrossRef] [PubMed]

22. Nan, ZD; Zengas, KW; Shi, SP; Zhao, MB; Jiang, Y.; Tu, PF feniletanoidiniai glikozidai, turintys priešuždegiminį poveikį iš stiebųCistanche deserticolaauginamas Tarimo dykumoje. Fitoterapija 2013, 89, 167–174. [CrossRef] [PubMed]

23. Xiong, Q.; Tezuka, Y.; Kaneko, T.; Li, H.; Tran, LQ; Hase, K.; Namba, T.; Kadota, S. Azoto oksido slopinimas feniletanoidais aktyvuotuose makrofaguose. Euras. J. Pharmacol. 2000, 400, 137–144. [CrossRef]. Luo, H.; Cao, R.; Wang, L.; Zhu, L. Apsauginis Cistanchis A poveikis etanolio sukeltai žalai pirminės kultūros pelės hepatocituose. Biomed. Pharmacother. 2016, 83, 1071–1079. [CrossRef] [PubMed]

25. Nianas, H.; Ma, MH; Nianas, SS; Xu, LL Antiosteoporozinis icariin aktyvumas žiurkėms, kurių kiaušidės pašalintos. Fitomedicina 2009, 16, 320–326. [CrossRef] [PubMed]

26. Swaminathan, R. Biocheminiai kaulų apykaitos žymenys. Clin. Chim. Acta 2001, 313, 95–105. [CrossRef]

27. Lim, DW; Kimas, JG; Lee, Y.; Cha, SH; Kim, YT Prevencinis Eleutherococcus senticosus žievės ekstrakto poveikis OVX sukeltaiosteoporozėžiurkėse. Molekulės 2013, 18, 7998–8008. [CrossRef] [PubMed]

28. Bordas, S.; Airija, Kolumbija; Beavanas, SR; Compston, JE Estrogeno poveikis osteoprotegerinui, RANKL ir estrogenų receptorių ekspresijai žmogaus osteoblastuose. Bone 2003, 32, 136–141. [CrossRef]

29. Takayanagi, H. Osteoimunologija: bendri mechanizmai ir sąveika tarp imuninės ir kaulų sistemos. Nat. Rev. Immunol. 2007, 7, 292–304. [CrossRef] [PubMed]

30. Franzoso, G.; Karlsonas, L.; Xingas, L.; Poljakas, L.; Krantai, EW; Ruda, KD; Leonardi, A.; Tranas, T.; Boyce, BF; Siebenlist, U. Reikalavimas NF-kappaB osteoklastų ir B ląstelių vystymuisi. Gene Dev. 1997, 11, 3482–3496. [CrossRef] [PubMed]

31. Tan, EM; Li, L.; Indranas, IR; Chew, N.; Yong, EL TRAF6 tarpininkauja osteoklastogenezės slopinimui ir kiaušidžių pašalinimo sukelto kaulų retėjimo prevencijai nauju prenilo flavonoidu. J. Kaulininkas. Res. 2016. [CrossRef] [PubMed]

32. Jiao, L.; Cao, DP; Qin, LP; Han, T.; Zhang, QY; Žu, Z.; Yan, F. Antiosteoporozinis fenolinių junginių iš Curculigo orchioides aktyvumas. Fitomedicina 2009, 16, 874–881. [CrossRef] [PubMed]