ltKalba
Namuose / Išmanymas / Turinys

Išmanymas

Širdies PI3K P110 slopinimas lėtina senėjimą ir pailgina gyvenimo trukmę

May 11, 2023

Fosfoinozitido 3-kinazė (PI3K) yra pagrindinė insulino signalizacijos kelio sudedamoji dalis, kontroliuojanti ląstelių metabolizmą ir augimą. Funkcijos praradimo mutacijos PI3K signalizacijoje ir kiti insulino signalizacijos kelio efektoriai prailgina įvairių modelių organizmų gyvenimo trukmę. Tačiau atrodo, kad ilgaamžiškumą skatinantis poveikis priklauso nuo lyties, o jaunoms pelėms, kurių PI3K signalas yra sumažėjęs, padidėja širdies ligų rizika. Taigi lieka neaišku, ar PI3K slopinimas yra tinkama strategija, skirta atidėti senėjimą ir pratęsti žmonių sveikatos trukmę. Neseniai įrodėme, kad sumažėjęs PI3K aktyvumas kardiomiocituose lėtina širdies augimą, sukelia nenormalų susitraukimą ir širdies ir plaučių funkcinį pajėgumą, taip pat padidina mirtingumo riziką jauname amžiuje. Priešingai, senų pelių eksperimentinis PI3K signalizacijos susilpnėjimas sumažino nuo amžiaus priklausantį širdies funkcijos sumažėjimą ir pailgino maksimalią gyvenimo trukmę, o tai rodo dvifazį PI3K poveikį širdies sveikatai ir išgyvenimui. Sumažėjusio PI3K aktyvumo širdies senėjimą stabdantis poveikis sutapo su sustiprintu oksidaciniu fosforilinimu ir reikalavo didesnio autofaginio srauto. Žmonėms, išskleistas neveikiančios širdys, padidino PI3K signalizaciją, kaip rodo padidėjęs serino / treonino baltymų kinazės AKT fosforilinimas. Taigi vėlyvojo gyvenimo širdžiai specifinis PI3K taikymas gali turėti terapinį potencialą sergant širdies senėjimu ir susijusiomis ligomis.

Raktiniai žodžiai:PI3K, IGF1, insulino signalizacija, kardiomiopatija, širdies nepakankamumas, senėjimas, autofagija, mitochondrijų disfunkcija

Remiantis atitinkamais tyrimais,Cistancheyra įprasta žolė, žinoma kaip „stebuklingas augalas, prailginantis gyvenimą“. Jo pagrindinis komponentas yra cistanozidas, turintis įvairų poveikį, pvzantioksidantas, priešuždegiminis,irimuninės funkcijos skatinimas. Mechanizmas tarp cistanche iroda balinimasslypi antioksidaciniame cistanche veikimeglikozidai. Melaninas žmogaus odoje susidaro oksiduojantis tirozinui, kurį katalizuojatirozinazė, o oksidacijos reakcijai reikalingas deguonies dalyvavimas, todėl laisvieji radikalai organizme tampa svarbiu veiksniu, turinčiu įtakos melanino gamybai. Cistanche yracistanozidas, kuris yra antioksidantas ir gali sumažinti laisvųjų radikalų susidarymą organizme, taip slopindamas melanino gamybą.

cistanche para que serve

Spustelėkite „Cistanche Tubulosa Supplement“.

Daugiau informacijos:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Gyvenimo trukmė visame pasaulyje ir toliau ilgėja, taip pat didėja su amžiumi susijusių lėtinių ligų paplitimas ir socialinė ir ekonominė našta. Tarp jų širdies ir kraujagyslių sutrikimai išlieka pagrindine prarastų sveiko gyvenimo metų ir dėl to kylančio mirtingumo priežastimi. Taigi, norint sukurti naujas intervencijas, kurios galėtų pagerinti širdies ir kraujagyslių ligų rezultatus, ne tik vengiant tradicinių rizikos veiksnių, reikia apibrėžti molekulinius ir ląstelinius mechanizmus, lemiančius širdies senėjimo tempą. Insulino / į insuliną panašaus augimo faktoriaus -1 signalizacijos (IIS) kelio slopinimas yra evoliuciškai konservuotas mechanizmas, lėtinantis organizmo senėjimą. Funkcijos praradimo mutacijos pagrindiniuose IIS kelio komponentuose pailgina įvairių organizmų, nuo mielių iki graužikų, gyvenimo trukmę [1, 2]. Tačiau panašu, kad tokio senėjimą stabdančio poveikio mastas priklauso nuo tirtų gyvūnų lyties ir genetinio fono [3]. Kadangi IIS reikalinga normaliam augimui ir medžiagų apykaitai, tolesni tyrimai – su vaistiniais preparatais vartojamais IIS kelio taikiniais ir, pageidautina, specifiniu ląstelių tipui – turi nustatyti, ar IIS kelio slopinimas yra tinkama ir saugi strategija, siekiant sumažinti vėlyvojo gyvenimo sergamumą. žmonių. Šiuo atžvilgiu pagyvenusių pelių, kurių širdies aktyvumas yra sumažėjęs fosfoinozitido 3-kinazės (PI3K), pagrindinės IIS kelio efektoriaus, širdies veikla, išliko širdies funkcija ir sumažėjo senėjimo žymenų ekspresija [4]. Priešingai, jaunos pelės, kurioms būdingas kardiomiocitams būdingas PI3K slopinimas, yra labiau linkę į išsiplėtusią ir išeminę kardiomiopatiją, bent jau tada, kai chirurgiškai sukelta jauname amžiuje [5, 6]. Norėdami išspręsti šias skirtingas išvadas, atlikome išsamų ilgalaikį tyrimą, kurio metu įvertinome dviejų transgeninių pelių modelių, kurių širdies PI3K signalizacija padidėjo arba sumažėjo, širdies sveikatą ir išgyvenamumą per visą gyvenimą [7].
Pastebėjome, kad pelėms, turinčioms neaktyvią PI3K p110 izoformą, ypač širdies miocituose (dnPI3K), širdies augimas yra sulėtėjęs, nenormalus susitraukimas ir susilpnėjęs širdies ir plaučių funkcinis pajėgumas, todėl ankstyvuoju gyvenimo būdu nenormaliai padidėja mirtingumo rizika. Priešingai, vyresnio amžiaus dnPI3K pelėms pasireiškė susilpnėjęs nuo amžiaus priklausomas širdies sistolinės ir diastolinės funkcijos sumažėjimas, išsaugotas širdies funkcinis rezervas, sumažėjęs širdies remodeliavimas ir pagerėjusi miokardo bioenergetika, kuri buvo susijusi su ilgesniu išgyvenimu vėlyvaisiais gyvenimo etapais. Mechaniškai dnPI3K pelių uždelstas širdies senėjimas sutapo su aktyvuotu autofaginiu srautu širdyje. Autofagijos slopinimas naudojant lizosomotropinį agentą hidroksichlorokviną panaikino daugumą privalumų, pastebėtų senstančiose dnPI3K širdyse, o tai rodo, kad funkcinė autofagija turi priežastinį vaidmenį vėlyvame sumažėjusio PI3K aktyvumo kardioprotekciniame poveikyje.

cistanche amazon

Ir atvirkščiai, padidėjęs IIS-PI3K signalas pelėms, kurios per daug ekspresuoja į žmogaus insuliną panašų augimo faktorių -1 širdies miocituose (IGF1Rtg), paskatino širdies augimą, viršnormalių susitraukimų funkciją ir padidėjusį pratybų pajėgumą. Tačiau senoms IGF1Rtg pelėms atsirado pagreitėjusio širdies senėjimo požymių, kaip rodo sumažėjęs susitraukimas ir paūmėjusi diastolinė disfunkcija, dėl kurios atsirado pastangų netoleravimas, pablogėjo širdies ir plaučių funkcinis pajėgumas, užsikimšo plaučiai ir sutrumpėjo gyvenimo trukmė. Senyvoms IGF1Rtg pelėms taip pat buvo padidėjusi kairiojo skilvelio fibrozė ir sunkus kairiojo prieširdžio remodeliavimas, o tai rodo su amžiumi susijusį poslinkį nuo fiziologinės hipertrofijos link hipertrofinės kardiomiopatijos. Priešlaikinis IGF1Rtg pelių širdies senėjimas koreliavo su mitochondrijų disfunkcija ir sumažėjusiu antioksidaciniu potencialu, greičiausiai dėl užblokuotos širdies autofagijos. Šiai idėjai patvirtinant, sumažėjo autofaginis srautas prieš atsirandant šiems žalingiems širdies poveikiams, o autofagijos reaktyvavimas kalorijų ribojimo mimetiku spermidinu neleido pablogėti oksidacinio fosforilinimo ir atsparumo stresui mechanizmams, taip išsaugodamas širdies funkciją ir apsaugodamas senas IGF1Rtg peles nuo širdies. nesėkmė [8].
Mūsų išvados greičiausiai yra kliniškai reikšmingos, nes pastebėjome širdies IGF1R per didelę ekspresiją ir padidėjusį serino / treonino baltymų kinazės AKT fosforilinimą pacientų, sergančių neišemine išsiplėtusia kardiomiopatija, kairiojo skilvelio mėginiuose, o tai reiškia aktyvuotą širdies IIS-PI3K signalizaciją esant širdies nepakankamumui. Pasroviui nuo PI3K aptikome padidėjusį žinduolių taikinį nuo rapamicino (MTOR) priklausomo slopinamojo unc{7}}kaip autofagiją aktyvuojančios kinazės 1 (ULK1) fosforilinimo [9]. Įdomu tai, kad donorai, turintys kompensuotą hipertrofiją (ty išlikusią funkciją, nepaisant padidėjusio remodeliavimosi), neparodė padidėjusio IIS-PI3K signalų perdavimo požymių, palyginti su amžiumi atitinkančiais kontroliniais žmonėmis, nesirgiančiomis širdies ligomis, o tai rodo galimą apsauginį vaidmenį. IIS-PI3K slopinimo.

cistanche para que serve

Apibendrinant, atrodo, kad amžius yra pagrindinis lemiamas veiksnys, apibrėžiantis PI3K signalizacijos vaidmenį širdyje. Jauname amžiuje reikalingas padidėjęs IIS-PI3K ašies aktyvumas normaliam širdies augimui ir vystymuisi. Tačiau vėliau gyvenime sumažėjęs PI3K aktyvumas suteikia senėjimą stabdantį poveikį, greičiausiai pirmenybę teikiant kardioprotekciniams kokybės kontrolės mechanizmams, tokiems kaip autofagija, o ne pertekliniam širdies augimui (1 pav.). Toks dvifazis ryšys tarp širdies sveikatos ir IIS-PI3K signalizacijos veiklos suderina ankstesnius prieštaringus tyrimus [4, 6] ir rodo, kad gali būti verta apsvarstyti dalinį PI3K slopinimą gydant širdies nepakankamumą ir kitas su amžiumi susijusias lėtines ligas, nors ir daug mažesnė ir saugesnė dozė nei naudojama vėžio gydymui [10, 11]. Be to, atsirandantys autofagijos induktoriai ir kalorijų ribojimo mimetikai, tokie kaip spermidino ir nikotinamido adenino dinukleotido (NAD plius) pirmtakai [8, 12–14], gali pasiūlyti lengvai prieinamą ir galbūt saugesnę strategiją neatidėliotinam širdies ligų tyrimui [15].

PADĖKA

Šį darbą finansavo Austrijos mokslo fondas (FWF), skirdamas SS dotacijas P27637-B28 ir I3301-MINOTAUR. MA pripažįsta paramą iš Austrijos kardiologų draugijos (Präsidentenstipendium-ÖKG), Graco medicinos universiteto (Start Fund) ir Europos Komisijos (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK remia Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – „Projets blancs“; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Asociacija pour la recherche sur le cancer (ARC); Asociacija „Ruban Rose“; Canceropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Elioro auka; Equipex Onco-Pheno-Screen; Europos jungtinė retųjų ligų programa (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Europos Sąjungos programos „Horizontas 2020“ projektai „Oncobiome“ ir „Crimson“; Fondation Carrefour; Aukštos klasės užsienio ekspertų programa Kinijoje (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx imuno-onkologija (ANR-18-IDEX-0001); Leducq fondas; RHU Torino Lumière; Seerave fondas; SIRIC stratifikuotos onkologinės ląstelės DNR taisymas ir naviko imuninė eliminacija (SOCRATE); ir SIRIC vėžio tyrimai ir personalizuota medicina (CARPEM). Šis tyrimas prisideda prie IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT pripažįsta paramą iš MESI-STRAT projekto (Dotacijos sutartis 754688), PoLiMeR Inovatyvaus mokymo tinklo (Marie Skłodowska-Curie dotacijos sutartis 812616), ARDRE programos (Marie Skłodowska-Curie dotacijos sutarties Nr. 847681), kurie visi gavo finansavimą iš Europos Sąjungos mokslinių tyrimų ir inovacijų programa „Horizontas 2020“ ir PARC partnerystė, kuriai buvo suteiktas finansavimas iš Europos Sąjungos mokslinių tyrimų ir inovacijų programos „Horizontas“ pagal dotacijos sutartį Nr. 101057014. AH remia Tirolio mokslo fondas (TWF; dotacijos sutartis F.33468/7). – 2021).

cistanche para que serve

INTERESŲ KONFLIKTAS

GK sudarė mokslinių tyrimų sutartis su Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK konsultavo Reithera. GK priklauso Bristolio Myerso Squibb fondo Prancūzijai direktorių valdybai. GK yra „everImmune“, „Osasuna Therapeutics“, „Samsara Therapeutics“ ir „Therafast Bio“ mokslinis įkūrėjas. GK yra patentų, apimančių terapinį senėjimo, vėžio, cistinės fibrozės ir medžiagų apykaitos sutrikimų gydymą, išradėjas. Kiti autoriai neturi ką deklaruoti. TE turi akcijų ir yra „The Longevity Labs“ (TLL) patarėja. TE taip pat yra patentų, apimančių spermidino naudojimą sveikatai naudingai, išradėjas. MA ir SS dalyvauja patento paraiškoje, susijusioje su kalorijų ribojimo mimetikų, tokių kaip spermidinas ir nikotinamidas, kardiometaboliniu poveikiu.

cistanche tubulosa supplement

AUTORIŲ TEISĖS

© 2022 Abdellatif ir kt. Tai yra atviros prieigos straipsnis, išleistas pagal Creative Commons Attribution (CC BY) licenciją, kuri leidžia neribotai naudoti,

NUORODOS

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ ir Vanhaesebroeck B (2013). Ilgalaikis p110 PI3K inaktyvavimas daro teigiamą poveikį medžiagų apykaitai. EMBO Mol Med 5(4): 563–571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM ir Barzilai N (2016). Žmogaus senėjimo somatotropinė ašis: dabartinės žinių būklės ir ateities tyrimų pagrindas. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Parduodu C (2015). Mažoji apžvalga: IGF / insulino signalizacijos sudėtingumas senstant: kodėl musės ir kirminai nėra žmonės. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/me.{8}}

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T ir Shioi T (2009). Fosfoinozitido 3-kinazės slopinimas apsaugo nuo pelių širdies senėjimo. Tiražas 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM ir Izumo S (2003). Fosfoinozitido 3-kinazė (p110alfa) vaidina lemiamą vaidmenį sukeliant fiziologinę, bet ne patologinę širdies hipertrofiją. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ ir McMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) apsaugo nuo miokardo infarkto sukelto širdies nepakankamumo: PI3K reguliuojamos miRNR ir mRNR identifikavimas. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G ir Sedej S (2022). Tikslus širdies insuliną panašaus augimo faktoriaus 1 receptorių signalų reguliavimas, kad būtų skatinama sveikata ir ilgaamžiškumas. Tiražas 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G ir Sedej S (2022). Spermidinas viršija INSR (insulino receptorių)-IGF1R (į insuliną panašaus augimo faktoriaus 1 receptorių) sukeltą autofagijos slopinimą senstančioje širdyje. Autofagija 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S ir Abdellatif M (2021). Nukreipimas į mitochondrijų-proteostazės ašį siekiant atitolinti senėjimą. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Vienuolynas SE ir Mayer IA (2019). Toksiškumo izoformai specifiniams PI3K inhibitoriams valdymas. Onkologijos metraštis 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A ir Hirsch E (2021). Fosfatidilinozitolio 3 kinazės gama (PI3K) vaidmuo sergant kvėpavimo takų ligomis. Ląstelių įtampa 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S ir Kroemer G (2021). NAD plius Metabolizmas širdies sveikatai, senėjimui ir ligoms. Tiražas 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S ir Madeo F (2016). Širdies apsauga ir gyvenimo trukmės pailginimas naudojant natūralų poliamino spermidiną. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G ir Sedej S (2021 m. ). Nikotinamidas širdies nepakankamumui gydyti su išsaugota išstūmimo frakcija. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S ir Abdellatif M (2022). Metabolinė terapija širdies nepakankamumui gydyti su išsaugota išstūmimo frakcija. J Mol Cell Cardiol 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Tau taip pat gali patikti